生脈散加味對氣陰兩虛型慢性心力衰竭患者利尿劑抵抗的改善作用

閆安平

(菏澤市中醫(yī)醫(yī)院,山東 菏澤 274000)

近年來，隨著我國進入老年社會，老年人群各種心血管疾病發(fā)生率逐年遞增，隨著病情進展，均會進入慢性心力衰竭(CHF)階段。在CHF治療中，臨床多采用利尿劑治療，以減輕水腫癥狀，但部分患者在應(yīng)用足量利尿劑后，存在利尿劑抵抗現(xiàn)象，致使鈉水潴留，心源性水腫癥狀得不到有效改善，繼而加重CHF病情，增加臨床致死的風(fēng)險[1]。減輕利尿劑抵抗對有效控制CHF病情尤為重要，但目前臨床對CHF伴利尿劑抵抗機制尚未完全明確，因此尚缺乏西醫(yī)特效治療手段。中醫(yī)根據(jù)CHF的臨床表現(xiàn)，將其歸為“心水”等范疇，認(rèn)為氣陰兩虛貫穿疾病始終，因氣陰兩虛使心氣不足、陽氣虧虛，進而陽虛水泛，氣虛血瘀水停[2]。對此，臨床治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰治療為主，并兼顧活血通脈利水。生脈散是中醫(yī)經(jīng)典補益劑，可補五臟之氣，以利心陽。本研究觀察了生脈散加味治療CHF伴利尿劑抵抗患者的療效，并與常規(guī)西藥治療效果進行比較，以評估其治療價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合第5版《實用心臟病學(xué)》[3]中CHF的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均有冠心病、高血壓等基礎(chǔ)心血管病病史，經(jīng)超聲心動圖、心肌酶譜等檢查確診，經(jīng)常規(guī)內(nèi)科治療后仍有心功能不全癥狀及體征；存在利尿劑抵抗現(xiàn)象，經(jīng)靜脈給予足量利尿劑后(呋塞米>120 mg/d，療程>3 d)，24 h尿量<800 mL，充血性水腫癥狀無改善。中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中氣陰兩虛型的標(biāo)準(zhǔn)，癥見心胸隱痛，心悸氣短，氣喘，水腫，胸悶，肢冷，畏寒，尿少，面色白，神疲乏力，氣短懶言，口干少飲，舌質(zhì)紅或淡，少苔，脈細(xì)弱或結(jié)代。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙及內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)障礙者；伴有急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、不穩(wěn)定型心絞痛、心源性休克、縮窄性心包炎、未修補的瓣膜病、房室傳導(dǎo)阻滯等可增加死亡因素的心血管疾病者；伴有急慢性感染、惡性腫瘤、血流動力學(xué)異常、血壓>160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或收縮壓<90 mmHg、心率<60次/min者，預(yù)計生存時間<30 d者；肝腎衰竭等病因所誘發(fā)的心力衰竭者；新發(fā)性心力衰竭、短暫性心力衰竭者；對本研究用藥存在過敏者；近期接受其他影響本研究結(jié)果評估的藥物治療者。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 符合CHF的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和伴有利尿劑抵抗的判定標(biāo)準(zhǔn)者；符合氣陰兩虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)者；年齡51～89歲；病程3～16年；NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級；心臟多普勒超聲心動圖檢測左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%；患者及其家屬均對本研究知情，且簽署知情同意書。

1.4一般資料 選擇2018年9月—2019年8月菏澤市中醫(yī)醫(yī)院治療的132例CHF伴利尿劑抵抗患者作為本研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為2組各66例。觀察組男36例，女30例；年齡51～87(68.6±2.5)歲；病程3～15(7.83±2.16)年；24h尿量450～800(570.58±42.76)mL；基礎(chǔ)心臟病：冠心病26例，高血壓性心臟病24例，肺源性心臟病5例，擴張型心肌病6例，其他5例。對照組男39例，女27例；年齡53～89(65.8±2.2)歲；病程4～16(8.32±1.59)年；24 h尿量470～780(595.37±51.82)mL；基礎(chǔ)心臟?。汗谛牟?8例，高血壓性心臟病20例，肺源性心臟病6例，擴張型心肌病5例，其他7例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.5治療方案

1.5.1對照組 給予吸氧及血管擴張劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類、β受體阻滯劑藥物治療，嚴(yán)格限制水鈉攝入，并根據(jù)病情酌情調(diào)整治療方案，在此基礎(chǔ)上給予注射用呋塞米(海南皇隆制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060659，規(guī)格：20 mg/支)100 mg+0.9%氯化鈉注射液50 mL，10～20 mg/h持續(xù)靜脈泵注，1次/d，連續(xù)治療7 d，待患者體液潴留消退，心功能轉(zhuǎn)為Ⅱ級后，改為呋塞米片(上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021074，規(guī)格：20 mg/片)口服，40～60 mg/次，1次/d，必要時用藥6～8 h后追加20～40 mg，直至出現(xiàn)滿意利尿效果，最大劑量可達(dá)600 mg/d。

1.5.2觀察組 在對照組西藥治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合自擬生脈散加味治療，組方：黃芪、人參、麥門冬各25 g， 澤瀉、白術(shù)、茯苓、豬苓各20 g，五味子、山萸肉、白芍各12 g，丹參、桃仁、牛膝各10 g，甘草8 g。經(jīng)菏澤市中醫(yī)醫(yī)院制劑室統(tǒng)一煎煮，1劑/d, 分早晚餐后溫服。2組均以4周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1治療效果 參考《心臟病學(xué)臨床指南》[5]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]相關(guān)療效評定標(biāo)準(zhǔn)評定臨床療效。顯效：心衰癥狀基本得到控制，Lee計分減少≥75%，NYHA分級改善>2級或恢復(fù)正常，雙足無水腫，24 h尿量較治療前增加20%以上，中醫(yī)癥狀積分減少≥80%；有效：心衰癥狀有所改善，Lee計分減少50%～74%，NYHA分級改善1級，雙足可見壓痕，呈輕度水腫狀，24 h尿量較治療前增加10%～20%，中醫(yī)癥狀積分減少40%～79%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，雙足有明顯壓痕，呈重度水腫狀，24尿量增加不足5%，甚至心衰病情惡化、利尿劑抵抗加重?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。

1.6.2心功能及心衰病情 記錄2組治療前后NYHA分級，采用美國GE公司提供的VIVID-7型彩色多普勒超聲診斷儀測定LVEF；采用Lee心衰計分法評估心衰病情。

1.6.324 h尿量 收集2組治療前后24 h的全部尿液，計算24 h尿量。

1.6.4利尿劑抵抗相關(guān)指標(biāo) 2組治療前后于禁食8 h空腹?fàn)顟B(tài)下，取肘部靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清中神經(jīng)體液因子血管加壓素(AVP)水平；采集2組治療前后空腹?fàn)顟B(tài)下的中段尿液20 mL，置于離心機取上清液，采用ELLSA法測定尿腎臟集合管水通道蛋白-2(AQP-2)水平。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用例(%)表示，比較用2檢驗; 計量資料用表示，比較用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療效果比較 觀察組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組氣陰兩虛型慢性心力衰竭患者治療8周后治療效果比較 例(%)

2.22組各病情觀測指標(biāo)比較 治療前2組患者NYHA分級、LVEF、心力衰竭Lee計分及24 h尿量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組NYHA分級、Lee計分均明顯降低(P均<0.05)，LVEF、24 h尿量均顯著增高(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善程度均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組氣陰兩虛型慢性心力衰竭患者治療前后各病情觀測指標(biāo)比較

組別例數(shù)Lee計分/分治療前治療8周后tP24h尿量/mL治療前治療8周后tP觀察組668.36±0.824.05±0.3715.328<0.05570.58±42.762115.85±218.3621.935<0.05對照組668.27±0.855.93±0.338.293<0.05595.37±51.821613.25±156.7115.406<0.05t0.6826.6931.3628.369P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.32組利尿劑抵抗生化指標(biāo)比較 治療前2組患者血清AVP、尿AQP-2水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清AVP、尿AQP-2水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組血清AVP、尿AQP-2水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組氣陰兩虛型慢性心力衰竭患者治療前后利尿劑抵抗檢測指標(biāo)比較

3 討 論

利尿劑是治療CHF重要基礎(chǔ)用藥方案之一，是解除機體鈉水潴留、控制水腫唯一用藥，在治療CHF中具有重要地位，但有部分患者會出現(xiàn)利尿劑抵抗現(xiàn)象。目前，臨床對CHF患者出現(xiàn)利尿劑抵抗現(xiàn)象的機制尚未完全明確，有學(xué)者認(rèn)為可能因長期應(yīng)用利尿劑，會引起遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大，使大量鈉離子轉(zhuǎn)運至遠(yuǎn)曲小管，致使細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加腎臟溶質(zhì)重吸收，鈍化利尿效果[7-8]；老年患者的腎小管功能低下，腎小球濾過率降低，從而降低利尿劑在腎小管中的濃度，減弱利尿劑功效[9]；CHF會降低腎臟血流量、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活等因素，使腎臟血管內(nèi)容量減少，降低腎臟血容量，引起腎功能不全，影響腎小管輸送利尿劑能力，繼而引起利尿劑抵抗現(xiàn)象[10]。目前，臨床在治療CHF伴利尿劑抵抗中，多局限在改良利尿劑給藥方案，如改為靜脈給藥、增加利尿劑用量、聯(lián)合不同利尿劑、結(jié)合血管活性藥物等，盡管可取得一過性療效，但會增加電解質(zhì)紊亂、腎損害、耳毒性等毒副反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，且上述改良給藥方案與利尿劑抵抗可形成因果關(guān)系，使利尿劑抵抗現(xiàn)象逐漸加重，并產(chǎn)生惡性循環(huán)，加重心力衰竭病情，形成頑固性CHF，影響患者生活質(zhì)量及存活率。

中醫(yī)根據(jù)CHF伴利尿劑抵抗臨床癥狀，將其歸為“心悸”“心水”“水腫”“怔忡”等范疇。該癥病位在心，涉及肺、脾、腎等多個臟器，初期以氣虛為主，可引起心氣虛弱，影響血脈功能，隨著病情未得以有效控制，氣虛及陰發(fā)展為氣陰兩虛，并貫穿于疾病始終。氣陰兩虛可使心陽式微，陽氣虧虛，而水液正常代謝依賴陽氣溫運氣化，當(dāng)陽氣虧虛則運化水濕功能失職、水液運行障礙，蓄積體內(nèi)，泛濫于臟腑與軀體之間成為水腫。此外，由于CHF病程較長，氣血化生乏源，常伴氣虛血瘀，使血行不暢，血不暢則水飲內(nèi)生，并壅塞三焦，壅于下焦則小便短少，出現(xiàn)腳腫等鈉水潴留癥狀[11-13]。對此，臨床治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰治療為主，并兼顧活血通脈利水為治療原則。本研究采用生脈散加味治療，該組方中的人參可大補元氣，氣旺則血行；五味子可斂氣生津；黃芪、白術(shù)可健脾益氣，升陽固表，利水消腫；白芍可祛風(fēng)除濕，通順血脈，逐瘀血，祛水氣；桃仁可活血祛瘀；山萸肉可補肝健脾，以補充精血；麥門冬可養(yǎng)陰生津；茯苓可健脾滲濕；豬苓可利下焦之水；澤瀉可通調(diào)水道，泄腎中水邪；丹參可通利血脈，使血行瘀去；牛膝可活血利水；甘草可調(diào)和諸藥。全方配伍共奏益氣養(yǎng)陰、通脈活血、利水消腫之效?，F(xiàn)代藥理研究證實，人參、五味子、麥門冬等益氣養(yǎng)陰之藥，可加強心肌收縮舒張功能，增加心排血量，起到強心作用，改善心肌肥大、變性及炎性細(xì)胞浸潤、心肌纖維化，減少心肌損害，改善心功能[14-15]；桃仁、丹參等活血化瘀類藥物，有助于擴張心血管，改善血液流動學(xué)及微循環(huán)，提高冠脈血流量，增加心肌供血量[16-17]；茯苓、豬苓等利水消腫之藥，可抑制RAAS及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，降低集合管對水的重吸收，降低水通道蛋白和抗利尿激素V2的表達(dá)，增強水鈉清除能力和尿液排泄能力，且可降低尿液滲透壓，以減輕水腫程度[18-20]。

有學(xué)者指出，血清AVP、尿AQP-2參與水鈉潴留發(fā)生發(fā)展，并在利尿劑抵抗中發(fā)揮重要作用[21]。臨床發(fā)現(xiàn)，隨著血液中的血管加壓素水平增高，可刺激AVP-V2受體，繼而激活環(huán)磷酸腺苷信號的級聯(lián)反應(yīng)，激發(fā)AQP-2轉(zhuǎn)移，使其積聚在管腔膜內(nèi)，增加機體對水鈉的重吸收作用，繼而可加重水鈉潴留，并加重利尿劑抵抗[22-23]。故血清AVP、尿AQP-2可作為評估利尿劑抵抗改善的指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組療效優(yōu)于對照組，治療后的NYHA分級、LVEF、Lee計分、24 h尿量的改善程度均優(yōu)于對照組，且血清AVP、尿AQP-2水平均低于對照組。結(jié)果提示，相較于單純常規(guī)西醫(yī)綜合治療，加用生脈散加味治療能取得更為滿意的治療效果，可改善心功能，控制心力衰竭病情，增加每日尿量，并有助于改善利尿劑抵抗。

綜上所述，生脈散加味治療氣陰兩虛型CHF伴利尿劑抵抗可明顯減輕利尿劑抵抗，增加尿量，緩解體內(nèi)液體潴留，從而對進一步控制CHF病情，提高心功能。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。