• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    非酒精性脂肪性肝炎新藥臨床試驗(yàn)的難度與挑戰(zhàn)

    2021-08-17 09:02:22黃櫻碩董瑞華
    臨床肝膽病雜志 2021年8期
    關(guān)鍵詞:糖尿病研究

    黃櫻碩, 董瑞華, 尤 紅

    1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 研究型病房, 北京 100050; 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心, 肝硬化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心, 北京 100050

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為全球慢性肝病的最主要病因[1]。美國肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)相繼更新了NAFLD的診療指南[2-3],但在臨床實(shí)踐中可供選擇的治療方案仍然有限,很多被寄予厚望的藥物在2期和3期臨床試驗(yàn)中由于未達(dá)到療效終點(diǎn)而宣告失敗。因此非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新藥研發(fā)和臨床試驗(yàn)的實(shí)施依然面臨巨大挑戰(zhàn)。本文主要圍繞NASH新藥臨床試驗(yàn)的難度與挑戰(zhàn)進(jìn)行綜述和討論。

    1 NASH診斷和治療的現(xiàn)狀及爭論

    NASH以肝細(xì)胞損傷為特征,在大部分患者中呈進(jìn)行性發(fā)展,可導(dǎo)致肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥[4],也是肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝移植的主要病因之一[5];NASH還可增加心血管疾病和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

    雖然可以通過影像學(xué)或臨床病史及生化指標(biāo)來診斷NAFLD,但NASH的診斷仍需組織學(xué)證實(shí)。如果存在疾病晚期的危險(xiǎn)因素,應(yīng)進(jìn)行肝活檢。NASH新藥試驗(yàn)也相對(duì)缺乏一種可靠的、無創(chuàng)的終點(diǎn),可以準(zhǔn)確替代病理改善的硬性結(jié)果。在此背景下,NASH臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)仍存在很多爭論。雖然組織學(xué)評(píng)估是目前最廣泛使用的方法,但它是一種次優(yōu)且有創(chuàng)的方法[6]。

    目前NASH新藥臨床試驗(yàn)失敗的主要原因是,僅一小部分患者對(duì)治療有反應(yīng),而且還缺少已證實(shí)可以減少纖維化的藥物,而纖維化可能是有意義的有效治療終點(diǎn)。此外,NASH試驗(yàn)中的安慰劑效應(yīng)約為19%[4],這可能與對(duì)照組生活方式干預(yù)的效果有關(guān)。因此,對(duì)于NASH相關(guān)肝硬化患者,治療需求仍未解決。

    2 NASH新藥臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀

    截至2020年12月25日,以NASH作為關(guān)鍵詞,在Clinical Trial網(wǎng)站(https://clinicaltrials.gov)上注冊的1~3期干預(yù)研究(Interventional Studies),全球共有368項(xiàng),其中美國最多(221項(xiàng)),歐洲地區(qū)排名第二(92項(xiàng)),我國注冊了13項(xiàng)。目前NASH/NAFLD新藥治療的主要機(jī)制詳見圖1[7]。

    圖1 NAFLD/NASH藥物治療的作用機(jī)制

    2020年3月,印度藥物管理局批準(zhǔn)了ZydusCadila公司的PPARα/γ雙重激動(dòng)劑Saroglitazar Magnesium,成為全球首個(gè)也是目前唯一獲批上市的NASH藥物[8]。全球主要的NASH新藥研發(fā)公司及其藥物研發(fā)情況見表1。

    表1 國內(nèi)外NASH新藥研發(fā)情況

    盡管NASH新藥試驗(yàn)眾多,針對(duì)不同機(jī)制的作用靶點(diǎn),很多研究都已進(jìn)行至3期階段,但是新藥臨床試驗(yàn)失敗的比例較高,目前已經(jīng)失敗的研究如下:Selonsertib(STELLAR 3-F3,3期)、Selonsertib(STELLAR 4-F4,3期)、Elafibranor、Simtuzumab(F3,3期)、Simtuzumab(F4,2b期)、Belapectin(F4,2b期)、Emricasan(F1~F3,2b期)、Emricasan(F4+門靜脈高壓,2b期)、MSDC-0602K(F1~F3,2b期)等。上述大部分臨床試驗(yàn)因未能達(dá)到關(guān)鍵終點(diǎn),均在2b~3期失敗。

    3 NASH的異質(zhì)性

    NASH的異質(zhì)性主要包括幾個(gè)方面:BMI和體質(zhì)量、年齡和性別、代謝因素、遺傳因素和表觀遺傳學(xué)等。

    3.1 體質(zhì)量及BMI對(duì)NASH的影響 體質(zhì)量和BMI對(duì)NASH的影響主要表現(xiàn)在瘦型NASH與肥胖型NASH的區(qū)別。瘦型NASH與通常的NASH可能存在不一樣的病理生理機(jī)制,與通常的NASH不同,瘦型NASH的BMI較低(高加索人種<25 kg/m2,亞裔<23 kg/m2),在非肥胖的美國人和白種人中,瘦型NASH占10%~20%[22]。與肥胖型NASH相比,瘦型NASH的代謝綜合征特點(diǎn)較輕,但與健康人相比,代謝異常的發(fā)生率更高(如血脂異常、高血壓、胰島素抵抗和糖尿病等)。在非肥胖個(gè)體中,NAFLD的發(fā)生率為4.2%~12.6%[22]。亞裔研究報(bào)告的NAFLD發(fā)生率差異較大,高加索人種NAFLD發(fā)生率的變化范圍較小,多為7.4%~8%。一項(xiàng)薈萃分析[23]結(jié)果顯示,BMI<30 kg/m2的西方人群中NAFLD發(fā)病率為14%,BMI<25 kg/m2的東方人群中NAFLD發(fā)病率為11%。與超重或肥胖的NASH患者相比,瘦型NAFLD發(fā)展為嚴(yán)重肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[24],病理學(xué)上氣球樣變、炎癥和纖維化程度更嚴(yán)重[25],全因死亡率更高。日本一項(xiàng)研究[26]報(bào)道,非肥胖NASH患者的病理并不輕于肥胖NASH,組織學(xué)的脂肪變性與BMI有關(guān),而晚期纖維化與BMI無關(guān)。

    現(xiàn)有的NASH新藥臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)或局限于肥胖人群,或體質(zhì)量范圍過大;缺少對(duì)試驗(yàn)結(jié)果中體質(zhì)量/BMI的分層分析。在慢性肝病(重度或終末期肝硬化)患者中存在“肥胖悖論”,即瘦型患者的病死率更高[27],可能與瘦型人群疾病晚期的衰弱狀態(tài)、肌少癥、營養(yǎng)不良等因素有關(guān)。

    3.2 性別和年齡對(duì)NASH的影響 NAFLD發(fā)生率存在性別差異,男性和絕經(jīng)后女性是發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28],但NAFLD發(fā)生纖維化的頻率無明顯性別差異[28]。

    年齡對(duì)NAFLD和NASH及其進(jìn)展亦存在影響。75歲之前,肝病的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增長而增加,老年人伴有更多的NAFLD危險(xiǎn)因素;隨著年齡增長,老年NAFLD總體發(fā)病率明顯下降[29]。老年NAFLD往往合并代謝疾病、老年綜合征(肌少癥、虛弱、癡呆);肌少癥與NAFLD相關(guān),NAFLD患者合并肌少癥時(shí)預(yù)后更差。

    3.3 NASH與2型糖尿病和代謝疾病的關(guān)系 NASH與2型糖尿病的關(guān)系非常密切,均有胰島素抵抗等共同的病理生理改變,很多改善胰島素抵抗的藥物可能對(duì)NASH存在療效,目前新型降糖藥物也在積極開發(fā)NASH的治療適應(yīng)證并開展臨床試驗(yàn)。

    Younossi等[30]研究顯示,2型糖尿病患者NAFLD的比例是一般人群的2倍,2型糖尿病中NAFLD的總流行率為55.5%,全球2型糖尿病患者NASH流行率為37.3%,在NAFLD和2型糖尿病患者中,肝活檢提示17%有進(jìn)展期纖維化。也有研究[31]顯示,在2型糖尿病患者中病理診斷的NASH發(fā)生率高達(dá)60%以上,肝纖維化達(dá)40%以上。

    Sung等[32]根據(jù)基線和隨訪期間脂肪肝狀態(tài)的超聲變化,對(duì)13 218例韓國非糖尿病患者進(jìn)行5年隨訪,并計(jì)算2型糖尿病累積發(fā)生率,研究結(jié)果顯示,隨著時(shí)間推移和NAFLD進(jìn)展,2型糖尿病的發(fā)生率逐漸增高。這可能與NAFLD狀態(tài)下,胰島素受體的酪氨酸激酶活性低導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳遞異常有關(guān)。

    除此以外,肝臟發(fā)展到纖維化階段,會(huì)通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、胰島素抵抗、炎癥、脂肪因子、肝細(xì)胞因子、內(nèi)皮功能異常、膽固醇、尿酸等多種途徑和機(jī)制引起其他器官(心臟、肺、腎臟)纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和血壓升高,并且不同病理狀態(tài)之間可能互相影響并形成惡性循環(huán)[33]。

    4 混雜因素對(duì)NASH的影響

    隨著代謝危險(xiǎn)因素的數(shù)量增加,NASH的發(fā)生率也隨之增加[34]。以是否肥胖和是否存在代謝異常將人群分為4組,分別為代謝正常+非肥胖組、代謝正常+肥胖組、代謝異常+非肥胖組、代謝異常+肥胖組,其中代謝異常組人群的NAFLD病理活動(dòng)度評(píng)分顯著增高,NASH的比例顯著高于代謝正常組(P<0.000 1)[34]。

    目前對(duì)NASH患者推薦的有效治療措施是生活方式干預(yù)。研究[35-36]表明,NASH患者在生活方式干預(yù)下達(dá)到NASH緩解、纖維化消退和脂肪變性改善的概率與體質(zhì)量減輕百分比有關(guān)。體質(zhì)量減輕5%時(shí),NASH緩解、纖維化減退、脂肪變性改善的比例分別為10%、45%、35%,而當(dāng)體質(zhì)量減輕達(dá)到10%以上時(shí),上述比例分別可達(dá)到90%、81%、100%。

    各種混雜因素均可能影響NASH新藥試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)混雜因素的控制,對(duì)入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行科學(xué)、嚴(yán)格的限定,或者增加分層分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)考量可能解決這一問題。

    5 可量化的評(píng)價(jià)指標(biāo)

    目前NASH的診斷仍以病理作為金標(biāo)準(zhǔn),但是病理診斷仍存在“診斷一致性”的問題,即不同的病理學(xué)家對(duì)于同一份病理標(biāo)本的診斷結(jié)果可能不一致。一項(xiàng)研究[37]將339例NASH患者的678份活組織切片隨機(jī)分配給3名肝病理學(xué)家,均為盲態(tài)狀態(tài)下進(jìn)行獨(dú)立閱讀數(shù)字化切片,并使用NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果表明,閱片人之間一致性很差,閱片人內(nèi)部一致性尚可。提示即使應(yīng)用了目前公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝活檢病理進(jìn)行NASH分級(jí)評(píng)估,其可靠性仍可能欠佳,并且這種可靠性的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致納入不符合NASH研究入選標(biāo)準(zhǔn)的患者、對(duì)不同程度纖維化的錯(cuò)誤分組以及錯(cuò)誤或不當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)治療效果,從而影響NASH研究的入選、分組和療效評(píng)價(jià)。

    近年來,MRI質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction,PDFF)技術(shù)的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大。通過PDFF技術(shù)進(jìn)行NASH評(píng)價(jià)的閱片人內(nèi)部的一致性較好[38],但PDFF尚不能代替病理作為NASH的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。超聲作為最常規(guī)的影像學(xué)檢查方式,研究報(bào)道表明報(bào)告者內(nèi)部、報(bào)告者之間、不同傳感器之間的一致性較好[39],但超聲較難量化NASH的分級(jí),因此不作為NASH臨床試驗(yàn)影像學(xué)評(píng)價(jià)的首選。

    NASH新藥臨床試驗(yàn)失敗的原因可能還包括以下方面[40]:早期臨床試驗(yàn)概念性的證據(jù)不足,即沒有可靠的、定量的、無創(chuàng)的方法來檢測纖維化改變;膨脹效應(yīng)量以及次要終點(diǎn)無法證明療效導(dǎo)致2期臨床試驗(yàn)失敗率較高;從2期到3期,患者群體發(fā)生變化;安慰劑效應(yīng)對(duì)研究終點(diǎn)的影響;疾病分期為晚期(肝硬化)時(shí),病理生理過程復(fù)雜,無法通過抗纖維化的單獨(dú)治療控制疾病進(jìn)展;酒精攝入和代謝狀態(tài)改變對(duì)試驗(yàn)存在干擾。

    6 小結(jié)

    綜上所述,NASH新藥研發(fā)的藥理作用包含多種機(jī)制,但大部分新藥在2期或3期由于無法達(dá)到療效終點(diǎn)而宣告失敗。由于NASH的異質(zhì)性、混雜因素的影響和量化評(píng)價(jià)指標(biāo)的診斷一致性,導(dǎo)致NASH新藥臨床試驗(yàn)存在較大的難度,也為臨床設(shè)計(jì)和實(shí)施提出了巨大的挑戰(zhàn)。NASH的治療包括非抗纖維化和抗纖維化方案,新藥臨床試驗(yàn)亦集中于這兩種方案。大多數(shù)NASH臨床試驗(yàn)集中于單一治療,但針對(duì)不同致病途徑的不同藥物的聯(lián)合治療可能更合適。此外,胰島素增敏劑等其他以治療糖尿病為目標(biāo)的新藥也在積極開發(fā)NASH的適應(yīng)證,未來幾年期待有新的試驗(yàn)完成3期進(jìn)入臨床。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:黃櫻碩負(fù)責(zé)查詢資料及分析,撰寫論文;董瑞華參與修改論文;尤紅擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

    猜你喜歡
    糖尿病研究
    糖尿病知識(shí)問答
    中老年保健(2022年5期)2022-08-24 02:35:42
    糖尿病知識(shí)問答
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:56
    FMS與YBT相關(guān)性的實(shí)證研究
    糖尿病知識(shí)問答
    中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:07:20
    糖尿病知識(shí)問答
    中老年保健(2021年9期)2021-08-24 03:51:04
    糖尿病知識(shí)問答
    中老年保健(2021年7期)2021-08-22 07:42:16
    糖尿病知識(shí)問答
    2020年國內(nèi)翻譯研究述評(píng)
    遼代千人邑研究述論
    視錯(cuò)覺在平面設(shè)計(jì)中的應(yīng)用與研究
    科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
    99久久精品热视频| 国产欧美亚洲国产| 免费看a级黄色片| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 在线免费观看不下载黄p国产| 高清在线视频一区二区三区| 少妇高潮的动态图| 欧美日韩精品成人综合77777| a级毛片免费高清观看在线播放| 日本一二三区视频观看| 直男gayav资源| 欧美激情国产日韩精品一区| 日本色播在线视频| 亚洲最大成人av| 下体分泌物呈黄色| 午夜视频国产福利| 久久99精品国语久久久| 激情 狠狠 欧美| 久久国内精品自在自线图片| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 白带黄色成豆腐渣| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产 一区精品| 听说在线观看完整版免费高清| 乱系列少妇在线播放| 国产免费又黄又爽又色| 91久久精品电影网| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲人与动物交配视频| 欧美日本视频| 欧美日韩在线观看h| 在线观看国产h片| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产高清国产精品国产三级 | 人妻 亚洲 视频| 身体一侧抽搐| 亚洲国产欧美人成| 亚洲精品第二区| 精品久久久噜噜| 国产男女超爽视频在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 精品人妻偷拍中文字幕| 综合色av麻豆| 女人被狂操c到高潮| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲精品视频女| 精品久久久久久久久av| 精品人妻熟女av久视频| 熟女av电影| 婷婷色麻豆天堂久久| 久久久久久久午夜电影| 国产精品国产三级国产专区5o| 人妻 亚洲 视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久综合国产亚洲精品| 超碰97精品在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲精品,欧美精品| 搡老乐熟女国产| 久久精品夜色国产| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 亚洲性久久影院| 国产精品成人在线| 亚洲国产精品成人综合色| 熟妇人妻不卡中文字幕| 大香蕉久久网| 一区二区av电影网| 久久久久九九精品影院| 国产伦精品一区二区三区四那| 成人毛片a级毛片在线播放| 色哟哟·www| 国产 精品1| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲真实伦在线观看| 一本色道久久久久久精品综合| 国产成人免费无遮挡视频| 欧美极品一区二区三区四区| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲av男天堂| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲三级黄色毛片| 蜜臀久久99精品久久宅男| 深爱激情五月婷婷| 高清毛片免费看| 国产精品一区二区在线观看99| 99久久精品热视频| 国产精品熟女久久久久浪| 午夜精品一区二区三区免费看| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 麻豆成人av视频| av播播在线观看一区| 国产黄片视频在线免费观看| 观看免费一级毛片| 欧美精品一区二区大全| 免费大片18禁| 日本三级黄在线观看| 亚洲av二区三区四区| 亚洲av.av天堂| 美女cb高潮喷水在线观看| 免费少妇av软件| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 少妇熟女欧美另类| 成人免费观看视频高清| 国产一区二区在线观看日韩| 我要看日韩黄色一级片| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 水蜜桃什么品种好| 日韩国内少妇激情av| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 涩涩av久久男人的天堂| 久久久久久九九精品二区国产| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产精品久久久久久精品古装| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲伊人久久精品综合| 乱系列少妇在线播放| 尾随美女入室| 麻豆成人午夜福利视频| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲欧美清纯卡通| 国产欧美日韩精品一区二区| 精华霜和精华液先用哪个| 午夜福利视频精品| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 日韩av在线免费看完整版不卡| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 极品教师在线视频| 国产午夜福利久久久久久| 一边亲一边摸免费视频| 久久人人爽人人片av| 亚洲欧美日韩东京热| 搡女人真爽免费视频火全软件| 一级毛片我不卡| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 天天躁日日操中文字幕| 久久久精品免费免费高清| 2022亚洲国产成人精品| 18禁在线播放成人免费| 免费黄网站久久成人精品| 99视频精品全部免费 在线| 国产男女内射视频| 热re99久久精品国产66热6| 成年版毛片免费区| 亚洲国产欧美在线一区| 免费看日本二区| 成人亚洲欧美一区二区av| xxx大片免费视频| 国产乱来视频区| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久久99热这里只有精品18| 国产老妇伦熟女老妇高清| 免费av观看视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 插阴视频在线观看视频| av在线亚洲专区| 亚洲美女视频黄频| 黄色视频在线播放观看不卡| 精品少妇黑人巨大在线播放| 五月玫瑰六月丁香| 99热全是精品| 亚洲av二区三区四区| 国产男人的电影天堂91| 国产精品久久久久久精品古装| 最近中文字幕2019免费版| 夫妻午夜视频| 亚洲精品一区蜜桃| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 免费av观看视频| 视频区图区小说| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产精品.久久久| 亚州av有码| 国产精品一二三区在线看| 看十八女毛片水多多多| 精品久久久久久久久av| 高清在线视频一区二区三区| 国产精品国产三级专区第一集| 国产免费视频播放在线视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 久久99热这里只有精品18| 国产美女午夜福利| 亚洲成人av在线免费| 国产精品三级大全| 美女视频免费永久观看网站| 日韩欧美 国产精品| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 熟妇人妻不卡中文字幕| 日韩av不卡免费在线播放| 一个人观看的视频www高清免费观看| 中文字幕久久专区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 毛片女人毛片| 伦理电影大哥的女人| 啦啦啦在线观看免费高清www| 成年免费大片在线观看| 身体一侧抽搐| 激情五月婷婷亚洲| 久久久久精品性色| 99久久九九国产精品国产免费| 国产精品人妻久久久影院| 国产乱来视频区| 插逼视频在线观看| 嫩草影院精品99| 久久久久久久久久久丰满| 国产永久视频网站| 午夜老司机福利剧场| 免费看不卡的av| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 少妇 在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 激情 狠狠 欧美| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产一区二区在线观看日韩| 国产精品国产三级国产专区5o| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产高清有码在线观看视频| 免费看不卡的av| 色吧在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 欧美一区二区亚洲| 日韩电影二区| 日本wwww免费看| 97精品久久久久久久久久精品| 成年版毛片免费区| 激情五月婷婷亚洲| 国产探花在线观看一区二区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 韩国高清视频一区二区三区| 中文天堂在线官网| 国内精品宾馆在线| .国产精品久久| 国产精品精品国产色婷婷| 国产一区有黄有色的免费视频| 亚洲天堂av无毛| 亚洲精品日本国产第一区| 国产精品.久久久| 亚洲最大成人av| 久久久a久久爽久久v久久| 深夜a级毛片| 好男人在线观看高清免费视频| 少妇高潮的动态图| 嫩草影院新地址| 欧美变态另类bdsm刘玥| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 欧美 日韩 精品 国产| 国产免费一级a男人的天堂| 国精品久久久久久国模美| 秋霞伦理黄片| 国产精品人妻久久久影院| 午夜精品国产一区二区电影 | 99久久精品国产国产毛片| 搞女人的毛片| 深爱激情五月婷婷| 18+在线观看网站| 一级毛片 在线播放| 干丝袜人妻中文字幕| av在线蜜桃| 国产免费视频播放在线视频| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲av福利一区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 全区人妻精品视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产又色又爽无遮挡免| 国产男人的电影天堂91| 免费黄网站久久成人精品| 全区人妻精品视频| 夫妻午夜视频| 国产 一区 欧美 日韩| 看非洲黑人一级黄片| 少妇人妻精品综合一区二区| 麻豆久久精品国产亚洲av| 91精品伊人久久大香线蕉| 色5月婷婷丁香| 国产av不卡久久| av线在线观看网站| 欧美bdsm另类| 美女高潮的动态| 国产乱人视频| 麻豆成人午夜福利视频| av在线蜜桃| 午夜老司机福利剧场| 黄色配什么色好看| 一区二区三区四区激情视频| 一个人看视频在线观看www免费| 国国产精品蜜臀av免费| 欧美97在线视频| 久久99热这里只有精品18| 国产v大片淫在线免费观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 日韩免费高清中文字幕av| 白带黄色成豆腐渣| 午夜福利视频精品| 三级经典国产精品| 毛片一级片免费看久久久久| 久久久久国产网址| 免费大片18禁| 特级一级黄色大片| 在线观看国产h片| 久久这里有精品视频免费| 日韩大片免费观看网站| 97在线人人人人妻| 美女国产视频在线观看| 国产日韩欧美亚洲二区| 七月丁香在线播放| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 97在线视频观看| 国产乱人偷精品视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 韩国高清视频一区二区三区| 中文欧美无线码| 国产黄色视频一区二区在线观看| 91久久精品电影网| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 下体分泌物呈黄色| 在线观看av片永久免费下载| 黄色视频在线播放观看不卡| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 中文欧美无线码| 99热全是精品| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 神马国产精品三级电影在线观看| 国产片特级美女逼逼视频| 高清午夜精品一区二区三区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 三级经典国产精品| 丝袜美腿在线中文| .国产精品久久| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美激情久久久久久爽电影| 在线观看免费高清a一片| 久久久久国产网址| 国产高清有码在线观看视频| 五月开心婷婷网| 国产黄片视频在线免费观看| 亚洲性久久影院| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲无线观看免费| 日韩成人av中文字幕在线观看| 伦精品一区二区三区| 我要看日韩黄色一级片| 特级一级黄色大片| 丝袜美腿在线中文| 在线a可以看的网站| 大片免费播放器 马上看| 亚洲av二区三区四区| 男男h啪啪无遮挡| 国产毛片a区久久久久| 一区二区三区四区激情视频| h日本视频在线播放| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产免费福利视频在线观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 日韩一区二区三区影片| 亚洲真实伦在线观看| a级毛色黄片| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| a级毛色黄片| 国产精品福利在线免费观看| 欧美 日韩 精品 国产| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产在线一区二区三区精| 亚洲国产精品专区欧美| 观看免费一级毛片| 日韩av免费高清视频| 日韩欧美一区视频在线观看 | 丰满人妻一区二区三区视频av| 老女人水多毛片| 黑人高潮一二区| 免费少妇av软件| 少妇的逼好多水| 成人欧美大片| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲最大成人中文| 国产精品久久久久久av不卡| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 一区二区三区免费毛片| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 男插女下体视频免费在线播放| 在线天堂最新版资源| 亚洲最大成人手机在线| 男女啪啪激烈高潮av片| 超碰97精品在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| av在线app专区| 日韩三级伦理在线观看| 美女被艹到高潮喷水动态| 一级a做视频免费观看| 午夜免费观看性视频| 久久精品综合一区二区三区| 国产成人一区二区在线| 午夜福利视频精品| 精品熟女少妇av免费看| 下体分泌物呈黄色| 国产精品福利在线免费观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 99热国产这里只有精品6| 国产在线一区二区三区精| 一本色道久久久久久精品综合| 国产免费又黄又爽又色| 久久ye,这里只有精品| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| av国产精品久久久久影院| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲av国产av综合av卡| 特大巨黑吊av在线直播| 最近最新中文字幕免费大全7| 国产一区有黄有色的免费视频| 九色成人免费人妻av| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产成人精品福利久久| 免费观看的影片在线观看| 中文天堂在线官网| 成人鲁丝片一二三区免费| 欧美bdsm另类| 99热这里只有是精品50| 久久ye,这里只有精品| 国产探花极品一区二区| 最后的刺客免费高清国语| 在线看a的网站| 久久精品夜色国产| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 色吧在线观看| 国产在线男女| 国产黄片视频在线免费观看| 国产av码专区亚洲av| 下体分泌物呈黄色| 亚洲成人精品中文字幕电影| 日日啪夜夜爽| 精品久久久久久久久av| 一个人看视频在线观看www免费| 毛片一级片免费看久久久久| 三级国产精品欧美在线观看| 韩国高清视频一区二区三区| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲av成人精品一二三区| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 久久精品夜色国产| 婷婷色综合大香蕉| 国产一区有黄有色的免费视频| 97在线视频观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产成人a∨麻豆精品| 永久网站在线| 国产亚洲一区二区精品| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产成人a区在线观看| 综合色av麻豆| 高清视频免费观看一区二区| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 中文字幕免费在线视频6| 亚州av有码| kizo精华| 久久韩国三级中文字幕| 三级国产精品欧美在线观看| 美女高潮的动态| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 最近中文字幕高清免费大全6| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲成人久久爱视频| 国产 一区精品| videos熟女内射| 国产成人福利小说| 搞女人的毛片| 高清欧美精品videossex| 日韩一本色道免费dvd| 成人二区视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 日本wwww免费看| 免费人成在线观看视频色| 色视频在线一区二区三区| 99视频精品全部免费 在线| 国产黄色视频一区二区在线观看| 黄片wwwwww| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 黄色一级大片看看| 99久国产av精品国产电影| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 日本三级黄在线观看| 精品久久国产蜜桃| 五月开心婷婷网| 国产淫片久久久久久久久| 欧美日韩在线观看h| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产视频首页在线观看| 三级经典国产精品| 最近2019中文字幕mv第一页| eeuss影院久久| 成人综合一区亚洲| av国产精品久久久久影院| 制服丝袜香蕉在线| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 各种免费的搞黄视频| 国产成人一区二区在线| 高清欧美精品videossex| 2021天堂中文幕一二区在线观| av线在线观看网站| 国产精品爽爽va在线观看网站| 三级经典国产精品| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲欧洲国产日韩| 秋霞伦理黄片| av卡一久久| 亚洲av欧美aⅴ国产| 特大巨黑吊av在线直播| 国产成人福利小说| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 乱系列少妇在线播放| 在线观看一区二区三区| av专区在线播放| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 高清毛片免费看| 男女国产视频网站| 色网站视频免费| 青春草国产在线视频| 精品一区二区免费观看| 日韩一区二区视频免费看| 国精品久久久久久国模美| 交换朋友夫妻互换小说| 欧美成人午夜免费资源| 国产亚洲最大av| av天堂中文字幕网| 国产精品一二三区在线看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 高清欧美精品videossex| 精品人妻视频免费看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产综合精华液| 大话2 男鬼变身卡| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 免费大片黄手机在线观看| 老司机影院成人| 日本色播在线视频| 成人欧美大片| 精品久久久久久久末码| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产大屁股一区二区在线视频| 青青草视频在线视频观看| 免费观看在线日韩| 男人狂女人下面高潮的视频| 2018国产大陆天天弄谢| 精品酒店卫生间| 在线免费观看不下载黄p国产| 七月丁香在线播放| 国产精品99久久久久久久久| 国产片特级美女逼逼视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 18+在线观看网站| 日本一二三区视频观看| 欧美日韩精品成人综合77777| 秋霞伦理黄片| 最后的刺客免费高清国语| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产成人精品一,二区| 久久99热这里只频精品6学生| 91久久精品电影网| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 超碰av人人做人人爽久久| 国产成人精品久久久久久| 18禁动态无遮挡网站| a级毛片免费高清观看在线播放| 熟女电影av网| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产av不卡久久| 免费av不卡在线播放| 国产精品国产三级国产专区5o| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲最大成人中文| 少妇 在线观看| 一本色道久久久久久精品综合| 黄色配什么色好看| 国产中年淑女户外野战色| 色吧在线观看| 黄色一级大片看看| 人妻系列 视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 波野结衣二区三区在线| 国产视频内射| 777米奇影视久久| 波野结衣二区三区在线| 婷婷色av中文字幕| 亚洲国产欧美人成| 国产有黄有色有爽视频| 午夜精品国产一区二区电影 | 欧美潮喷喷水| 午夜老司机福利剧场| 日韩中字成人| 亚洲人成网站在线观看播放|