負荷量替格瑞洛聯(lián)合丹紅注射液防治急性前壁STEMI患者PCI后再灌注心律失常療效及對心肌損傷指標的影響

陳 琦，林子舒，馬天一，劉 澤

(1. 廣州中醫(yī)藥大學,廣東 廣州 510000；2. 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

心肌梗死的好發(fā)部位為前壁，前壁梗死占30%～60%[1]。前壁梗死的梗死相關動脈(IRA)主要以左前降支為主，此類患者梗死面積較大，心功能較差，因此發(fā)生心血管不良事件的風險較大[2]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是臨床推薦的治療心肌梗死的首選方式，可快速開通梗死相關動脈，從而恢復冠脈血供和心肌灌注量，挽救患者生命。然而有50%～80%的患者PCI后會發(fā)生再灌注心律失常，導致患者缺血再灌注期間發(fā)生心血管事件和猝死，目前已引起了臨床的高度關注[3-4]。因此，早期重視并預防再灌注心律失常的發(fā)生，對于降低再灌注心律失常所致的潛在危害，減少心臟惡性事件具有重要意義。目前，臨床多在PCI前給予氧自由基清除劑、抗氧化劑、鈣離子拮抗劑、鎂劑、抗血小板聚集等藥物進行預處理，但療效不佳。鑒于此，本研究觀察了負荷量替格瑞洛聯(lián)合丹紅注射液防治急性前壁ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者PCI后再灌注心律失常的療效及對心肌損傷相關指標的影響，探討加用中藥的價值，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月—2019年7月廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院收治的擬定實施PCI的急性前壁STEMI患者93例，患者年齡45～75歲，均為首次發(fā)病，發(fā)病至PCI時間均在12 h以內(nèi)，診斷符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[5]關于STEMI的相關標準，并經(jīng)過冠脈造影檢查證實左前降支為梗死相關動脈(狹窄≥70%)。PCI均由本科室同一組醫(yī)師實施，患者或家屬簽署知情同意書，手術順利并成功開通梗死相關動脈。排除納入前接受溶栓治療者，惡性腫瘤、心源性休克、凝血功能障礙、消化性潰瘍或出血、腦出血者，伴有嚴重肝腎功能障礙者，對本研究涉及藥物過敏者。將納入的93例患者隨機分為觀察組46例和對照組47組，2組性別、年齡、吸煙與飲酒史、發(fā)病至PCI時間、合并基礎病、左前降支病變部位、入院時Killip分級、PCI情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學要求。

表1 2組急性前壁ST段抬高型心肌梗死患者一般資料比較

組別例數(shù)左前降支病變部位/例近段中段遠段入院時Killip分級/例Ⅰ～Ⅱ級Ⅲ～Ⅳ級PCI情況術前TIMI分級/(x±s,級)術中血栓抽吸/例置入支架個數(shù)/(x±s,個)觀察組462315828180.64±0.24391.22±0.12對照組472218726210.59±0.28401.23±0.13

1.2治療方法 2組入院后均給予控制血壓、血脂血糖，β受體阻滯劑、硝酸鹽類藥物等對癥處理，PCI前30 min均給予阿司匹林300 mg嚼服，2組PCI實施過程均按照《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》[6]執(zhí)行，術中給予肝素1 000 IU/kg經(jīng)動脈鞘推注，并依據(jù)具體病情適時給予血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑或血栓抽吸。對照組在以上治療基礎治療上，在PCI前30 min給予替格瑞洛(阿斯利康制藥公司，國藥準字J20130020)180 mg(2片)口服。觀察組在對照組基礎上于術前30 min開始給予丹紅注射液治療(山東丹紅制藥有限公司，國藥準字Z20026866，規(guī)格:20 mL/支)40 mL+250 mL生理鹽水靜脈滴注，持續(xù)至PCI術后2 h。2組術后均繼續(xù)按照冠心病二級預防進行抗血小板、抗凝、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、擴管、降低心肌耗氧量等綜合治療。

1.3觀察指標

1.3.1再灌注心律失常發(fā)生種類和發(fā)生率 2組PCI后均進入心內(nèi)科ICU接受24 h的動態(tài)心電圖檢查，記錄再灌注心律失常發(fā)生種類和發(fā)生率，具體心律失常診斷參照《黃宛臨床心電圖學》[7]相關標準，由本院心電圖室2名醫(yī)師進行評估和做出診斷。

1.3.2PCI后心肌灌注指標 記錄2組PCI后的心肌灌注指標，包括PCI后梗死相關動脈的TIMI血流分級(主要記錄TIMI 3級比例)、術后校正的TIMI幀數(shù)(CTFC)(冠脈造影檢查時均以30幀/s速度計數(shù)，左前降支平均幀數(shù)除以1.7作為CTFC)[6]；術后心電圖ST段回落指數(shù)(STR)≥50%比例(PCI后ST段抬高幅度較術前回落≥50%則視為心電圖ST段回落良好，提示心肌再灌注情況好)[8]。

1.3.3心肌損傷相關指標 記錄2組PCI前、PCI即刻、PCI后2 h的血漿肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、纖維蛋白原(FIB)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。

1.3.4心血管不良事件 2組PCI后均隨訪28 d，記錄心血管不良事件發(fā)生率。

2 結 果

2.12組再灌注心律失常發(fā)生類型和發(fā)生率比較觀察組再灌注心律失常發(fā)生率為28.3%(13/46)，對照組為53.2%(25/47),2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組再灌注心律失常發(fā)生種類比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組急性前壁ST段抬高型心肌梗死患者PCI后再灌注心律失常發(fā)生類型比較 例(%)

2.22組PCI后心肌灌注指標比較 觀察組術后TIMI 3級比例、術后心電圖STR≥50%比例均明顯高于對照組(P均<0.05)，術后CTFC低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組急性前壁ST段抬高型心肌梗死患者PCI后心肌灌注指標比較

2.32組PCI不同時間心肌損傷相關指標比較 與PCI前比較，2組PCI即刻、PCI后2 h的血漿CK、CK-MB、 LDH、cTnI、FIB、hs-CRP和NT-proBNP水平均有明顯升高(P均<0.05)，但觀察組上述指標在以上時間點均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4及表5。

表4 2組急性前壁ST段抬高型心肌梗死患者PCI不同時間心肌損傷標記物比較

組別例數(shù)LDH/(IU/L)PCI前PCI即刻PCI后2hcTnI/(ng/mL)PCI前PCI即刻PCI后2h觀察組46453.27±72.50493.43±68.11①②510.18±64.33①②5.19±2.136.42±2.25①②7.14±2.27①②對照組47448.41±81.84531.78±75.29①546.54±87.15①5.15±2.247.85±2.41①8.93±2.30①

2.42組PCI后隨訪28d心血管不良事件比較觀察組PCI后隨訪28 d的心血管不良事件發(fā)生率為10.9%(5/46)，對照組為25.5%(12/47)，觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組急性前壁ST段抬高型心肌梗死患者PCI后隨訪28 d心血管不良事件比較 例(%)

3 討 論

再灌注心律失常多發(fā)生于PCI后的2 h以內(nèi)，其發(fā)生類型包括快速性心律失常(室性早搏、短暫室上性心動過速和室顫)和緩慢性心律失常(房室傳導阻滯、竇性心動過緩等)，部分再灌注心律失常可自行消失，不需要干預，但對于多源性、成對室性早搏，短暫室性心動過速和室顫則應當積極處理。PCI后再灌注心律失常發(fā)生機制復雜，有研究認為PCI后良好的心肌再灌注狀況是心肌細胞電生理正常活動、心功能恢復及預后改善的重要保障。當冠脈微血管痙攣，血小板激活聚集后所致的微血栓、炎癥反應、血管內(nèi)皮損害、氧自由基等因素導致心肌再灌注不良時，可引起心肌細胞自律性增高，動作電位復極化不均一性增加，從而誘發(fā)再灌注心律失常[9-10]?！督?jīng)皮冠狀動脈介入治療圍手術期心肌損傷中醫(yī)診療專家共識》[11]指出，PCI后由于梗死血管開通引起的缺血再灌注是導致心肌損傷、心律失常的重要原因。缺血再灌注損傷后，心肌細胞Na+泵功能受損，導致細胞外Na+內(nèi)流，Na+-Ca2+交換增加，誘發(fā)鈣超載，導致心肌電-機械收縮耦聯(lián)失調(diào)而引起心律失常。此外，缺血再灌注損傷還能導致心肌細胞內(nèi)外的K+分布不均一性增加，為再灌注心律失常的發(fā)生建立的電生理基礎[12]。

替格瑞洛是臨床新型的抗血小板聚集類藥物，該藥不需要經(jīng)過肝臟代謝，不受肝臟內(nèi)CYP2C19基因多態(tài)性的影響，因此不會出現(xiàn)氯吡格雷等抗血小板藥物發(fā)生的抵抗現(xiàn)象。另外，該藥可直接抑制二磷酸腺苷(ADP)活性，具有更為強大的抗血小板聚集效應。有研究表明，負荷劑量替格瑞洛(180 mg)起效更快(30 min即可起效)，2 h的血小板抑制率即能達到峰值水平，此外該藥還具有獨特的“類腺苷”功效，在擴張冠脈血管，增加心肌灌注量，抑制炎癥反應，改善心肌微循環(huán)，保護心肌細胞方面具有良好的優(yōu)勢[13]。另有臨床研究表明，與氯吡格雷比較，替格瑞洛可顯著降低心肌梗死PCI后的再灌注心律失常發(fā)生率(28.24% vs 62.22%)，其作用機制可能與其抑制冠脈微血管血栓形成，改善心肌灌注水平有關[14]。

中醫(yī)學將心肌梗死歸屬為“胸痹”“厥心痛”的范疇。其發(fā)病病機與正氣不足、心氣虛虧、七情不暢、飲食不節(jié)、過度勞累等所致的臟腑功能受損，陰陽失調(diào)，氣血運行不暢、瘀血閉阻、心脈失養(yǎng)有關。此外，現(xiàn)代中醫(yī)學認為PCI乃為侵入性操作，屬于“金刃傷”的范疇[11]，金刃導致心脈損傷，進一步損耗氣血，以致氣血運行不暢，氣滯血瘀，阻滯脈絡，導致心肌微循環(huán)與灌注障礙，引起心肌損傷和心律失常。心肌梗死PCI圍術期的中醫(yī)辨證常以氣虛為本，以瘀血閉阻為標實，因此治療應當以活血化瘀、通脈舒絡為主。丹紅注射液是心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科常用的治療冠心病、心肌梗死、腦卒中的中成藥。其主要成分為丹參，具有清心除煩、消癰涼血、止痛通經(jīng)、活血祛瘀之效；紅花則具有散瘀止痛、活血通經(jīng)之效?，F(xiàn)代藥理學研究表明，丹紅注射液能夠擴張冠脈血管，保護內(nèi)皮細胞功能，增加心肌灌注量，還能通過抑制丙二醛(MDA)生成，上調(diào)超氧化物歧化酶(SOD)活力，從而發(fā)揮抗氧化應激，清除氧自由基，減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷作用[15]。丹紅注射液還能抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)凝血-纖溶功能，抑制血管微血栓形成，下調(diào)IL-6等炎性因子表達，在改善PCI后心肌灌注，降低無復流方面具有良好的效果[16]。丹紅注射液可降低紅細胞比容、纖維蛋白原和血液黏度，從而改善冠心病心律失?；颊叩难毫髯儗W和血流動力學，有利于心肌細胞電生理穩(wěn)定，改善心電圖，促進心律失常的緩解[17]。

臨床中TIMI血流分級、STR≥50%、CTFC均是反映PCI后心肌再灌注情況的指標，TIMI分級為3級提示冠脈血流正常，若<3級則提示無復流或慢血流現(xiàn)象，心肌灌注不足[6]；STR≥50%提示心肌灌注良好，STR<50%則提示心肌組織再灌注不良或心肌微循環(huán)障礙[8]；CTFC增高則提示冠脈血流灌注延遲，心肌遠端微循環(huán)障礙。FIB是一種反映纖溶系統(tǒng)功能生化標記物，其水平增高表示機體處于高凝狀態(tài)或微循環(huán)障礙[18]；hs-CRP屬于炎癥指標，其水平增高則提示心肌缺血再灌注損傷程度越重[18-19]；NT-proBNP是一種評價左室重構與心功能的神經(jīng)內(nèi)分泌指標，其水平與心肌梗死患者冠狀動脈病變程度呈正相關，是患者PCI后發(fā)生心血管不良事件的獨立預測因素[20]，且對鑒別心律失常不同發(fā)生類型有很高價值[21]。本研究觀察了上述指標的變化，結果顯示觀察組再灌注心律失常發(fā)生率低于對照組，術后TIMI 3級比例、術后STR≥50%比例高于對照組，術后CTFC低于對照組，且PCI即刻、PCI后2 h的血漿心肌損傷相關指標水平和隨訪28 d的心血管不良事件發(fā)生率均明顯低于同期對照組。提示負荷量替格瑞洛聯(lián)合丹紅注射液可顯著降低急性前壁STEMI患者PCI后再灌注心律失常發(fā)生率，減少心血管不良事件，可顯著改善心肌灌注，減輕缺血再灌注損傷。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。