噻托溴銨輔助治療對(duì)COPD急性加重期患者JAK/STAT通路蛋白及血?dú)庵笜?biāo)的影響

劉 苔， 黃海霞， 杜衛(wèi)祺， 王力軍， 馬榮煒

(武警河北總隊(duì)醫(yī)院 1.內(nèi)一科，2.重癥醫(yī)學(xué)科，3.綜合病房，河北省石家莊市050086)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)為臨床常見呼吸道疾病，可誘導(dǎo)呼吸衰竭和心力衰竭，威脅患者生命安全。目前，AECOPD尚無特效干預(yù)方案，其臨床治療以吸氧、支氣管擴(kuò)張劑、維持酸堿平衡等為主，茶堿為支氣管擴(kuò)張劑，可緩解氣道痙攣，為AECOPD常用藥物，但茶堿難以改善患者氣道損傷重建[1]。噻托溴銨為抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥，對(duì)哮喘、肺炎等均有較好的治療作用[2]。許光蘭等[3]研究指出，Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(JAK/STAT)可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞代謝以及免疫反應(yīng)，參與AECOPD發(fā)生及發(fā)展。本研究旨在探究噻托溴銨輔助治療對(duì)AECOPD患者JAK/STAT通路蛋白及血?dú)庵笜?biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇本院2017年9月—2020年1月住院AECOPD患者64例，隨機(jī)均分為噻托溴銨組和常規(guī)組。噻托溴銨組男22例，女10例；年齡35～74歲，平均(51.64±7.72)歲；病情分級(jí)[4]：2級(jí)18例，3級(jí)10例，4級(jí)4例；COPD病程1～12年，平均(6.61±1.75)年。常規(guī)組男19例，女13例；年齡32～74歲，平均(52.64±7.45)歲；病情分級(jí)：2級(jí)20例，3級(jí)9例，4級(jí)3例；病程1～13年，平均(6.73±1.83)年。兩組性別、年齡、COPD病情分級(jí)、病程等一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①COPD診斷符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②臨床分期為急性加重期；③對(duì)噻托溴銨及本研究其他應(yīng)用藥物耐受者；④均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫性疾??；②合并支氣管哮喘、肺結(jié)核、肺纖維化等疾??；③合并肝腎功能、胃腸功能障礙、精神疾病無法完成治療；④合并有肺部切除史、肺發(fā)育不全；⑤入組前4周內(nèi)全身性使用糖皮質(zhì)激素。

1.3 治療方法

常規(guī)組行呼吸鍛煉(腹式及縮唇呼吸)、吸氧、抗感染、營養(yǎng)支持、糾正電解質(zhì)紊亂、穩(wěn)定酸堿平衡等治療，口服茶堿緩釋片(國藥準(zhǔn)字H12020152，天津力生制藥股份有限公司)治療，0.1 g/次，2次/天。噻托溴銨組在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用噻托溴銨粉霧劑(國藥準(zhǔn)字H20060454，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)18 μg/次，2次/天。兩組均治療3月。

1.4 血?dú)庵笜?biāo)的檢測

采集兩組治療前、后空腹靜脈血3 mL，通過EPOC Reader型血?dú)夥治鰞x(美國Epocal Inc公司)及配套試劑檢測氧氣分壓(oxygen tension，PO2)、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PCO2)和血氧飽和度(blood oxygen saturation，SaO2)。

1.5 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測JAK/STAT通路蛋白

采集兩組治療前、后空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白量，試劑盒購自美國B&D公司。

1.6 肺功能的檢測

采用S-980AⅢ型肺功能檢測儀(四川思科達(dá)科技有限公司)，對(duì)兩組治療前、后肺功能指標(biāo)進(jìn)行檢測，包括用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)及呼氣峰值流速(peak expiratory flow，PEF)。

1.7 不良反應(yīng)的觀察

治療期間統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、胃腸道不適、瘙癢、嘔吐惡心等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組血?dú)庵笜?biāo)的比較

與治療前比較，兩組PaO2、SaO2均升高(P<0.05)，且噻托溴銨組升高更為顯著(P<0.05)。與治療前比較，兩組PaCO2均降低(P<0.05)，且噻托溴銨組降低更為顯著(P<0.05；表1)。

表1 兩組治療前、后血?dú)庵笜?biāo)的比較(n=32)

2.2 兩組JAK/STAT通路蛋白水平的比較

與治療前比較，兩組血清JAK1、JAK2、STAT1和STAT2量均降低(P<0.05)，且噻托溴銨組降低更為顯著(P<0.05；表2)。

表2 兩組治療前、后JAK/STAT通路蛋白水平的比較(n=32)

2.3 兩組肺功能的比較

與治療前比較，兩組FVC、FEV1、PEF水平均升高(P<0.05)，且噻托溴銨組升高更為顯著(P<0.05；表3)。

表3 兩組治療前、后肺功能的比較(n=32)

2.4 兩組不良反應(yīng)的比較

治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率噻托溴銨組與常規(guī)組比較差異無顯著性(P>0.05；表4)。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 單位：例(%)

3 討 論

COPD患者由于感染、氣候變化、自身免疫等因素均可發(fā)展為AECOPD，增加氣道炎癥反應(yīng)，加重呼吸肌疲勞程度，隨著疾病進(jìn)展最終可導(dǎo)致肺性腦病、呼吸衰竭等，因此探索改善AECOPD治療方案成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)[6]。

吸氧、維持酸堿平衡等對(duì)癥干預(yù)，可維持AECOPD患者生命體征，茶堿一方面能促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺素以及去甲腎上腺素表達(dá)及分泌，進(jìn)而擴(kuò)張氣道；另一方面能通過控制鈣離子在平滑肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的釋放，促進(jìn)鈣離子含量降低，進(jìn)而產(chǎn)生呼吸道擴(kuò)張，但針對(duì)AECOPD患者急速進(jìn)展的病情仍需聯(lián)合用藥以提高治療效果[7-9]。噻托溴銨為短效抗膽堿藥物，對(duì)M1～M5型受體均有拮抗作用，可抑制副交感神經(jīng)末端釋放乙酰膽堿，進(jìn)而緩解AECOPD患者氣道收縮，減少呼吸道黏液分泌，進(jìn)而迅速改善臨床癥狀，提高肺通氣功能及血氧飽和度[10-11]。研究顯示，噻托溴銨可穩(wěn)定肺部細(xì)胞細(xì)胞膜，抑制肺組織氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解，進(jìn)而減輕肺組織損傷，提高肺功能[12]。本研究中，治療后噻托溴銨組FVC、FEV1、PEF、PaO2、SaO2升高更為顯著，PaCO2降低更為顯著，提示噻托溴銨輔助治療可改善AECOPD患者肺功能及血?dú)庵笜?biāo)。

研究顯示，JAK/STAT通路中JAK1、JAK2、STAT1和STAT2誘導(dǎo)激活，導(dǎo)致細(xì)胞大量增殖，破壞免疫細(xì)胞平衡，并產(chǎn)生多種炎癥因子，增加肺組織炎癥損傷[13-14]。本研究中，治療后噻托溴銨組血清JAK1、JAK2、STAT1和STAT2均降低更為顯著，提示噻托溴銨輔助治療可能通過抑制AECOPD患者JAK/STAT通路，從而抑制炎癥細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，避免平滑肌細(xì)胞受到刺激，控制成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成，最終阻斷肺纖維化進(jìn)程，其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究予以驗(yàn)證。此外對(duì)治療安全性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，治療期間噻托溴銨組不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)組比較差異無顯著性，提示噻托溴銨輔助治療AECOPD安全性高。同時(shí)，噻托溴銨為粉霧劑，針對(duì)性更強(qiáng)，并未增加用藥不良反應(yīng)，與既往文獻(xiàn)[15]研究一致。

綜上，噻托溴銨輔助治療可能通過抑制AECOPD患者JAK/STAT通路，改善肺功能及血?dú)庵笜?biāo)，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。值得注意的是，本研究為樣本量較小的單中心研究，且僅對(duì)AECOPD患者近期肺功能、血清指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，噻托溴銨輔助治療對(duì)AECOPD患者遠(yuǎn)期療效及安全性仍需進(jìn)行多中心、大樣本量、長期隨訪研究予以驗(yàn)證。