甲狀腺相關(guān)眼病高眼壓發(fā)病機制及治療進展

郭振峰 綜述 趙亮 孫豐源 審校

1天津市北辰醫(yī)院 300400；2天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)院 天津醫(yī)科大學(xué)眼科研究所 300384

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)在成人眼眶病中發(fā)病率高，屬于自身免疫性疾病，以眼眶脂肪和眼外肌慢性炎性浸潤為特點，目前其確切發(fā)病機制尚不完全明確。TAO早期，出現(xiàn)眼外肌及眼眶結(jié)締組織淋巴細胞浸潤、黏多糖沉積、炎性水腫、脂肪增生等，晚期則出現(xiàn)眼外肌和結(jié)締組織纖維化。TAO臨床上主要表現(xiàn)為眼瞼退縮、眼球突出、眼瞼水腫、限制性斜視、視神經(jīng)病變等，部分TAO患者還會出現(xiàn)明顯的眼壓升高，嚴重者可導(dǎo)致青光眼性視野缺損，但確切機制仍未完全明確。本文通過對TAO眼壓升高的流行病學(xué)、發(fā)病機制、治療策略等進行闡述，以提高眼科醫(yī)師對TAO眼壓升高的認識。

1 TAO的流行病學(xué)

1918年德國眼科醫(yī)生Karl Wessley首先報道TAO患者出現(xiàn)高眼壓，各文獻報道TAO高眼壓發(fā)病率并不一致。美國的一項研究報道TAO高眼壓發(fā)生率高達24%[1]；日本的一項研究報道TAO高眼壓的發(fā)生率為22%[2]；近期一項韓國研究則報道TAO患者高眼壓發(fā)生率為6.8%，40歲以上的TAO患者高眼壓發(fā)生率為9.5%[3]。也有文獻報道TAO患者高眼壓發(fā)生率高于正常人群[4]。

2 TAO高眼壓的發(fā)病機制

TAO患者的高眼壓是繼發(fā)性高眼壓，其眼壓升高的發(fā)病機制受多因素影響，主要機制包括表層鞏膜靜脈壓升高、眼外肌的影響、糖皮質(zhì)激素類藥物應(yīng)用等，仍未完全明確[5-6]。

2.1 表層鞏膜靜脈壓升高

表層鞏膜靜脈系統(tǒng)主要匯入睫前靜脈和眼上靜脈，最后回流入海綿竇，眼眶靜脈缺乏靜脈瓣，靜脈血流由壓力梯度控制，任何影響眼眶靜脈回流的情況都會增加表層鞏膜靜脈壓，而眼壓與表層鞏膜靜脈壓呈正相關(guān)[7]。TAO患者眼眶脂肪增生、眼外肌增粗、黏多糖沉積、結(jié)締組織水腫和纖維化等均可使眼眶內(nèi)容物體積增大，而眼眶內(nèi)容物又受限于骨性眶壁、眶隔、眼瞼等，導(dǎo)致眶壓明顯增高?？魤荷邥黾忧蛑芗扒蚝箪o脈回流阻力，或者直接壓迫表層鞏膜靜脈及眼眶靜脈，導(dǎo)致表層鞏膜靜脈壓升高，從而引起眼壓升高[5-6,8]。有研究顯示，TAO患者眼上靜脈血流速率與眼壓呈負相關(guān)，眼上靜脈回流速率下降反映患者眼眶靜脈回流受阻，表層鞏膜靜脈壓代償升高，從而增加房水經(jīng)小梁網(wǎng)外流阻力，導(dǎo)致眼壓升高[9-10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，通過眶減壓術(shù)聯(lián)合眶脂肪脫出術(shù)增加TAO患者眼上靜脈血流速率后，患者眼壓可顯著降低，從而證實TAO患者眼壓與表層鞏膜靜脈壓相關(guān)[11]。

2.2 眼外肌的影響

大量相關(guān)研究報道了TAO患者出現(xiàn)上視眼壓升高的概率，但結(jié)果并不一致，為25%～76%[9]。眼外肌收縮對抗眼眶組織粘連及纖維化可導(dǎo)致不同眼位時眼壓變化，因下直肌最常發(fā)生攣縮、纖維化和彈性下降，同時增粗的眼外肌還會壓迫眼球，是導(dǎo)致上視時眼壓升高的主要原因之一[7,12-13]。Fishman等[14]的研究證實，下斜視程度與上視眼壓升高呈線性相關(guān)。高分辨CT檢查也證實，上視眼壓升高是由于眼球向增粗纖維化的眼外肌旋轉(zhuǎn)造成[15]。下斜視患者為使眼球達到原在位注視，也需要努力向上轉(zhuǎn)動眼球，所以其原在位眼壓也升高[16]。雖然眼外肌增粗是導(dǎo)致TAO患者眼位性高眼壓的原因之一，但并不是所有眼外肌增粗的TAO患者均出現(xiàn)高眼壓。研究表明，眼壓升高還與TAO病程相關(guān)，Gamblin等[17]研究顯示，眼壓升高TAO患者平均病程為(6.3±1.0)年，而眼壓正常TAO患者平均病程為(3.0±1.0)年。也有研究提到，初診TAO患者很少出現(xiàn)上視眼壓升高，多數(shù)患者在初診后10年發(fā)生上視眼壓升高[13]。因此有研究認為，TAO患者眼外肌早期水腫與眼外肌受限無關(guān)，只有當(dāng)后期纖維化形成后眼壓才出現(xiàn)明顯升高[17]。需要指出的是，并不是所有上視眼壓升高均屬異常。研究顯示，正常人群上視20°后眼壓升高4～6 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，屬正常范圍[18]，因此有研究認為，雙側(cè)上視眼壓均升高大于4 mmHg則提示眼外肌纖維化[13]。Crespí等[19]對TAO限制性斜視患者行眼外肌后徙術(shù)后眼壓顯著降低，證實了眼外肌攣縮纖維化是導(dǎo)致TAO患者眼位性眼壓升高的原因。另外，眼外肌增粗導(dǎo)致眶壓升高，尤其是致眶尖擁擠者，會導(dǎo)致眼眶靜脈回流受阻，增加表層鞏膜靜脈壓；同時眼外肌攣縮纖維化嚴重者會限制眼球前突，減弱眼球前突所引起的“自我減壓”作用，導(dǎo)致眶壓升高的惡性循環(huán)[11,20-21]。

2.3 其他因素

TAO患者眼壓升高的相關(guān)研究多集中于上述2個方面，其他原因也不能忽視。Smith等[22]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能低下可導(dǎo)致眼壓升高，認為其是繼發(fā)于黏多糖在小梁網(wǎng)沉積增加影響房水外流。Bahceci等[23]研究認為，甲狀腺功能低下者角膜基質(zhì)黏多糖沉積會增加角膜厚度，從而影響眼壓測量結(jié)果，出現(xiàn)假性眼壓升高，隨著甲狀腺功能恢復(fù)正常，患者角膜厚度恢復(fù)，眼壓測量正常，而且視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度未發(fā)生變化，證實患者為假性高眼壓。TAO急性期常需要長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物進行抗炎治療，這也是眼壓升高的一個因素[24]。TAO患者角膜暴露可導(dǎo)致嚴重的前房炎癥及周邊粘連，也可引發(fā)眼壓升高[9]。另外，TAO患者小梁網(wǎng)可能存在黏多糖的沉積，從而影響房水外流，導(dǎo)致眼壓升高，或者患者可能存在原發(fā)性青光眼[24-25]。糖尿病、近視、角膜厚度等因素均可能影響眼壓，而且不排除TAO患者同時合并高眼壓或原發(fā)性青光眼的可能，臨床中需加以鑒別[3]。

3 TAO高眼壓的治療策略

并非所有高眼壓TAO患者均發(fā)展為青光眼，部分患者僅存在暫時性眼位性眼壓升高，原在位注視眼壓正常，不會造成視神經(jīng)損傷，常無需用藥[9]。鑒于TAO眼壓升高的病因及影響因素復(fù)雜，治療也需個性化對因處理。

3.1 藥物治療

3.1.1降眼壓藥物 Gumińska等[26]將眼壓高于25 mmHg作為應(yīng)用降眼壓藥物的指征。藥物選擇多參照原發(fā)性開角型青光眼，臨床多應(yīng)用前列腺素類、β受體阻滯劑、α受體激動劑及碳酸酐酶抑制劑等。

3.1.2糖皮質(zhì)激素 TAO患者急性期眼眶軟組織淋巴細胞浸潤、眼外肌增粗水腫、眶脂肪黏多糖沉積等導(dǎo)致眶內(nèi)容物體積增加，從而升高眶壓，糖皮質(zhì)激素可有效減輕炎癥反應(yīng)，減少眶內(nèi)容物體積，降低眶壓，從而增加靜脈回流，達到降低眼壓的目的[19,26-27]。但同時也應(yīng)注意長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所造成的眼壓升高。

3.1.3肉毒菌素A注射 肉毒菌素A眼外肌注射多用于治療TAO患者出現(xiàn)的斜視、復(fù)視癥狀。研究表明，TAO患者注射肉毒菌素A后，不僅復(fù)視癥狀得到改善，同時眼壓也有所降低，推測部分TAO患者出現(xiàn)眼外肌張力增加、彈力降低是由眼外肌攣縮引起的，而不是纖維化，眼外肌注射肉毒菌素A后緩解了眼外肌攣縮和眼球運動受限及受壓，從而降低眼壓[10,28]。

3.2 手術(shù)治療

3.2.1眶減壓手術(shù) 眶減壓手術(shù)多應(yīng)用于TAO發(fā)生暴露性角膜炎、視神經(jīng)病變等嚴重并發(fā)癥患者，或用于緩解眼球突出，改善外觀?？魷p壓術(shù)包括眶外壁深部減壓，內(nèi)、外壁平衡減壓，多眶壁聯(lián)合減壓，經(jīng)鼻內(nèi)窺鏡眶減壓以及眶脂肪脫出術(shù)等，可根據(jù)病情選擇不同減壓手術(shù)或多手術(shù)聯(lián)合治療?？魷p壓手術(shù)可有效降低眶壓，增加眼眶靜脈回流，減輕充血，降低表層鞏膜靜脈壓，因此可有效降低TAO引起的高眼壓[11]。另外，眶減壓術(shù)也同樣緩解眼球突出及眼球限制，使得眼球與眼外肌之間的空間增大，可有效緩解眼位性眼壓升高[20]。有研究統(tǒng)計172例TAO患者治療前后的眼壓變化，顯示眶減壓術(shù)后原在位眼壓可下降18.9%，而上視眼壓可下降27.0%，其中因視神經(jīng)病變行減壓手術(shù)者原在位眼壓下降達21.6%，上視眼壓下降達30.7%，因眼球突出行眶減壓手術(shù)者眼壓下降9.5%，術(shù)前眼壓低于21 mmHg者術(shù)后眼壓下降6.9%，術(shù)前眼壓大于21 mmHg者術(shù)后眼壓下降24.9%[17]。由此可見，病情越嚴重及眼壓升高明顯者眶減壓手術(shù)降眼壓效果越明顯。Jeong等[29]研究發(fā)現(xiàn)，眶減壓手術(shù)后早期可出現(xiàn)短暫的眼壓升高，考慮是術(shù)后早期手術(shù)誘發(fā)炎癥引起軟組織和眼外肌水腫所致，經(jīng)過抗炎治療可得到有效緩解，而且眼壓也較術(shù)前顯著降低。Alsuhaibani等[30]研究也發(fā)現(xiàn)，眶減壓術(shù)后眼外肌體積增大，并隨術(shù)后時間的推移體積減小，臨床中需引起重視。

3.2.2眼外肌手術(shù) TAO限制性斜視患者多采用眼外肌后徙、懸吊、肌腱延長等手術(shù)治療，以松解攣縮及纖維化的眼外肌，減輕眼球運動受限，恢復(fù)正前方及閱讀位雙眼視功能并改善外觀。多項研究顯示，眼外肌后徙術(shù)不僅緩解了運動受限，同時也緩解了眼球受增粗眼外肌的壓迫，可有效降低眼壓[12,19,31]。Danesh-Meyer等[16]研究顯示，TAO高眼壓患者行斜視手術(shù)后，原在位眼壓降低13.35%，上視眼壓降低31.2%。由此可見，TAO限制性斜視矯正手術(shù)可有效降低術(shù)前高眼壓。

3.2.3濾過手術(shù) 濾過手術(shù)是治療原發(fā)性青光眼常見的手術(shù)治療手段，大部分TAO高眼壓患者早期接受抗青光眼藥物及糖皮質(zhì)激素抗炎治療可降低眼壓，后期通過眶減壓及眼外肌手術(shù)也可達到降低眼壓的目的，很少有患者眼壓難以控制而需要進行濾過手術(shù)[3]。行濾過手術(shù)的患者往往合并有原發(fā)性青光眼，且濾過手術(shù)需在有效降低眶壓后施行，若貿(mào)然施行濾過手術(shù)，可因表層鞏膜靜脈壓升高引起脈絡(luò)膜脫離及脈絡(luò)膜上腔出血[9]。

3.3 放射治療

關(guān)于放射治療對于TAO高眼壓的影響，文獻報道較少且存在一定爭議。部分研究顯示，TAO患者放射治療后隨訪發(fā)現(xiàn)眼壓顯著降低，而有研究則顯示兩者無相關(guān)性[16,27,32]。理論上，放射治療可選擇性作用于浸潤淋巴細胞，導(dǎo)致淋巴細胞死亡，緩解TAO患者炎癥反應(yīng)，降低眶壓，從而達到降眼壓的目的，但是Russell等[27]研究顯示放射治療與眼球突出度、眼眶充血等無相關(guān)性，推測放射治療殺死淋巴細胞后，細胞間環(huán)境改變，從而導(dǎo)致眼壓的變化，也可能是直接影響了小梁網(wǎng)、睫狀體或其他維持眼壓的系統(tǒng)。Danesh-Meyer等[16]的研究則顯示，放射治療后軟組織癥狀及視神經(jīng)病變改善，但眼壓改變不顯著，認為放射治療可減輕炎癥反應(yīng)，但是對于眶內(nèi)容物體積的改變不顯著，所以對眼壓影響不明顯。然而，該研究樣本量小且缺乏長期隨訪，放射治療對TAO患眼高眼壓的治療效果還需進一步研究。

綜上所述，TAO眼壓升高受眶壓增高、眼外肌增粗、藥物及房角微環(huán)境改變等多因素影響，臨床過程復(fù)雜，易與原發(fā)性青光眼混淆，治療較棘手，臨床中應(yīng)個性化分析，明確病因，從而制定合理有效的治療措施，切勿盲目行濾過手術(shù)及應(yīng)用抗青光眼藥物，以避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在任何利益沖突