破壁松花粉聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效及對免疫功能的影響

羅雯鵬， 李克亞， 陸文洪， 王真權(quán)

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院肛腸科，湖南省長沙市410005)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種非特異性炎癥性疾病，屬于炎癥性腸病的一種，病變部位多發(fā)生于直腸及乙狀結(jié)腸，嚴(yán)重者蔓延到整個結(jié)腸，該病具有病程長、久治不愈、反復(fù)反作、癌變傾向等特點[1]。UC發(fā)病機制較為復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多認(rèn)為與遺傳、易感、環(huán)境因素、自身免疫和腸道微生態(tài)失調(diào)等有關(guān)[2]。美沙拉嗪是潰瘍性結(jié)腸炎的常規(guī)基礎(chǔ)用藥，但不良反應(yīng)大[3]。中醫(yī)藥在UC的治療中已取得很大進展，尤其在緩解臨床癥狀、改善機體免疫及恢復(fù)腸道微生態(tài)等方面[4-5]。本文在美沙拉嗪治療基礎(chǔ)上加用破壁松花粉，探討其臨床效果及對免疫指標(biāo)的影響，報道如下。

1 資料和方法1.1 一般資料

回顧性選擇2019年1月—2020年3月在本院就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的潰瘍性結(jié)腸炎患者55例，按照治療方法不同，將入選病例分別納入美沙拉嗪組和破壁松花粉聯(lián)合組，破壁松花粉聯(lián)合組28例，美沙拉嗪組27例。兩組患者性別、年齡、病程、病情程度、病變范圍比較差異均無顯著性(P>0.05；表1)，具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《炎癥性腸病診斷和治療共識意見(2018年·北京)》中關(guān)于UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。臨床表現(xiàn)：腹瀉、腹痛、黏液膿血便、里急后重等；電子腸鏡檢查：腸黏膜血管紋理模糊紊亂、充血水腫、出血糜爛等；病理檢查結(jié)果提示腸黏膜廣泛炎性細(xì)胞浸潤等，符合UC病理改變。

1.3 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病情程度屬于輕、中度；③年齡18～60歲；④患者同意本次治療方案且自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并克羅恩病、放射性腸炎、感染性腸炎、結(jié)直腸癌等其他腸道疾病者；②合并心、腦、肝、腎、血液等臟器功能障礙者及精神異常無法配合者；③妊娠期或哺乳期婦女；④正在使用可能影響本研究觀察指標(biāo)的藥物；⑤對本研究所使用藥物過敏者。

1.4 治療方法

美沙拉嗪組口服美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H19980148，0.25 g/片),1.0 g/次,每日3次。破壁松花粉聯(lián)合組在美沙拉嗪組治療的基礎(chǔ)上加用破壁松花粉(煙臺新時代健康產(chǎn)業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：G20070244，3 g/袋)，3 g/次，每日1次，空腹溫水送服。治療期間兩組患者均行飲食營養(yǎng)干預(yù)，多吃易消化、高蛋白食物，禁止攝入辛辣刺激食品，忌煙忌酒，注意糾正水電解質(zhì)平衡，療程均為12周。

1.5 臨床療效評估

臨床療效評估參照《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見》[7]擬定。顯效：癥狀、體征完全消失，電子腸鏡檢查提示糜爛消失、潰瘍愈合、腸黏膜大致正常，大便常規(guī)檢查呈陰性；有效：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，電子腸鏡檢查黏膜輕度炎癥，大便常規(guī)檢查呈陰性；無效：癥狀體征、電子腸鏡檢查、大便常規(guī)均無變化甚至有加重趨勢。

1.6 結(jié)腸黏膜病變評估

結(jié)腸黏膜病變評估采用Baron評分[8]，評估兩組患者治療前后腸鏡下結(jié)腸黏膜表現(xiàn)，0～3分四級計分。正常(無活動性病變，黏膜圖像正常)記0分；輕度(腸黏膜血管紋理模糊，充血但無出血)記1分；中度(腸黏膜血管紋理缺失，充血水腫，有接觸性出血)記2分；重度(腸黏膜可見多發(fā)性糜爛或潰瘍，有自發(fā)性出血)記3分。

1.7 疾病活動度評估

疾病活動度評估采用改良Mayo評分系統(tǒng)[6]，評估兩組患者治療前后疾病活動性，包括排便系統(tǒng)、便血、腸鏡結(jié)果、總體評價4個方面，每項按正常、輕、中、重程度分別記為0、1、2、3分；評分越高，提示病情越重。觀察兩組患者在治療期間是否出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)并進行統(tǒng)計。

1.8 免疫功能指標(biāo)檢測

采集兩組患者治療前后空腹肘靜脈血5 mL，分離血清后，采用流式細(xì)胞儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測T細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)水平；采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)以免疫比濁法檢測免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果2.1 兩組患者臨床療效比較

破壁松花粉聯(lián)合組總有效率顯著高于美沙拉嗪組(P<0.05；表2)。兩組各有1例出現(xiàn)輕度惡心嘔吐；兩組患者治療期間均無明顯不良事件發(fā)生。

表2 兩組患者臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組患者治療前后Baron評分、Mayo評分比較

治療后兩組患者的Baron評分及Mayo評分較治療前均明顯降低(P<0.05)，且破壁松花粉聯(lián)合組評分低于美沙拉嗪組(P<0.05；表3)。

表3 兩組患者治療前后Baron評分及Mayo評分比較 單位：分

2.3 兩組患者治療前后淋巴細(xì)胞亞群的比較

兩組治療后外周血CD4+、CD4+/CD8+、NK水平均高于治療前，CD8+水平低于治療前(P<0.05)。破壁松花粉聯(lián)合組治療后CD4+、CD4+/CD8+、NK均高于美沙拉嗪組，而CD8+低于美沙拉嗪組(P<0.05；表4)。

表4 兩組患者治療前后淋巴細(xì)胞亞群的比較

2.4 兩組患者治療前后免疫球蛋白的比較

兩組治療后血清IgA、IgG水平均較治療前降低(P<0.05)，且破壁松花粉聯(lián)合組低于美沙拉嗪組 (P<0.05；表5)。

表5 兩組患者治療前后免疫球蛋白比較 單位： g/L

3 討 論

UC在全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年增加，各年齡層均可見，且遷延難愈，對患者的工作及生活影響極大。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中根據(jù)其臨床特點歸于“泄瀉”、“痢疾”、“腸澼”、“下利”等疾病范疇?！吨T病源候論》曰“凡痢皆由榮衛(wèi)不足，腸胃虛弱，冷熱之氣乘虛入客于腸間，虛則泄，故為痢也”。因此古代醫(yī)家多認(rèn)為UC乃本虛標(biāo)實之證，脾胃虛弱為病因根本，脾虛胃弱，運化不利,內(nèi)生濕、熱、瘀、毒，留滯腸腑，日久發(fā)病，邪氣留存不去，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液膿血便、里急后重等。

松花粉最早記載于唐·《新修本草》，現(xiàn)收錄在《中華人民共和國藥典》中，其性味甘平無毒，歸肝、脾二經(jīng)，主潤心肺、益氣、除風(fēng)、收濕、止血，藥食同用。松花粉可用于治療頭暈?zāi)垦?、中焦虛寒、久痢不止、濕瘡爛毒、創(chuàng)傷出血等多種病癥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實, 松花粉富含多種營養(yǎng)成分及生物活性成分,堪稱“花粉之王”,其有效成分被包裹于堅實的殼壁內(nèi)，將松花粉進行干法破壁后更有利于人體吸收。松花粉的有效成分酯化多糖可促進T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種淋巴細(xì)胞的增殖，激活細(xì)胞免疫功能，提高免疫力[9-10]。亦有學(xué)者[11]通過實驗證實松花粉可增強小鼠淋巴細(xì)胞增殖能力、腹腔巨噬細(xì)胞吞噬率以及NK細(xì)胞活性[11]。目前臨床無特異性的UC治療藥物，一般以水楊酸類、腎上腺皮質(zhì)激素類、免疫抑制劑、微生態(tài)制劑為主。美沙拉嗪主要成分為5-氨基水楊酸，是治療UC的一線用藥，其效果得到臨床肯定。但西藥治療周期長，且停藥后易復(fù)發(fā)，容易出現(xiàn)肝腎等不良反應(yīng)。

免疫失衡是UC發(fā)病的重要原因，尤其受T淋巴細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié)。CD4+為輔助性T細(xì)胞亞群，具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)活性的作用；CD8+為細(xì)胞毒性T細(xì)胞亞群，具有直接及間接殺傷活性的作用[12]。CD4+/CD8+是反映T細(xì)胞平衡狀態(tài)的重要指標(biāo)，通常情況下兩者比例在1.4～2.0之間，超出范圍則提示機體免疫功能紊亂[13-14]。UC患者外周血中的CD4+細(xì)胞比例和CD4+/CD8+比值明顯低于正常人群，CD8+細(xì)胞比例則高于正常人[15-16]。NK為自然殺傷細(xì)胞，是固有免疫系統(tǒng)的主要淋巴細(xì)胞，可合成和分泌多種細(xì)胞因子，活化后可調(diào)節(jié)機體免疫功能，有直接殺傷靶細(xì)胞的作用[17]。免疫球蛋白普遍存在于血液及組織液中，在機體的體液免疫中起主要作用，尤其是IgA、IgG、IgM的水平。UC患者受體內(nèi)炎癥因子影響，免疫球蛋白異常表達顯著升高，并在病損部位聚集，形成沉淀或免疫復(fù)合物，進而激活人體的補體系統(tǒng)，造成自身免疫損傷[18]。

本文破壁松花粉聯(lián)合組Baron及Mayo評分明顯低于美沙拉嗪組，表明破壁松花粉聯(lián)合美沙拉嗪可有效抑制潰瘍性結(jié)腸炎的疾病活動度，具有促進腸黏膜愈合的作用。治療后破壁松花粉聯(lián)合組外周血中CD4+、CD4+/CD8+、NK水平高于美沙拉嗪組，CD8+水平低于美沙拉嗪組，這提示破壁松花粉聯(lián)合美沙拉嗪可有效調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群的比例，增加細(xì)胞免疫，促進機體康復(fù)。在免疫球蛋白方面,治療后破壁松花粉聯(lián)合組血清IgA、IgG均低于美沙拉嗪組,提示破壁松花粉聯(lián)合美沙拉嗪有效改善炎癥反應(yīng)，能降低患者體內(nèi)免疫球蛋白水平，避免過度免疫亢進，減輕自身免疫損傷。此外,破壁松花粉聯(lián)合組總有效率顯著高于美沙拉嗪組，兩組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，這提示破壁松花粉聯(lián)合美沙拉嗪治療UC患者療效確切,同時安全性較高。

綜上，破壁松花粉聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎可有效控制黏膜炎癥，促進愈合，防止病情進展，調(diào)節(jié)UC患者外周血淋巴細(xì)胞亞群的比例、改善免疫球蛋白水平，促進免疫功能恢復(fù)。