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    頂空氣相色譜法測(cè)定一次性使用輸液器中粘合劑的遷移量

    2021-08-23 12:40:44薄曉文劉愛娟沈永孟凱劉葉
    化學(xué)分析計(jì)量 2021年7期
    關(guān)鍵詞:丙烯酸甲酯四氫呋喃環(huán)己酮

    薄曉文,劉愛娟,沈永,孟凱,劉葉

    (山東省醫(yī)療器械和藥品檢驗(yàn)研究院,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局生物材料器械安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東省醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,濟(jì)南 250101)

    一次性使用輸液器在臨床上主要用于靜脈輸液,因其簡(jiǎn)單方便、無交叉性傳染等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛使用,消耗量巨大[1–2]。一次性使用輸液器與人體的血液直接接觸,其在臨床使用過程中溶出的物質(zhì)會(huì)直接進(jìn)入人體血液循環(huán)系統(tǒng),存在潛在的安全風(fēng)險(xiǎn),因而被列為三類醫(yī)療器械,其安全性日益受到人們的重視。但由于工藝等原因的限制,目前一次性使用輸液器生產(chǎn)過程多使用有機(jī)溶劑作為組件粘合劑[3],包括丙烯酸甲酯、四氫呋喃和環(huán)己酮等。其中,丙烯酸甲酯有辛辣氣味,具有呼吸道刺激性、免疫毒性和神經(jīng)毒性等性質(zhì)[4]。四氫呋喃有乙醚氣味,是一種中樞神經(jīng)抑制劑,低濃度時(shí)會(huì)引起頭痛及鼻咽刺激,高濃度時(shí)有麻醉作用,濃度高于25 000 μg/g時(shí)會(huì)致死[5]。環(huán)己酮較為常用,有強(qiáng)烈刺鼻氣味,并且對(duì)肝臟及心血管功能有一定影響[6]。已有文獻(xiàn)表明[2,7],一次性使用輸液器在模擬臨床輸注藥物時(shí)會(huì)釋放環(huán)己酮進(jìn)入藥液,因此,準(zhǔn)確測(cè)定一次性使用輸液器在輸液過程中粘合劑的遷移量對(duì)輸液器的質(zhì)量控制和人們的用械安全具有重要意義。

    目前,關(guān)于輸液器中的環(huán)己酮?dú)埩舻难芯繄?bào)道較多[2,6–9],但有關(guān)輸液器中的丙烯酸甲酯和四氫呋喃的遷移研究未見有文獻(xiàn)報(bào)道。此外,文獻(xiàn)中多采用水、乙醇水溶液或乙醇[3,8–9]作為浸提介質(zhì)進(jìn)行輸液器中環(huán)己酮遷移量的研究。但是,由于環(huán)己酮微溶于水,可與醇等有機(jī)溶劑混溶,因而無論用水還是乙醇作為浸提介質(zhì),均會(huì)過低或過高地估計(jì)輸液器中環(huán)己酮的溶出量,不能真實(shí)反映輸液器的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。許凱等人采用臨床輸注藥物作為浸提介質(zhì)[2,6–7],考察了輸液器臨床使用過程中環(huán)己酮的溶出量,采用液體進(jìn)樣的方式,浸提液需要用正己烷、乙酸乙酯等溶劑萃取處理后方可進(jìn)樣分析,操作繁瑣。

    頂空氣相色譜法具有操作簡(jiǎn)單、基質(zhì)干擾小、準(zhǔn)確可靠等優(yōu)點(diǎn)[8],筆者選取了乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、甘露醇注射液、注射用奧美拉唑鈉和脂肪乳注射液4種典型的臨床常用藥物,通過模擬臨床使用的方式制備浸提液,建立了頂空氣相色譜法同時(shí)測(cè)定流經(jīng)輸液器的藥液中的粘合劑丙烯酸甲酯、四氫呋喃和環(huán)己酮,為輸液器的臨床安全性評(píng)價(jià)提供了方法和依據(jù)。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 主要儀器與試劑

    氣相色譜儀:7890B型,安捷倫科技(中國(guó))有限公司。

    丙烯酸甲酯對(duì)照品:編號(hào)為96–33–3,純度為100%,德國(guó)默克公司。

    四氫呋喃對(duì)照品:編號(hào)為109–99–9,純度為99.9%,德國(guó)默克公司。

    環(huán) 己 酮 對(duì) 照 品:編 號(hào) 為108–94–1,純 度 為99.9%,德國(guó)默克公司。

    N,N-二甲基甲酰胺(DMF):編號(hào)為127–19–5,色譜純,德國(guó)默克公司。

    氯化鈉注射液:100 mL含氯化鈉0.9 g,批號(hào)為1907302721,濟(jì)寧市辰欣藥業(yè)股份有限公司。

    乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液:100 mL含乳酸左氧氟沙星0.3 g(按C18H20FN3O4計(jì))與氯化鈉0.9 g,批號(hào)為116190623,浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠。

    甘露醇注射液(20%):250 mL含50 g甘露醇,批號(hào)為SA19090508,山東華魯制藥有限公司。

    注射用奧美拉唑鈉:40 mg (以C17H19N3O3S計(jì)),批號(hào)為1906174,湖南五洲通藥業(yè)有限責(zé)任公司。

    脂肪乳注射液(C14~24):250 mL含50 g(大豆油)與3 g(卵磷脂),批號(hào)為B19040702CW–1,黑龍江科倫制藥有限公司。

    1.2 儀器工作條件

    頂空條件:80 ℃平衡30 min;色譜柱:DB–624型毛細(xì)管柱[30 m×0.25 mm,1.40 μm,安捷倫科技(中國(guó))有限公司];進(jìn)樣口溫度:250 ℃;分流比:10∶1;流量:1.0 mL/min;柱溫:初溫為40 ℃,保持5 min,然后以10 ℃/min升溫至100 ℃,再以20℃/min升溫至240 ℃并保持2 min;FID檢測(cè)器溫度:250 ℃。

    1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

    1.3.1 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制

    混合標(biāo)準(zhǔn)溶液:分別精密稱取丙烯酸甲酯對(duì)照品21.6 mg、四氫呋喃對(duì)照品19.2 mg、環(huán)己酮對(duì)照品22.3 mg,分別置于預(yù)先加有適量DMF的10 mL容量瓶中,加DMF稀釋至標(biāo)線,搖勻,即得各物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液。分別精密量取丙烯酸甲酯標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液2 mL、四氫呋喃標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液2 mL及環(huán)己酮標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液3 mL,置于10 mL容量瓶中,加DMF稀釋至標(biāo)線,搖勻,即得混合標(biāo)準(zhǔn)溶液。

    混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液:精密稱取丙烯酸甲酯對(duì)照品55.8 mg、四氫呋喃對(duì)照品48.4 mg、環(huán)己酮對(duì)照品86.0 mg,置于預(yù)先加有適量DMF的25 mL容量瓶中,加DMF稀釋至標(biāo)線,搖勻,即得混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液。

    1.3.2 樣品供試液的制備

    選取4種有代表性的臨床常用輸注藥物,包括乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、甘露醇注射液、注射用奧美拉唑鈉及脂肪乳注射液,分別按照其使用說明書中最嚴(yán)格的用法用量,通過模擬靜脈滴注的方式制備樣品浸提液,具體方法如下:

    (1)乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液:滴注體積為100 mL,滴注時(shí)間為60 min;

    (2)甘露醇注射液:滴注體積為250 mL,滴注時(shí)間為6 h;

    (3)注射用奧美拉唑鈉氯化鈉注射液:稱取注射用奧美拉唑鈉60 mg,用氯化鈉注射液溶解并定容至100 mL,即得,滴注體積為100 mL,滴注時(shí)間為60 min;

    (4)脂肪乳注射液:滴注體積為250 mL,滴注時(shí)間為250 min。

    分別取氯化鈉注射液、乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、甘露醇注射液、注射用奧美拉唑鈉氯化鈉注射液及脂肪乳注射液作為空白對(duì)照液。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 藥物選擇

    一次性使用輸液器在臨床使用時(shí)輸注的藥物種類繁多,不可能對(duì)所有種類藥物輸注過程中的粘合劑遷移量進(jìn)行考察。因此選取了4種有一定代表性的臨床常用藥物,乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液為酸性藥物,甘露醇注射液為中性藥物,注射用奧美拉唑鈉氯化鈉注射液為堿性藥物,脂肪乳注射液為脂溶性藥物。

    2.2 頂空條件的選擇

    中國(guó)藥典(2020年版)通則0861 《殘留溶劑測(cè)定法》[10]中給出的頂空條件如下:以水為溶劑時(shí)頂空瓶平衡溫度為70~85 ℃,頂空瓶平衡時(shí)間為30~60 min。劉穎玲等[8]的研究結(jié)果表明,平衡時(shí)間為30 min時(shí),環(huán)己酮便可達(dá)到氣液平衡;若溫度過高,水蒸氣會(huì)影響檢測(cè)器和色譜柱,溫度過低檢測(cè)靈敏度則會(huì)降低,平衡溫度為80 ℃時(shí),兩者可兼顧。所用輸注藥物均為水溶液,所分析目標(biāo)物質(zhì)中環(huán)己酮沸點(diǎn)最高,因此綜合考慮選擇頂空平衡溫度為80 ℃,平衡時(shí)間為30 min。

    2.3 程序升溫條件的選擇

    分離是定量的基礎(chǔ),為使目標(biāo)物丙烯酸甲酯、四氫呋喃及環(huán)己酮得到良好的分離,對(duì)程序升溫條件進(jìn)行了優(yōu)化。

    首先,設(shè)置了簡(jiǎn)單的升溫程序,即初溫40 ℃保持5 min,然后以20 ℃/min的速率升至240 ℃并保持3 min,初步考察目標(biāo)物的保留時(shí)間及分離情況。結(jié)果表明,丙烯酸甲酯的保留時(shí)間為7.151 min,四氫呋喃的保留時(shí)間為7.350 min,環(huán)己酮的保留時(shí)間為11.659 min,丙烯酸甲酯和四氫呋喃未能完全分離。在此基礎(chǔ)上優(yōu)化升溫程序,將丙烯酸甲酯和四氫呋喃保留時(shí)間附近的升溫速率減慢,即將程序升溫條件更改為初溫40 ℃保持5 min,然后以10 ℃/min的速率升至100℃,再以20 ℃/min的速率升至240 ℃并保持2 min,在此條件下目標(biāo)物可完全分離。

    2.4 方法學(xué)考察

    頂空進(jìn)樣法可避免復(fù)雜的樣品前處理過程,具有操作簡(jiǎn)單、雜質(zhì)干擾少等優(yōu)點(diǎn),但其也存在基質(zhì)效應(yīng)問題。已有文獻(xiàn)報(bào)道[11–13],樣品基質(zhì)的不同可顯著影響目標(biāo)物的檢出量與回收率,干擾測(cè)定的準(zhǔn)確度。本研究共涉及4種樣品基質(zhì),分別為乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、甘露醇注射液、注射用奧美拉唑鈉氯化鈉注射液和脂肪乳注射液。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),注射用奧美拉唑鈉氯化鈉注射液對(duì)丙烯酸甲酯的測(cè)定有干擾,其回收率僅為50%。脂肪乳注射液對(duì)丙烯酸甲酯、四氫呋喃及環(huán)己酮的測(cè)定均有干擾,其回收率分別為55%、73%及57%左右。

    頂空氣體中各組分的含量,既與其本身的揮發(fā)性有關(guān),又與其在樣品基質(zhì)中的溶解度有關(guān)[13]。3種待測(cè)粘結(jié)劑中環(huán)己酮沸點(diǎn)最高(155 ℃),丙烯酸甲酯次之(80 ℃),四氫呋喃最低(66 ℃)。水溶性方面,四氫呋喃可與水混溶,丙烯酸甲酯和環(huán)己酮均微溶于水。脂肪乳注射液為脂溶性藥物,與氯化鈉注射液相比,對(duì)上述3種粘結(jié)劑的溶解效果更好,尤其是對(duì)水溶性較差的丙烯酸甲酯和環(huán)己酮,故導(dǎo)致其回收率偏低,檢出限偏高。因此,為消除基質(zhì)效應(yīng),提高測(cè)定的準(zhǔn)確度,對(duì)于測(cè)定時(shí)存在基質(zhì)干擾的目標(biāo)物,應(yīng)均在相應(yīng)的樣品基質(zhì)上建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,并進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)考察。

    2.4.1 專屬性考察

    用氯化鈉注射液配制一定質(zhì)量濃度的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣分析,色譜圖如圖1所示。由圖1可知,目標(biāo)物四氫呋喃、丙烯酸甲酯及環(huán)己酮色譜峰的分離度良好。對(duì)樣品浸提液進(jìn)樣分析,可知在各目標(biāo)物出峰位置無其它干擾峰存在,表明方法的專屬性良好。

    圖1 混合標(biāo)準(zhǔn)溶液色譜圖

    2.4.2 線性關(guān)系與檢出限、定量限

    分別精密量取1.3.1混合標(biāo)準(zhǔn)溶液1、5、10、20、30、40、50 μL至預(yù)先加有5 mL氯化鈉注射液的20 mL頂空瓶中,密封,混勻,即得以氯化鈉注射液為基質(zhì)的系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液;分別精密量取1.3.1丙烯酸甲酯標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液0.4、1、2、4、6、8 μL至預(yù)先加有5 mL注射用奧美拉唑鈉氯化鈉注射液樣品基質(zhì)的20 mL頂空瓶中,密封,混勻,即得以注射用奧美拉唑鈉氯化鈉注射液為基質(zhì)的丙烯酸甲酯系列標(biāo)準(zhǔn)溶液;分別精密量取1.3.1混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液0.4、1、2、4、6、8 μL至預(yù)先加有5 mL脂肪乳注射液樣品基質(zhì)的20 mL頂空瓶中,密封,混勻,即得以脂肪乳注射液為基質(zhì)的系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液。

    將上述各系列標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣分析,以色譜峰面積(A)為縱坐標(biāo),質(zhì)量濃度(C)為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸。配制一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液并進(jìn)樣分析,以信噪比(S/N)約為3時(shí)的濃度為檢出限,以S/N約為10且具有良好精密度和回收率時(shí)的濃度為定量限。計(jì)算得各目標(biāo)物在不同樣品基質(zhì)中的線性范圍、線性方程、相關(guān)系數(shù)、檢出限、定量限,結(jié)果列于表1。

    表1 線性范圍、線性方程、相關(guān)系數(shù)、檢出限、定量限

    2.4.3 精密度試驗(yàn)

    配制低、中、高三種濃度水平的標(biāo)準(zhǔn)溶液,在1.2工作條件下分別連續(xù)測(cè)定6次,計(jì)算色譜峰面積相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD),不同基質(zhì)下各待測(cè)物的精密度試驗(yàn)結(jié)果列于表2~表4。由表2~表4可知,該方法進(jìn)樣重復(fù)性為0.36%~7.25%,符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求[14]。

    表2 丙烯酸甲酯精密度試驗(yàn)結(jié)果

    表3 四氫呋喃精密度試驗(yàn)結(jié)果

    表4 環(huán)己酮精密度試驗(yàn)結(jié)果

    2.4.5 加標(biāo)回收試驗(yàn)

    精密量取樣品基質(zhì)各5 mL于20 mL頂空瓶中,分別加入不同體積混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液,密封,混勻,進(jìn)樣分析,每個(gè)濃度水平平行測(cè)定3次,結(jié)果列于表5~表7。由表5~表7可知,加標(biāo)回收率為72.52%~119.67%,測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.10%~5.46%,符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[14]。

    表5 丙烯酸甲酯加標(biāo)回收試驗(yàn)結(jié)果(n=6)

    表6 四氫呋喃加標(biāo)回收試驗(yàn)結(jié)果(n=6)

    表7 環(huán)己酮加標(biāo)回收試驗(yàn)結(jié)果(n=6)

    2.5 樣品測(cè)定

    精密量取樣品浸提液5 mL,置于20 mL頂空瓶中,密封,進(jìn)樣分析。結(jié)果顯示,所有樣品浸提液中均為未檢出丙烯酸甲酯、四氫呋喃及環(huán)己酮,輸液器在輸注脂肪乳注射液時(shí),丙烯酸甲酯、四氫呋喃及環(huán)己酮的檢出限較高,分別為17.28、15.35、26.72 μg/套。

    3 結(jié)論

    ICH Q3C[15]給出的四氫呋喃每日允許暴露量(PDE)為7.2 mg/d,美國(guó)環(huán)境保護(hù)署預(yù)計(jì)[2]的環(huán)己酮安全劑量為25 mg/d,通過大鼠靜脈NOAEL值計(jì)算得環(huán)己酮安全劑量為50 mg/d。丙烯酸甲酯的允許限量未見有文獻(xiàn)報(bào)道,我國(guó)職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GBZ 2.1–2019[16]規(guī)定的丙烯酸甲酯的時(shí)間加權(quán)平均容許濃度(PC–TWA)為20 mg/m3,是環(huán)己酮PC–TWA(50 mg/m3)的0.4倍。參考環(huán)己酮的安全劑量25 mg/d,計(jì)算出丙烯酸甲酯靜脈接觸途徑的安全劑量為10 mg/d。本研究樣品中丙烯酸甲酯、四氫呋喃及環(huán)己酮均未檢出,且其安全限值分別為其檢出限的579、469、936倍,粘合劑的遷移量均遠(yuǎn)低于其安全限值。

    采用頂空氣相色譜法對(duì)一次性使用輸液器藥物輸注過程中粘合劑丙烯酸甲酯、四氫呋喃及環(huán)己酮的遷移量進(jìn)行了研究,該方法簡(jiǎn)單、快速、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng),可同時(shí)測(cè)定一次性輸液器中粘結(jié)劑丙烯酸甲酯、四氫呋喃和環(huán)己酮的遷移量,為一次性使用輸液器的質(zhì)量控制和安全性評(píng)價(jià)提供了參考。

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