艾司洛爾中間體3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯的合成

賈芳，陳冰涵，閆旭冉，趙一玫，姜軍，葉文靜，王凱

(湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院， 湖北 武漢 430062)

0 引言

鹽酸艾司洛爾，化學(xué)名為4-(3-異丙氨基-2-羥基丙氧基)苯丙酸甲酯鹽酸鹽，是一種超短效β-腎上腺素能受體阻滯劑.在體內(nèi)代謝中易被酯酶水解成幾乎無(wú)β-阻滯活性的羧酸，起效快而持續(xù)時(shí)間短，療效確切，副作用小，是治療室上性快速心律失常、急性心肌缺血、術(shù)后高血壓等的理想藥物[1].3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯是鹽酸艾司洛爾重要中間體1．

文獻(xiàn)[2]報(bào)道的3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯合成，以苯酚為起始原料，與丙烯腈在路易斯酸催化劑中進(jìn)行碳烷基化反應(yīng)，然后將碳烷基化產(chǎn)物在堿溶液中水解，得到艾司洛爾中間體，總收率33.82%(Scheme1)．該路線反應(yīng)操作復(fù)雜，副產(chǎn)物多，使收率降低，原料丙烯腈易燃且有毒，在生產(chǎn)中存在較大的安全隱患[3-4]．

Scheme 1 文獻(xiàn)[2]中艾司洛爾中間體的合成路線

文獻(xiàn)[5]，以對(duì)羥基苯甲醛為起始原料，與丙二酸進(jìn)行縮合反應(yīng)得到對(duì)羥基苯丙烯酸后與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，再催化還原最終得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率74.5%(Scheme2)．該路線原料價(jià)格高，縮合反應(yīng)需要用到相轉(zhuǎn)移催化劑苯胺，且生產(chǎn)過(guò)程防火防爆要求更高.此外，目標(biāo)產(chǎn)物純度差，雜質(zhì)不易去除[6]．

Scheme 2 文獻(xiàn)[5]中艾司洛爾中間體的合成路線

本文中針對(duì)上述現(xiàn)有合成技術(shù)，設(shè)計(jì)并實(shí)施了一條新的合成路線，其工藝簡(jiǎn)單易行，且收率高.以對(duì)甲基苯酚和乙酸酐為原料，?；磻?yīng)得到乙酸(4-甲基)苯酚酯2，與鹵化試劑發(fā)生鹵代反應(yīng)，再與丙二酸二乙酯進(jìn)行取代反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體2- [[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯4，再經(jīng)水解脫羧、甲酯化反應(yīng)得到3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯1，總收率49.8%(Scheme3)．

Scheme 3 本研究設(shè)計(jì)的艾司洛爾中間體的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器試劑KY-1熔點(diǎn)儀，溫度計(jì)(未校正)；所用試劑均為分析純或化學(xué)純，未進(jìn)一步純化．

1.2 合成

1.2.1 乙酸(4-甲基)苯酚酯(2)的制備 對(duì)甲基苯酚50 mL(0.48 mol)與乙酸酐91 mL(0.96 mol)混合均勻，加入冰乙酸100 mL，在120 ℃下，反應(yīng)10 h.減壓蒸除過(guò)量的醋酸和乙酸酐至恒重，得到乙酸(4-甲基)苯酚酯65.0 g，收率92.2%，熔點(diǎn)47～48 ℃(文獻(xiàn)值[7]：48～48.5 ℃)．

1.2.2 乙酸(4-溴代亞甲基)苯酚酯(3)的制備 將乙酸(4-甲基)苯酚酯50.0 g(0.33 mol)溶于500 mL四氯化碳中，混合均勻，加入過(guò)氧化二本甲酰(BPO)4.0 g(0.017 mol)，50 ℃攪拌回流，分3批加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)71.5 g(0.4 mol)，保溫反應(yīng)3 h.抽濾，濾液減壓濃縮除溶劑．將橙紅色油狀物逐滴加入石油醚中攪拌分散，有固體析出，抽濾后濾液用水洗滌，干燥后減壓濃縮得乙酸(4-溴代亞甲基)苯酚酯68.3 g，收率89.2%，熔點(diǎn)54～55 ℃(文獻(xiàn)值[8]：54～55 ℃)．

1.2.3 2- [[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯(4)的制備 將丙二酸二乙酯25 mL(0.16 mol)溶解于500 mL四氫呋喃中，0 ℃下，分批加入叔丁醇鉀18.0 g(0.16 mol)攪拌0.5 h后，加入乙酸(4-溴代亞甲基)苯酚酯33.6 g(0.16 mol)繼續(xù)攪拌1 h，甲苯萃取，用飽和食鹽水、水洗滌有機(jī)層.再加入適量無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，減壓得到無(wú)色油狀物，即得2- [[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯，未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)．

1.2.4 對(duì)羥基苯丙酸(5)的制備 將前一步所得化合物4加入冰醋酸100 mL和濃鹽酸100 mL，攪拌升溫回流9 h．然后常壓蒸出乙酸，殘余物用100 mL乙酸乙酯溶解，水洗后旋干，再加入15%氫氧化鈉水溶液50 mL，攪拌至溶解，用乙酸乙酯洗滌，水層用濃鹽酸調(diào)pH3～4，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層．飽和食鹽水洗滌后無(wú)水硫酸鎂干燥，旋蒸得到對(duì)羥基苯丙酸20.3 g，收率64.0%，熔點(diǎn)130～132 ℃(文獻(xiàn)值[9]：132 ℃)．

1.2.5 3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(1)的制備 將對(duì)羥基苯丙酸20.0 g(0.12 mol)加入200 mL無(wú)水甲醇和1.5 mL濃硫酸中，加熱回流7 h，減壓旋蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解，依次用碳酸氫鈉和水洗滌，有機(jī)層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得到白色固體粉末20.5 g，收率94.7%，熔點(diǎn)36～37 ℃(文獻(xiàn)值[10]：36～38 ℃)．

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物2合成過(guò)程反應(yīng)條件優(yōu)化化合物2的合成主要涉及?；磻?yīng)，影響?；磻?yīng)的因素很多，如反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間以及對(duì)甲基苯酚和乙酸酐的摩爾比等．

2.1.1 反應(yīng)溫度對(duì)?；磻?yīng)的影響 當(dāng)對(duì)甲基苯酚和乙酸酐摩爾比一定、反應(yīng)時(shí)間一定的情況下，通過(guò)改變反應(yīng)溫度(90～120 ℃)，來(lái)研究反應(yīng)溫度對(duì)酚酯化反應(yīng)的影響，其收率情況見表1．

由表1可以看出，反應(yīng)溫度對(duì)乙酸(4-甲基)苯酚收率影響比較大，溫度太低時(shí)，反應(yīng)基團(tuán)活化不充分，反應(yīng)速率較慢導(dǎo)致反應(yīng)不完全.隨著溫度升高，反應(yīng)速率加快，乙酸(4-甲基)苯酚酯產(chǎn)率不斷增加．

表1 反應(yīng)溫度對(duì)乙酸(4-甲基)苯酚酯收率影響

2.1.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)?；磻?yīng)的影響 當(dāng)反應(yīng)溫度、投料比一定時(shí)，通過(guò)改變反應(yīng)時(shí)間，來(lái)研究反應(yīng)時(shí)間對(duì)乙酸(4-甲基)苯酚酯收率影響，其收率變化，見表2．

由表2可以看出：隨反應(yīng)時(shí)間增加，乙酸(4-甲基)苯酚酯收率逐漸上升，其原因可能是反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，從而使收率增加.但反應(yīng)時(shí)間10 h與12 h相比，收率沒有明顯變化．

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)乙酸(4-甲基)苯酚酯收率影響

2.1.3 對(duì)甲基苯酚和乙酸酐的摩爾比對(duì)酰反應(yīng)的影響 當(dāng)反應(yīng)溫度為120 ℃，反應(yīng)時(shí)間確定，通過(guò)改變乙酸酐和對(duì)甲基苯酚(0.48 mol)摩爾比，來(lái)研究投料比對(duì)乙酸(4-甲基)苯酚酯收率的影響，其收率情況見表3．

由表3可以看出，適當(dāng)提高乙酸酐的量可以使酚酯反應(yīng)收率提高，但n(乙酸酐)/n(對(duì)甲基苯酚)高于2時(shí)，乙酸(4-甲基)苯酚酯收率并沒有明顯的增加.乙酸酐和對(duì)甲基苯酚的投料比到2～2.5之間，乙酸(4-甲基)苯酚酯收率約為93%．

表3 原料摩爾比(乙酸酐/對(duì)甲基苯酚)對(duì)乙酸(4-甲基)苯酚酯收率影響

最終酯化反應(yīng)的最佳工藝參數(shù)是：乙酸酐與對(duì)甲基苯酚摩爾比為(2∶1)、反應(yīng)溫度120 ℃、反應(yīng)時(shí)間10 h．

2.2 化合物3合成過(guò)程反應(yīng)條件優(yōu)化N-溴代丁二酰亞胺(NBS)是有機(jī)反應(yīng)常用的溴代試劑，化合物3合成過(guò)程中主要涉及溴代反應(yīng)，NBS主要作用是持續(xù)提供低濃度的液溴，為促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，過(guò)氧化苯甲酰(BPO)作為引發(fā)劑提供自由基.NBS常用于芐位的溴代，光照條件與溶劑都會(huì)影響溴代反應(yīng)的產(chǎn)率．

2.2.1 光照條件對(duì)溴代反應(yīng)的影響 在其他反應(yīng)條件一定時(shí)，研究光照和非光照條件對(duì)乙酸(4-溴代亞甲基)苯酚酯產(chǎn)率的影響，其收率情況見表4.

由表4可以看出，在光照條件下，其產(chǎn)率較高，可能原因是在非光照時(shí)，苯環(huán)與NBS發(fā)生溴代反應(yīng)副產(chǎn)物產(chǎn)生，降低產(chǎn)率．

表4 光照和非光照對(duì)乙酸(4-溴代亞甲基)苯酚酯收率影響

2.2.2 不同溶劑對(duì)溴代反應(yīng)的影響 在光照和其他條件一定下，研究溶劑對(duì)乙酸(4-溴代亞甲基)苯酚酯產(chǎn)率的影響，其收率情況見表5．

由表5可以看出，相比較極性溶劑，溴代反應(yīng)在非極性溶劑中，乙酸(4-溴代亞甲基)苯酚酯收率較高.溶劑為四氯化碳時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到89.2%．且NBS反應(yīng)后生成丁二酰亞胺，不溶于四氯化碳且密度小于四氯化碳，后處理只需要過(guò)濾，將溶液結(jié)晶，分離就可以產(chǎn)品，減少產(chǎn)物的過(guò)程損耗，使得純化操作更加簡(jiǎn)單．

表5 溶劑對(duì)乙酸(4-溴代亞甲基)苯酚酯收率的影響

2.3 化合物4合成過(guò)程反應(yīng)條件優(yōu)化化合物4的合成過(guò)程中，在堿性條件系下，丙二酸二乙酯的α氫被堿吸收，形成α碳負(fù)離子，進(jìn)行親核取代反應(yīng)，親核取代過(guò)程中，主要討論不同反應(yīng)溫度和不同堿性物質(zhì)對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響．

2.3.1 反應(yīng)溫度對(duì)親核取代的影響 當(dāng)乙酸(4-溴代亞甲基)苯酚酯和丙二酸二乙酯、堿性物質(zhì)摩爾比一定、反應(yīng)時(shí)間一定的情況下，通過(guò)改變反應(yīng)溫度(0～66 ℃)，來(lái)研究反應(yīng)溫度對(duì)該反應(yīng)的影響，其收率情況見表6．

表6 反應(yīng)溫度對(duì)2-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1,3-丙二酸二乙酯收率影響

由表6可以看出，在0 ℃下，2- [[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯的收率最高，且隨溫度的不斷升高，產(chǎn)率不斷下降.可能溫度太高，副產(chǎn)物較多，產(chǎn)率降低．

2.3.2 不同堿性物質(zhì)對(duì)親核取代的影響 當(dāng)乙酸(4-溴代亞甲基)苯酚酯和丙二酸二乙酯、堿性物質(zhì)摩爾比一定、反應(yīng)時(shí)間、溫度一定的情況下，通過(guò)改變堿性物質(zhì)(0～66 ℃)，來(lái)研究不同堿性物質(zhì)對(duì)該反應(yīng)的影響，其收率情況見表7．

由表7可以得到，該反應(yīng)過(guò)程中，相比有機(jī)堿，無(wú)機(jī)堿提供堿性條件下，2- [[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯收率提高，且堿性越強(qiáng)，產(chǎn)率越高.可能堿性越強(qiáng)，吸收丙二酸二乙酯上的α氫能力越強(qiáng)，形成碳負(fù)離子進(jìn)行親核取代反應(yīng)．

表7 不同堿性物質(zhì)對(duì)2-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯收率影響

2.4 化合物5合成過(guò)程優(yōu)化化合物5的合成過(guò)程中采用一鍋合成法，將多步在一個(gè)反應(yīng)系統(tǒng)中完成，簡(jiǎn)化了操作過(guò)程，也避免了后處理過(guò)程中分離過(guò)程和中間化合物的純化導(dǎo)致的產(chǎn)物損耗，提高了收率，具有潛在的經(jīng)濟(jì)性和提升工作效率．

3 結(jié)論

以對(duì)甲基苯酚和乙酸酐為原料，合成了鹽酸艾司洛爾的中間體3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯，總收率49.8%.文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線Scheme 1中，原料涉及有毒物質(zhì)丙烯腈，且操作過(guò)程復(fù)雜，總收率較低且存在安全隱患；路線Scheme 2中涉及加氫還原的步驟，反應(yīng)過(guò)程具有一定危險(xiǎn)性，原料價(jià)格相對(duì)較高且兩相反應(yīng)，需要使用相轉(zhuǎn)移催化劑.該合成方法優(yōu)化了工藝條件，操作簡(jiǎn)單，涉及的原料簡(jiǎn)單易得，成本較低，安全，具有很好的工業(yè)開發(fā)與應(yīng)用價(jià)值．