通脈養(yǎng)心丸治療氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛療效觀察

龐建中，楊 繼，陳善夫，徐 強，趙英強

(1. 天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300150；2. 天津中醫(yī)藥大學，天津 300193)

冠心病是一種由多因素引發(fā)的復雜慢性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。中醫(yī)理論認為該病屬于“胸痹”“心痛”范疇，其成因如《金匱要略》所言：“夫脈當取太過不及，陽微陰弦即胸痹而痛，所以然者，責其虛也?！盵2]畢穎斐等[3]通過對21個省市、自治區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院收治冠心病患者的中醫(yī)證候特征進行臨床橫斷面的流調顯示，氣陰兩虛證為冠心病主要證型之一。通脈養(yǎng)心丸為《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》[4]推薦治療冠心病心絞痛證屬氣陰兩虛證的中成藥，本課題組對該藥與益心舒膠囊的作用進行了多中心對照研究，以進一步闡明通脈養(yǎng)心丸對氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛證候的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1穩(wěn)定型心絞痛西醫(yī)診斷標準 參照2007年版《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[5]制定：①具有心絞痛發(fā)作的典型癥狀，近3個月病情比較穩(wěn)定(心絞痛發(fā)作的頻率、持續(xù)時間、誘因及緩解方式均相當固定)；②有冠狀動脈管腔狹窄的證據，如冠狀動脈造影、冠狀動脈CT、冠狀動脈磁共振成像提示冠狀動脈至少1支阻塞≥50%；③有心肌缺血的證據，如心絞痛發(fā)作時心電圖ST段壓低≥0.1 mV、核素心肌顯像提示心肌缺血；④心電圖運動負荷試驗陽性。具備①及②③④中至少1項即可診斷為穩(wěn)定型心絞痛。

1.2穩(wěn)定型心絞痛氣陰兩虛辨證標準 參照2011年版《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則》[6]及2002 年版《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中胸痹氣陰兩虛證擬定：主癥包括胸痛隱隱、時作時止，心悸氣短；次癥包括倦怠懶言，口干口渴，五心煩熱，面色白，自汗盜汗；舌淡或紅，少苔，脈結代。 具備2項主癥和至少2項次癥，參照舌脈即可診斷。

1.3納入標準 ①符合西醫(yī)穩(wěn)定型心絞痛診斷標準；②加拿大心血管學會(CCS)心絞痛分級為Ⅰ～Ⅲ級，心絞痛癥狀積分≥6分，心絞痛發(fā)作次數每周≥2次；③符合中醫(yī)氣陰兩虛型辨證標準；④年齡30～65歲，性別不限；⑤自愿參加本臨床試驗，簽署知情同意書。

1.4排除標準 ①合并其他具有胸部疼痛表現的疾病，易影響療效判斷者，如肋骨骨折、肋軟骨炎、胸肋部帶狀皰疹、食管裂孔疝、反流性食管炎等；②2個月內調整過心絞痛治療藥物如長效硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、鉀離子通道開放劑、竇房結抑制劑等的種類、用法、用量者；③嚴重心血管系統(tǒng)疾病，如高血壓控制不佳[經降壓治療仍收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥100 mmHg]、嚴重心律失常(快速房顫、房撲、陣發(fā)性室速等)、心臟器質性病變者；④6個月內發(fā)生過心肌梗死或有梗死前癥狀者；⑤有左束支傳導阻滯、洋地黃藥物影響、電解質紊亂等造成心電圖ST-T改變的其他因素者；⑥應用心臟起搏器或冠狀動脈介入治療后6個月內者；⑦過敏體質或對試驗用藥過敏者，懷疑或確有酒精、藥物濫用病史者；⑧合并肺、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病患者，近3個月內參加過或正在參加其他臨床試驗者；⑨妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女；⑩根據研究者的判斷，不適宜參加本研究者。

1.5一般資料 本研究為雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心研究， 研究經天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過(2018-003-01)。選取2017年12月—2019年8月由天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院、天津醫(yī)科大學總醫(yī)院、中南大學湘雅醫(yī)院、武漢大學人民醫(yī)院、山西醫(yī)學科學院山西大醫(yī)院、黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院診治且符合上述標準的氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛患者240例，采用區(qū)組隨機方法分為2組：試驗組180例，男67例，女113 例；年齡30～65(57.0±7.2)歲；身高152～187(165.14±7.18)cm；體重50～115(67.94±10.58)kg。對照組60例，男29例，女31例；年齡30～65(54.4±8.6)歲；身高152～183(166.65±6.90)cm；體重48～120(68.77±11.02)kg。2組患者入組時性別、年齡、身高、體重比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05) 。

1.6治療方法 試驗組：口服通脈養(yǎng)心丸(天津中新藥業(yè)集團股份有限公司樂仁堂制藥廠生產，國藥準字Z12020589)40丸/次，2次/d；益心舒膠囊模擬劑(貴州信邦制藥股份有限公司生產)3粒/次，3次/d。對照組：口服益心舒膠囊(貴州信邦制藥股份有限公司生產，國藥準字Z52020038) 3粒/次，3次/d；通脈養(yǎng)心丸模擬劑(天津中新藥業(yè)集團股份有限公司樂仁堂制藥廠生產)40丸/次，2次/d。2組患者心絞痛急性發(fā)作時給予硝酸甘油片(哈藥集團制藥六廠生產，國藥準字 H23021574)1片舌下含服。

1.7觀察指標

1.7.1中醫(yī)癥狀積分 治療前及治療2周、4周后，依據2011年版《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則》[6]及2002 年版《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]對2組患者胸痛、心悸、氣短、倦怠懶言、口干/口渴、自汗、失眠多夢癥狀進行積分評定，其中胸痛、心悸、氣短按癥狀輕重分別記0，2，4，6分，倦怠懶言、口干/口渴、自汗、失眠多夢按癥狀輕重分別記0，1，2，3分，計算各分值患者占比。

1.7.2中醫(yī)證候療效 比較2組患者治療2周、4周后中醫(yī)證候療效。顯效：臨床癥狀和體征明顯改善，癥狀總積分減少≥70%；有效：臨床癥狀和體征均有好轉，癥狀總積分減少≥30%但<70%；無效：臨床癥狀和體征無明顯改善，甚至加重，癥狀總積分減少<30%；加重：臨床癥狀和體征均有加重。

1.7.3不良反應 記錄2組患者不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2.12組研究完成情況 試驗組完成研究147例，脫落33例(18.33%)；對照組完成研究51例，脫落9例(15.00%)。脫落的主要原因為失訪、受試者自動退出、違背試驗方案等。

2.22組患者治療前后胸痛、心悸、氣短積分評定情況比較 治療2周和4周后，2組胸痛、心悸、氣短0分患者占比明顯增高(P均<0.05)，且試驗組治療2周和4周后胸痛、心悸、氣短0分患者占比均明顯高于對照組(P均<0.05)。 見表1～3。

表1 2組氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后胸痛積分各分值占比比較 例(%)

表2 2組氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后心悸積分各分值占比比較 例(%)

表3 2組氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后氣短積分各分值占比比較 例(%)

2.32組患者治療前后倦怠懶言、口干/口渴、自汗、失眠多夢積分評定情況比較 治療2周和4周后，2組倦怠懶言、口干/口渴、自汗、失眠多夢0分患者占比明顯增高(P均<0.05)；治療2周后2組倦怠懶言、口干/口渴、自汗、失眠多夢各積分患者占比比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，但治療4周后試驗組倦怠懶言、口干/口渴、失眠多夢0分患者占比均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4～7。

表4 2組氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后倦怠懶言積分各分值占比比較 例(%)

表5 2組氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后口干/口渴積分各分值占比比較 例(%)

表6 2組氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后自汗積分各分值占比比較 例(%)

表7 2組氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后失眠多夢積分各分值占比比較 例(%)

2.42組各時點中醫(yī)證候療效比較 治療2周后，試驗組顯效率為12.24%，對照組為1.96%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療4周后，試驗組顯效率為40.82%，對照組為13.73%，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表8。

表8 2組氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛患者治療2周和4周后中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.52組不良反應發(fā)生情況 2組患者服藥期間均未見明顯不良反應，肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等指標均未見異常。

3 討 論

穩(wěn)定型心絞痛根據臨床癥狀特點，當屬中醫(yī)“胸痹”范疇。中醫(yī)認為胸痹病機在于“陽微陰弦”，陽氣虛，日久陽必會損及陰，同時見陰陽氣虛之證，血隨氣行，氣虛則導致血瘀，氣陰兩虛則心失所養(yǎng)、血液瘀滯，發(fā)生胸痹[8]。毛靜遠等[9]通過查閱近40年的308篇文獻提出氣虛、陰虛是冠心病常見證素。畢穎斐等[10]對華北平原5省市5 310例冠心病心絞痛患者的臨床流行病學調查結果顯示，冠心病心絞痛患者常見證候要素以氣虛(67.42%)、陰虛(29.66%)占比較重，提示氣陰兩虛證是冠心病的主要證型之一。鐘偉等[11]對186例冠心病患者中醫(yī)證候要素分析顯示，中醫(yī)癥狀分布居前10位的依次是胸悶氣短、胸痛、神疲乏力、頭暈、心悸、潮熱盜汗、心煩、失眠多夢、手足麻木、口干欲飲。心氣、陰血虧耗，血瘀心脈，故見心悸氣促、倦怠懶言；心氣虛則見自汗；氣血不榮于上，則面色少華；陰虛則陽亢，心陽的鼓動陰虛生內熱，傷及津液則出現口渴，虛火灼津不甚可見口干而不欲飲等。

針對氣陰兩虛是穩(wěn)定型心絞痛的主要證型，本研究選取該證型患者，以益心舒膠囊作為陽性對照藥物，對通脈養(yǎng)心丸治療該型患者的中醫(yī)證候療效進行了多中心、雙盲研究。益心舒膠囊由人參片、五味子、麥冬、黃芪片、川芎、山楂、丹參等組成，以生脈散為核心，綜合了生脈散和升陷湯之意。曹春等[12]研究證實益心舒膠囊能明顯改善氣陰兩虛證冠心病心絞痛，且使用安全。一項Meta分析結果顯示，益心舒膠囊能改善冠心病患者的心絞痛癥狀和心悸、氣短、自汗、乏力等中醫(yī)癥狀[13]。通脈養(yǎng)心丸由地黃、麥冬、雞血藤、(制)首烏、黃芪、阿膠、(醋)鱉甲、五味子、甘草、黨參、桂枝、大棗組成，組方結合寒溫兩大學術派別的思想，臨床證候以《傷寒論》中脈結代、心動悸為辨證要點，并參考溫病學派中的脈散大、心中痛，且兼見口燥咽干等臨床癥狀，以《傷寒論》中的“炙甘草湯”方為底方聯(lián)合生脈散加減(加減以《溫病條辨》中甘潤養(yǎng)陰的理論作為指導)，由天津名醫(yī)、心血管疾病專家董曉初改造為院內制劑，經國醫(yī)大師阮士怡教授一步完善，成為現在市場應用的中成藥[14]。周巖等[15]采用通脈養(yǎng)心丸治療氣陰兩虛型竇性心動過緩也取得較好療效。

本研究結果顯示，治療后2組胸痛、心悸、氣短、倦怠懶言、口干/口渴、自汗、失眠多夢癥狀均有改善，但試驗組治療2周和4周后胸痛、心悸、氣短及治療4周后倦怠懶言、口干/口渴、失眠多夢改善情況均顯著優(yōu)于對照組，治療2周和4周后顯效率均明顯高于對照組，且治療過程中無明顯不良反應發(fā)生。證實通脈養(yǎng)心丸治療氣陰兩虛型穩(wěn)定型心絞痛患者的中醫(yī)證候療效更好，與同類藥比較尤其對改善胸痛、心悸、氣短癥狀更有優(yōu)勢。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。