胃癌病人術前血清腫瘤標志物檢測的價值

王帥 秦倪 程學弟 姜忠信 徐文華 劉成玉

[摘要] 目的 探討不同血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測在胃癌病人術前檢查中的價值。

方法 采用電化學發(fā)光方法，檢測260例胃癌病人（胃癌組）和140例胃良性疾病病人（對照組）血清糖鏈抗原72-4（CA72-4）、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原242（CA242）、糖鏈抗原50（CA50）及糖鏈抗原125（CA125）的水平，并進行兩組間比較。分析各項標志物表達水平與腫瘤分期的關系，以及不同腫瘤標志物和多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測診斷胃癌的靈敏度和特異度。

結果 胃癌組血清CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50、CA125等濃度明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（t=5.799～8.826，P<0.05）。Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人CA72-4、CA19-9及CA125的陽性率均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=4.661～9.952，P<0.05）。血清腫瘤標志物單項檢測的靈敏度以CEA最高（52.31%），特異度以CA242最高（96.43%），準確度以CEA最高（64.75%）;聯(lián)合檢測靈敏度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50和CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125（均為85.77%），特異度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9（78.57%），準確度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50（82.50%）。

結論 術前檢測血清腫瘤標志物對于胃癌的診斷及病情判斷具有重要的價值;探究更高效合理的聯(lián)合檢測組合有助于提高診斷的靈敏度及準確度。

[關鍵詞] 胃腫瘤;生物標記，腫瘤;手術前期間;血清學試驗;診斷

[中圖分類號] R735.2

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）03-0377-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.090

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210426.1111.005.html;2021-04-27 11：10：16

VALUE OF PREOPERATIVE SERUM TUMOR MARKER MEASUREMENT IN PATIENTS WITH GASTRIC CANCER

WANG Shuai， QIN Ni， CHENG Xuedi， JIANG Zhongxin， XU Wenhua， LIU Chengyu

（Department of Medical Laboratory Science， Qingdao University Medical College， Qingdao 266071， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the value of combined measurement of different serum tumor markers in preoperative examination of patients with gastric cancer.

Methods Electrochemical luminescence was used to measure the serum levels of carbohydrate antigen 72-4 （CA72-4）， carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， carbohydrate antigen 242 （CA242）， carbohydrate antigen 50 （CA50）， and carbohydrate antigen 125 （CA125） in 260 gastric cancer patients （gastric cancer group） and 140 patients with benign gastric disease （control group）， and a comparison was made between the two groups. The correlation of the expression level of each marker with tumor stage was analyzed， as well as the sensitivity and specificity of different tumor markers and combined measurement of multiple tumor markers in the diagnosis of gastric cancer.

Results The gastric cancer group had significantly higher serum concentrations of CA72-4， CEA， CA19-9， CA242， CA50， and CA125 than the control group （t=5.799-8.826，P<0.05）. The patients with stage Ⅲ-Ⅳ gastric cancer had significantly higher positive rates of CA72-4， CA19-9， and CA125 than those with stage Ⅰ-Ⅱ gastric cancer （χ2=4.661-9.952，P<0.05）. For the measurement of each serum tumor marker alone， CEA had the highest sensitivity （52.31%）， CA242 had the highest specificity （96.43%）， and CEA had the highest accuracy （64.75%）; for combined measurement， CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50 and CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125 had the highest sensitivity （85.77%）， CA72-4+CEA+CA19-9 had the highest specificity （78.57%）， and CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50 had the highest accuracy （82.50%）.

Conclusion Preoperative measurement of serum tumor markers is of great value for the diagnosis and judgment of gastric cancer， and exploration of more efficient and reasonable combinations for measurement can help improve the sensitivity and accuracy of diagnosis.

[KEY WORDS]stomach neoplasms; biomarkers， tumor; preoperative period; serologic tests; diagnosis

胃癌是全球范圍內嚴重威脅人類健康與生命的常見惡性腫瘤之一，其在全球的發(fā)病率與病死率均居前5位[1]。胃癌起病隱匿、早期癥狀不明顯，易被忽視，大多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時已發(fā)生腹膜轉移或肝轉移等惡性事件，嚴重影響了病人的預后。因此，早期診斷和治療是提高胃癌病人5年生存率的關鍵，而血清腫瘤標志物是臨床篩查腫瘤簡單易行的常用指標，也是早期發(fā)現(xiàn)胃癌的重要方法之一。但目前尚未發(fā)現(xiàn)靈敏度和特異度均較高的胃癌腫瘤標志物。有研究表明，血清標志物的聯(lián)合檢測可明顯提高對胃癌診斷的準確度[2]。本次研究在糖鏈抗原72-4（CA72-4）、癌胚抗原（CEA）以及糖鏈抗原19-9（CA19-9）等傳統(tǒng)胃癌標志物的基礎上，聯(lián)合檢測糖鏈抗原242（CA242）、糖鏈抗原50（CA50）及糖鏈抗原125（CA125）等，以探討多種標志物聯(lián)合檢測在胃癌術前檢查中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

胃癌組：選取2018年1月—2019年12月于青島大學附屬醫(yī)院住院治療及門診確診的胃癌病人260例，其中男144例，女116例;年齡36～86歲，平均（62.74±9.62）歲。所有病例均經組織病理學檢查確診為原發(fā)性胃癌，且未合并其他惡性腫瘤或者器官衰竭，3個月內均未發(fā)生過急性感染、急性心腦血管疾病以及嚴重創(chuàng)傷等，采血檢驗前均無手術、化療、放療及免疫治療史。依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2009年制定的惡性腫瘤TNM分期標準對胃癌病人進行分期，其中Ⅰ～Ⅱ期104例，Ⅲ～Ⅳ期156例。

對照組：選取同期于該院住院治療及門診確診的良性胃病病人140例，其中男71例，女69例;年齡32～84歲，平均（62.16±10.41）歲。淺表胃炎92例，胃息肉28例，胃潰瘍20例。

胃癌組與對照組均排除可引起CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125等指標變化的一些常見疾病，如慢性肝炎、胰腺炎等。

1.2 標本收集與檢測

采集病人空腹靜脈血5 mL，離心后分離血清用于檢測血清腫瘤標志物。血清腫瘤標志物檢測采用羅氏Cobas 602化學發(fā)光免疫分析儀（電化學發(fā)光法）及原裝配套試劑。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結? 果

2.1 兩組血清腫瘤標志物濃度比較

胃癌病人血清CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125濃度明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（t=5.799～8.826，P<0.05）。見表1。

2.2 血清腫瘤標志物單項檢測對胃癌的診斷價值

不同標志物診斷胃癌的靈敏度依次為CEA>CA72-4>CA19-9>CA50=CA125>CA242;特異度則依次為CA242>CA50>CA125>CA72-4=CA19-9>CEA;準確度依次為CEA>CA72-4>CA19-9>CA50>CA242=CA125。見表2。

2.3 血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測對胃癌的診斷價值

在血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測的多種組合中，靈敏度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50和CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125（均為85.77%），特異度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9（78.57%），準確度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50（82.50%）。見表3。

2.4 不同分期胃癌病人血清腫瘤標志物的變化

Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人的血清CA72-4、CA125濃度均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人（t=2.199、3.690，P<0.05），CA72-4、CA19-9和CA125的陽性率也均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人（χ2=4.661～9.952，P<0.05）。見表4、5。

3 討? 論

由于缺乏有效的早期診斷方法，大多數(shù)胃癌病人確診時已是疾病晚期，喪失了最佳的手術時機。早診斷、早治療對于提高胃癌病人5年生存率至關重要。目前胃癌的常規(guī)診斷方法主要是影像學檢查，影像學檢查主要用于初步診斷，且對操作人員以及檢查儀器都具有較高的要求，漏診和誤診的發(fā)生難以控制[3]。近幾年，血清腫瘤標志物的應用越來越受到重視，雖然可用于胃癌診斷的腫瘤標志物有幾十種，但絕大多數(shù)靈敏度低、特異度差，對胃癌的早期診斷難度較大。本次研究主要選擇了CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125等幾種臨床常用的血清腫瘤標志物，在傳統(tǒng)胃癌血清腫瘤標志物組合（CA72-4+CEA+CA19-9）的基礎上聯(lián)合檢測其他的標志物，尋找更優(yōu)的用于胃癌篩查和診斷的組合。由于胃癌病人就診時的癥狀多為腹痛，與良性胃病相似，故本次研究選擇良性胃病病人作為對照組。

3.1 不同血清標志物的診斷價值

腫瘤標志物指的是在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，由腫瘤細胞合成、釋放或機體對腫瘤細胞反應而產生的一類物質，這類物質既可存在于腫瘤細胞和組織中，也可進入血液和其他體液中[4]。CA72-4是監(jiān)測胃癌病人病情、評價療效和判斷胃癌轉移的首選標志物，它對原發(fā)性胃癌的診斷價值優(yōu)于CEA和CA199[5]。本文結果顯示，胃癌病人的血清CA72-4濃度明顯高于對照組，CA72-4診斷胃癌靈敏度為36.54%。且Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清CA72-4的濃度顯著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，CA72-4陽性率的差異也具有統(tǒng)計學意義。原因可能是血清CA72-4水平與胃癌臨床分期呈正相關以及其陽性與Ⅲ、Ⅳ期胃癌相關[5]。CEA是一種廣譜腫瘤標志物，其單獨檢測不能作為診斷某種惡性腫瘤的特異度指標，臨床上多結合其他指標共同判斷[6]。正如本次研究中所呈現(xiàn)的，CEA單獨檢測時具有較高的靈敏度，但特異度較低，與其他標志物聯(lián)合檢測可明顯提高診斷

的陽性率。本文結果顯示，Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清中CA19-9表達的陽性率顯著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，其可能的原因是血清CA19-9水平與胃癌病理分期密切相關[7]。有文獻報道，CA242在胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中不易受肝功能以及膽汁淤積的影響，因此近幾年常用于胃癌的輔助診斷中[8]。本文結果顯示，血清CA242的單項檢測雖靈敏度不高，但特異度優(yōu)于其他5種標志物。之前已有文獻報道，血清CA50檢測對胃癌具有較高的相對特異度，故近幾年來CA50在胃癌血清學檢測中逐漸受到重視[9]。在本次研究中，CA50的診斷靈敏度高于CA242，診斷特異度高于CA72-4、CEA、CA19-9及CA125。CA125主要用于卵巢癌的協(xié)助診斷、療效評估和病情變化監(jiān)測，但它在胃癌、結直腸癌等腫瘤中也有一定的陽性率。本研究結果顯示，Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清CA125表達的陽性率顯著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，說明CA125在胃癌病人術前病情判斷中具有一定的價值。總之，本次研究中的6種標志物均能有效區(qū)分胃癌與良性胃病病人，并且多項標志物的單獨檢測陽性與胃癌的病理分期相關。

3.2 血清標志物聯(lián)合檢測的診斷價值

既往研究證實，對疾病血清標志物進行優(yōu)化組合并聯(lián)合檢測可提高疾病的陽性檢出率[10]。在傳統(tǒng)的CA72-4、CEA及CA19-9聯(lián)合檢測的基礎上，本次研究聯(lián)合檢測了CA242、CA50及CA125等標志物，以尋找更優(yōu)化便捷的診斷組合。

本文結果表明，相對于單項血清腫瘤標志物的檢測，任何一個組合都可明顯提高胃癌診斷的靈敏度及準確度，較高的陽性檢出率更有利于胃癌的診斷。其中，靈敏度最高的組合是CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50以及CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125，特異度最高的組合是CA72-4+CEA+CA19-9，準確度最高的組合是CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50。選擇靈敏度高的標志物組合有利于早期確診并及時根據(jù)病人情況制定治療方案，同時，能有效提高胃癌篩查的陽性率以防漏診。而對于初診為胃癌的病人，為降低其誤診率，可選擇特異度高的組合進行進一步的確診，以免給病人造成不必要的損害以及精神壓力。本文結果顯示，CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50聯(lián)合檢測可用于初步區(qū)分胃癌與良性胃病病人，而需要進一步篩查時可選擇特異度較高的CA72-4+CEA+CA19-9聯(lián)合檢測，并結合影像學檢查。

血清腫瘤標志物對腫瘤的輔助診斷、相關治療方案制定、預后評估以及復發(fā)監(jiān)測等具有越來越重要的參考價值。在胃癌的首選血清標志物CA72-4的基礎上，再納入CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125這5項消化道腫瘤標志物進行聯(lián)合檢測，提高了胃癌診斷的靈敏度、特異度以及準確度。相對于單項檢測，聯(lián)合檢測可明顯提高胃癌篩查的陽性檢出率以及鑒別診斷的準確度，從而降低漏診率及誤診率。同時，在胃癌病人的血清腫瘤標志物檢測中針對單項標志物的陽性率進行分析，有利于不同分期胃癌病人的鑒別診斷。這都可以幫助臨床醫(yī)生以及病理醫(yī)生做出更準確的診斷，對及時制訂或調整治療方案具有重要價值。尋找最優(yōu)的聯(lián)合檢測組合，同時結合單項分析對病人的病情進行綜合評價，不僅可以簡化診斷檢測的程序以及節(jié)省成本，同時還可以使各指標優(yōu)勢互補，對疾病做出更全面的評估，更有利于個體化精準醫(yī)療的開展。

[參考文獻]

[1]胡建昆，趙林勇，陳心足. 胃癌術后復發(fā)、轉移的隨訪與監(jiān)測[J].? 中國實用外科雜志， 2015，35（10）：1082-1085.

[2]關露露，趙青芳，楊占軍，等. 分析5種腫瘤標志物聯(lián)合檢測在胃癌患者個體化診療中的應用價值[J].? 中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）， 2018，10（9）：65-70.

[3]劉英強，姬社青，龔建平，等. 多層螺旋CT在胃癌術前分期及評估中的應用價值[J].? 中華實用診斷與治療雜志， 2010，24（4）：364-367.

[4]李金明，劉輝. 臨床免疫學檢驗技術[M].? 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2015.

[5]楊西周. 4種腫瘤標志物聯(lián)合檢測在胃癌診斷中的應用價值[J].? 吉林醫(yī)學， 2016，37（1）：126-128.

[6]米立波，蔡亮，馬研慧. CA724、CEA、CA242、CA199腫瘤標志物聯(lián)合檢驗在胃癌中的診斷價值[J].? 中國醫(yī)療器械信息， 2016，22（14）：73-75.

[7]KOCHI M， FUJII M， KANAMORI N， et al. Evaluation of serum CEA and CA19-9 levels as prognostic factors in patients with gastric cancer[J].? Gastric Cancer， 2000，3（4）：177-186.

[8]張藝，張玨，嚴子禾，等. 胃蛋白酶原、胰蛋白酶原-2、CEA、CA50、CA242在胃癌診斷中的應用價值分析[J].? 現(xiàn)代預防醫(yī)學， 2010，37（6）：1116-1118.

[9]EMOTO S， ISHIGAMI H， YAMASHITA H， et al. Clinical significance of CA125 and CA72-4 in gastric cancer with peritoneal dissemination[J].? Gastric Cancer， 2012，15（2）：154-161.

[10]王才友，安立，王才會. Her-2、CA199、CA242、CA724、CEA單項檢測及聯(lián)合檢測在胃癌診斷中的應用價值[J].? 中國現(xiàn)代藥物應用， 2020，14（10）：52-53.

（本文編輯 馬偉平）