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    高效液相色譜–質(zhì)譜聯(lián)用法測定二甲雙胍格列本脲片(I)中N-亞硝基二甲胺

    2021-08-23 12:37:46徐艷梅程新杰卞廣利閆凱高燕霞
    化學(xué)分析計(jì)量 2021年7期

    徐艷梅,程新杰,卞廣利,閆凱,高燕霞

    (1.河北省藥品醫(yī)療器械檢驗(yàn)研究院,石家莊 050011; 2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部,石家莊 050000)

    基因毒性雜質(zhì)又稱遺傳毒性雜質(zhì),在痕量下即可損傷人類的DNA,具有一定的致癌性和致突變性,嚴(yán)重威脅人類的健康[1–2]。N-亞硝基二甲胺(NDMA)是一種常見的N-亞硝胺類化合物,多來源于消毒劑、添加劑等生產(chǎn)過程中的副產(chǎn)物,普遍存在于水[7]、食品[8–9]、煙草[10–11]中,NDMA毒性強(qiáng),具有致癌、致畸和致突變作用[12–13]。自從纈沙坦中檢測出N-亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)后,為保證藥品的質(zhì)量和安全性,N-亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)的檢測便備受國內(nèi)外藥監(jiān)部門的關(guān)注。近年來,企業(yè)對藥品中基因毒性雜質(zhì)的控制越來越嚴(yán)格,檢測藥品中N-亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)的研究方法逐漸增多[3–6],如高效液相色譜法、氣相色譜法、液相色譜–串聯(lián)質(zhì)譜法和氣相色譜–串聯(lián)質(zhì)譜法等。

    二甲雙胍格列本脲片(Ⅰ)是口服的復(fù)方降糖藥,其療效好、用量少、副作用低,主治經(jīng)飲食控制、運(yùn)動(dòng)和服用二甲雙胍或者磺脲類藥物仍未不能控制血糖的Ⅱ型糖尿病[14]。目前,僅見鹽酸二甲雙胍緩釋片中N-亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)檢測的報(bào)道[15–16],而二甲雙胍格列本脲片(Ⅰ)中NDMA的檢測至今尚未見報(bào)道。為確保藥品質(zhì)量及其應(yīng)用的安全,應(yīng)嚴(yán)格控制藥品中的基因毒性雜質(zhì)。筆者建立了檢測二甲雙胍格列本脲片(Ⅰ)中基因毒性雜質(zhì)NDMA的高效液相色譜–質(zhì)譜聯(lián)用法,為藥品的質(zhì)量控制提供參考。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 主要儀器與試劑

    高效液相色譜–質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng):LC–30AD型高效液相色譜儀,日本島津公司。

    質(zhì)譜儀:Triple Quad 6500型,美國AB SCIEX公司。

    電子天平:XS105型,感量為0.01 mg,瑞士梅特勒–托利多公司。

    N-亞硝基二甲胺對照品:含量為99.9%,批號(hào)為1681903,美國TMstandard公司。

    二甲雙胍格列本脲片(Ⅰ):批號(hào)分別為2011030304、2011040304、2011020304,市售。

    甲醇、甲酸:色譜純,賽默飛世爾科技中國有限公司。

    實(shí)驗(yàn)用水為超純水。

    1.2 溶液的配制

    N-亞硝基二甲胺對照品儲(chǔ)備溶液:精密稱定N-亞硝基二甲胺對照品25 mg,置于25 mL容量瓶中,加適量甲醇溶液使其溶解,并稀釋至標(biāo)線,搖勻,制成質(zhì)量濃度為1 mg/mL的對照品儲(chǔ)備溶液。分析前用甲醇稀釋成所需濃度。

    樣品溶液:取二甲雙胍格列本脲片(Ⅰ)20片,研細(xì),精密稱取細(xì)粉500 mg,置于10 mL容量瓶中,加入適量甲醇溶液振搖使其溶解,用水定容至標(biāo)線,搖勻,即得。

    1.3 儀器工作條件

    1.3.1 色譜條件

    色 譜 柱:ACE C18–HL色 譜 柱(150 mm×4.6 mm,5 μm,廣州菲羅門科學(xué)儀器有限公司);柱溫:40 ℃;流動(dòng)相:A相為0.1%甲酸–水溶液,B相為甲醇;梯度洗脫:洗脫程序列于表1,流量為0.6 mL/min;進(jìn)樣體積:5 μL。

    表1 梯度洗脫程序

    1.3.2 質(zhì)譜條件

    離子源:大氣壓化學(xué)電離源(APCI源);檢測模式:正離子模式檢測;掃描模式:多反應(yīng)監(jiān)測模式(MRM);離子源溫度(TEM):350 ℃;脫溶劑氣流量:35 mL/min;NC電流:3 μA;氣簾氣(CUR):206.8 kPa;霧化氣(GS1)壓力:241.3 kPa。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 溶劑的選擇

    二甲雙胍格列本脲片(Ⅰ)中含有輔料羥丙甲纖維素,其溶于水及大多數(shù)極性溶劑,然而羥丙甲纖維素在水中會(huì)溶脹成澄清或微濁膠體溶液,嚴(yán)重影響鹽酸二甲雙胍的溶解性,故應(yīng)避免使用水作為溶劑。試驗(yàn)考察了甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亞砜、四氫呋喃、三氯甲烷和甲苯的溶解性和適用性,最終選擇甲醇作為溶劑。

    2.2 耐用性考察

    改變流量、柱溫、流動(dòng)相B的初始比例考察建立方法的耐用性[17–18]。結(jié)果表明,微調(diào)流速、柱溫、流動(dòng)相B的初始比例后,基因毒性雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺的測定值基本一致,說明該方法中的色譜條件耐用性良好。

    2.3 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)

    取N-亞硝基二甲胺對照品溶液、樣品溶液和溶劑,按1.3.1色譜條件進(jìn)樣分析,記錄色譜圖,樣品溶液色譜圖見圖1,N-亞硝基二甲胺加標(biāo)色譜圖見圖2。由圖1.圖2可知,在該色譜條件下,N-亞硝基二甲胺色譜峰形較好,且溶劑不干擾測定,說明該方法的專屬性較好。

    圖1 樣品溶液色譜圖

    圖2 N-亞硝基二甲胺加標(biāo)色譜圖

    2.4 線性關(guān)系、檢出限與定量限

    精密量取1.2對照品溶液0.1、0.2、0.5、1.0、5、10 mL置于10 mL容量瓶中,加甲醇稀釋至標(biāo)線,制成質(zhì)量濃度分別為1、2、5、10、50、100 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)工作液。將上述溶液分別注入液相色譜–質(zhì)譜儀,按1.3.1色譜條件進(jìn)樣分析,記錄色譜圖,以N-亞硝基二甲胺對照品溶液質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(X),以色譜峰面積為縱坐標(biāo)(Y)進(jìn)行線性回歸分析,計(jì)算得到線性回歸方程Y=75 391X+44 066,相關(guān)系數(shù)r=0.999 8,N-亞硝基二甲胺的質(zhì)量濃度在1.026 8~102.68 ng/mL范圍內(nèi)與色譜峰面積線性關(guān)系良好。

    取1.2對照品溶液逐步稀釋成不同濃度,按1.3色譜條件進(jìn)樣分析,連續(xù)測定6次,記錄色譜圖,以信噪比S/N=3和S/N=10分別確定檢出限(LOD)和定量限(LOQ)。結(jié)果表明,N-亞硝基二甲胺的檢出限和定量限分別為0.034 2 ng/mL和0.102 68 ng/mL。

    2.5 加標(biāo)回收試驗(yàn)

    精密稱取樣品約100 mg,共9份,置于10 mL容量瓶中,加入甲醇溶解,再分別精密加入N-亞硝基二甲胺對照品溶液0.2、0.5、1.0 mL各3份,加溶劑定容至標(biāo)線,搖勻。按1.3色譜條件進(jìn)樣分析,記錄色譜圖,計(jì)算加標(biāo)回收率,結(jié)果列于表2。由表2可知,N-亞硝基二甲胺的平均回收率為96.32%,測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為8.5%,表明本法的回收率良好。

    表2 加標(biāo)回收試驗(yàn)結(jié)果(n=3)

    2.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    按1.2制備N-亞硝基二甲胺對照品溶液。稱取樣品溶液約100 mg,精密稱定,置于10 mL容量瓶中,加甲醇溶解,再精密加入N-亞硝基二甲胺對照品溶液0.2 mL,加甲醇定容至標(biāo)線,搖勻,制備成N-亞硝基二甲胺加標(biāo)溶液。取室溫下放置0、1、2、3、6、10 h后的對照品溶液和加標(biāo)樣品溶液,按1.3色譜條件進(jìn)樣分析,記錄色譜圖,以N-亞硝基二甲胺的色譜峰面積考察溶液穩(wěn)定性,結(jié)果列于表3。

    由表3可知,N-亞硝基二甲胺對照品溶液色譜峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.3%,而加標(biāo)樣品溶液中色譜峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.7%,表明上述兩種溶液在10 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    表3 對照品與樣品溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

    2.7 樣品測定

    取適量二甲雙胍格列本脲片(Ⅰ)(批號(hào)分別為2011030304,2011040304,2011020304),按1.2配制樣品溶液,按1.3色譜條件分析,采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算含量。結(jié)果表明,3批二甲雙胍格列本脲片(Ⅰ)中均未檢測出基因毒性雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺。

    3 結(jié)語

    建立了高效液相色譜–質(zhì)譜聯(lián)用法檢測二甲雙胍格列本脲片(Ⅰ)中的基因毒性雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺,該方法操作簡便、靈敏、準(zhǔn)確、重復(fù)性好??捎糜诒O(jiān)控二甲雙胍格列本脲片(Ⅰ)中基因毒性雜質(zhì)的水平,不僅為其質(zhì)量控制提供參考,還能夠確保藥品的安全性,具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

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