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    非酒精性脂肪性肝炎新藥臨床試驗(yàn)的難度與挑戰(zhàn)

    2021-08-17 09:02:22黃櫻碩董瑞華
    臨床肝膽病雜志 2021年8期
    關(guān)鍵詞:糖尿病研究

    黃櫻碩, 董瑞華, 尤 紅

    1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 研究型病房, 北京 100050; 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心, 肝硬化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心, 北京 100050

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為全球慢性肝病的最主要病因[1]。美國肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)相繼更新了NAFLD的診療指南[2-3],但在臨床實(shí)踐中可供選擇的治療方案仍然有限,很多被寄予厚望的藥物在2期和3期臨床試驗(yàn)中由于未達(dá)到療效終點(diǎn)而宣告失敗。因此非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新藥研發(fā)和臨床試驗(yàn)的實(shí)施依然面臨巨大挑戰(zhàn)。本文主要圍繞NASH新藥臨床試驗(yàn)的難度與挑戰(zhàn)進(jìn)行綜述和討論。

    1 NASH診斷和治療的現(xiàn)狀及爭論

    NASH以肝細(xì)胞損傷為特征,在大部分患者中呈進(jìn)行性發(fā)展,可導(dǎo)致肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥[4],也是肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝移植的主要病因之一[5];NASH還可增加心血管疾病和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

    雖然可以通過影像學(xué)或臨床病史及生化指標(biāo)來診斷NAFLD,但NASH的診斷仍需組織學(xué)證實(shí)。如果存在疾病晚期的危險(xiǎn)因素,應(yīng)進(jìn)行肝活檢。NASH新藥試驗(yàn)也相對缺乏一種可靠的、無創(chuàng)的終點(diǎn),可以準(zhǔn)確替代病理改善的硬性結(jié)果。在此背景下,NASH臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)仍存在很多爭論。雖然組織學(xué)評估是目前最廣泛使用的方法,但它是一種次優(yōu)且有創(chuàng)的方法[6]。

    目前NASH新藥臨床試驗(yàn)失敗的主要原因是,僅一小部分患者對治療有反應(yīng),而且還缺少已證實(shí)可以減少纖維化的藥物,而纖維化可能是有意義的有效治療終點(diǎn)。此外,NASH試驗(yàn)中的安慰劑效應(yīng)約為19%[4],這可能與對照組生活方式干預(yù)的效果有關(guān)。因此,對于NASH相關(guān)肝硬化患者,治療需求仍未解決。

    2 NASH新藥臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀

    截至2020年12月25日,以NASH作為關(guān)鍵詞,在Clinical Trial網(wǎng)站(https://clinicaltrials.gov)上注冊的1~3期干預(yù)研究(Interventional Studies),全球共有368項(xiàng),其中美國最多(221項(xiàng)),歐洲地區(qū)排名第二(92項(xiàng)),我國注冊了13項(xiàng)。目前NASH/NAFLD新藥治療的主要機(jī)制詳見圖1[7]。

    圖1 NAFLD/NASH藥物治療的作用機(jī)制

    2020年3月,印度藥物管理局批準(zhǔn)了ZydusCadila公司的PPARα/γ雙重激動(dòng)劑Saroglitazar Magnesium,成為全球首個(gè)也是目前唯一獲批上市的NASH藥物[8]。全球主要的NASH新藥研發(fā)公司及其藥物研發(fā)情況見表1。

    表1 國內(nèi)外NASH新藥研發(fā)情況

    盡管NASH新藥試驗(yàn)眾多,針對不同機(jī)制的作用靶點(diǎn),很多研究都已進(jìn)行至3期階段,但是新藥臨床試驗(yàn)失敗的比例較高,目前已經(jīng)失敗的研究如下:Selonsertib(STELLAR 3-F3,3期)、Selonsertib(STELLAR 4-F4,3期)、Elafibranor、Simtuzumab(F3,3期)、Simtuzumab(F4,2b期)、Belapectin(F4,2b期)、Emricasan(F1~F3,2b期)、Emricasan(F4+門靜脈高壓,2b期)、MSDC-0602K(F1~F3,2b期)等。上述大部分臨床試驗(yàn)因未能達(dá)到關(guān)鍵終點(diǎn),均在2b~3期失敗。

    3 NASH的異質(zhì)性

    NASH的異質(zhì)性主要包括幾個(gè)方面:BMI和體質(zhì)量、年齡和性別、代謝因素、遺傳因素和表觀遺傳學(xué)等。

    3.1 體質(zhì)量及BMI對NASH的影響 體質(zhì)量和BMI對NASH的影響主要表現(xiàn)在瘦型NASH與肥胖型NASH的區(qū)別。瘦型NASH與通常的NASH可能存在不一樣的病理生理機(jī)制,與通常的NASH不同,瘦型NASH的BMI較低(高加索人種<25 kg/m2,亞裔<23 kg/m2),在非肥胖的美國人和白種人中,瘦型NASH占10%~20%[22]。與肥胖型NASH相比,瘦型NASH的代謝綜合征特點(diǎn)較輕,但與健康人相比,代謝異常的發(fā)生率更高(如血脂異常、高血壓、胰島素抵抗和糖尿病等)。在非肥胖個(gè)體中,NAFLD的發(fā)生率為4.2%~12.6%[22]。亞裔研究報(bào)告的NAFLD發(fā)生率差異較大,高加索人種NAFLD發(fā)生率的變化范圍較小,多為7.4%~8%。一項(xiàng)薈萃分析[23]結(jié)果顯示,BMI<30 kg/m2的西方人群中NAFLD發(fā)病率為14%,BMI<25 kg/m2的東方人群中NAFLD發(fā)病率為11%。與超重或肥胖的NASH患者相比,瘦型NAFLD發(fā)展為嚴(yán)重肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[24],病理學(xué)上氣球樣變、炎癥和纖維化程度更嚴(yán)重[25],全因死亡率更高。日本一項(xiàng)研究[26]報(bào)道,非肥胖NASH患者的病理并不輕于肥胖NASH,組織學(xué)的脂肪變性與BMI有關(guān),而晚期纖維化與BMI無關(guān)。

    現(xiàn)有的NASH新藥臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)或局限于肥胖人群,或體質(zhì)量范圍過大;缺少對試驗(yàn)結(jié)果中體質(zhì)量/BMI的分層分析。在慢性肝病(重度或終末期肝硬化)患者中存在“肥胖悖論”,即瘦型患者的病死率更高[27],可能與瘦型人群疾病晚期的衰弱狀態(tài)、肌少癥、營養(yǎng)不良等因素有關(guān)。

    3.2 性別和年齡對NASH的影響 NAFLD發(fā)生率存在性別差異,男性和絕經(jīng)后女性是發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28],但NAFLD發(fā)生纖維化的頻率無明顯性別差異[28]。

    年齡對NAFLD和NASH及其進(jìn)展亦存在影響。75歲之前,肝病的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增長而增加,老年人伴有更多的NAFLD危險(xiǎn)因素;隨著年齡增長,老年NAFLD總體發(fā)病率明顯下降[29]。老年NAFLD往往合并代謝疾病、老年綜合征(肌少癥、虛弱、癡呆);肌少癥與NAFLD相關(guān),NAFLD患者合并肌少癥時(shí)預(yù)后更差。

    3.3 NASH與2型糖尿病和代謝疾病的關(guān)系 NASH與2型糖尿病的關(guān)系非常密切,均有胰島素抵抗等共同的病理生理改變,很多改善胰島素抵抗的藥物可能對NASH存在療效,目前新型降糖藥物也在積極開發(fā)NASH的治療適應(yīng)證并開展臨床試驗(yàn)。

    Younossi等[30]研究顯示,2型糖尿病患者NAFLD的比例是一般人群的2倍,2型糖尿病中NAFLD的總流行率為55.5%,全球2型糖尿病患者NASH流行率為37.3%,在NAFLD和2型糖尿病患者中,肝活檢提示17%有進(jìn)展期纖維化。也有研究[31]顯示,在2型糖尿病患者中病理診斷的NASH發(fā)生率高達(dá)60%以上,肝纖維化達(dá)40%以上。

    Sung等[32]根據(jù)基線和隨訪期間脂肪肝狀態(tài)的超聲變化,對13 218例韓國非糖尿病患者進(jìn)行5年隨訪,并計(jì)算2型糖尿病累積發(fā)生率,研究結(jié)果顯示,隨著時(shí)間推移和NAFLD進(jìn)展,2型糖尿病的發(fā)生率逐漸增高。這可能與NAFLD狀態(tài)下,胰島素受體的酪氨酸激酶活性低導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳遞異常有關(guān)。

    除此以外,肝臟發(fā)展到纖維化階段,會(huì)通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、胰島素抵抗、炎癥、脂肪因子、肝細(xì)胞因子、內(nèi)皮功能異常、膽固醇、尿酸等多種途徑和機(jī)制引起其他器官(心臟、肺、腎臟)纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和血壓升高,并且不同病理狀態(tài)之間可能互相影響并形成惡性循環(huán)[33]。

    4 混雜因素對NASH的影響

    隨著代謝危險(xiǎn)因素的數(shù)量增加,NASH的發(fā)生率也隨之增加[34]。以是否肥胖和是否存在代謝異常將人群分為4組,分別為代謝正常+非肥胖組、代謝正常+肥胖組、代謝異常+非肥胖組、代謝異常+肥胖組,其中代謝異常組人群的NAFLD病理活動(dòng)度評分顯著增高,NASH的比例顯著高于代謝正常組(P<0.000 1)[34]。

    目前對NASH患者推薦的有效治療措施是生活方式干預(yù)。研究[35-36]表明,NASH患者在生活方式干預(yù)下達(dá)到NASH緩解、纖維化消退和脂肪變性改善的概率與體質(zhì)量減輕百分比有關(guān)。體質(zhì)量減輕5%時(shí),NASH緩解、纖維化減退、脂肪變性改善的比例分別為10%、45%、35%,而當(dāng)體質(zhì)量減輕達(dá)到10%以上時(shí),上述比例分別可達(dá)到90%、81%、100%。

    各種混雜因素均可能影響NASH新藥試驗(yàn)結(jié)果,對混雜因素的控制,對入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行科學(xué)、嚴(yán)格的限定,或者增加分層分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)考量可能解決這一問題。

    5 可量化的評價(jià)指標(biāo)

    目前NASH的診斷仍以病理作為金標(biāo)準(zhǔn),但是病理診斷仍存在“診斷一致性”的問題,即不同的病理學(xué)家對于同一份病理標(biāo)本的診斷結(jié)果可能不一致。一項(xiàng)研究[37]將339例NASH患者的678份活組織切片隨機(jī)分配給3名肝病理學(xué)家,均為盲態(tài)狀態(tài)下進(jìn)行獨(dú)立閱讀數(shù)字化切片,并使用NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)組織學(xué)評分系統(tǒng)進(jìn)行評分。結(jié)果表明,閱片人之間一致性很差,閱片人內(nèi)部一致性尚可。提示即使應(yīng)用了目前公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)對肝活檢病理進(jìn)行NASH分級(jí)評估,其可靠性仍可能欠佳,并且這種可靠性的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致納入不符合NASH研究入選標(biāo)準(zhǔn)的患者、對不同程度纖維化的錯(cuò)誤分組以及錯(cuò)誤或不當(dāng)?shù)卦u價(jià)治療效果,從而影響NASH研究的入選、分組和療效評價(jià)。

    近年來,MRI質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction,PDFF)技術(shù)的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大。通過PDFF技術(shù)進(jìn)行NASH評價(jià)的閱片人內(nèi)部的一致性較好[38],但PDFF尚不能代替病理作為NASH的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。超聲作為最常規(guī)的影像學(xué)檢查方式,研究報(bào)道表明報(bào)告者內(nèi)部、報(bào)告者之間、不同傳感器之間的一致性較好[39],但超聲較難量化NASH的分級(jí),因此不作為NASH臨床試驗(yàn)影像學(xué)評價(jià)的首選。

    NASH新藥臨床試驗(yàn)失敗的原因可能還包括以下方面[40]:早期臨床試驗(yàn)概念性的證據(jù)不足,即沒有可靠的、定量的、無創(chuàng)的方法來檢測纖維化改變;膨脹效應(yīng)量以及次要終點(diǎn)無法證明療效導(dǎo)致2期臨床試驗(yàn)失敗率較高;從2期到3期,患者群體發(fā)生變化;安慰劑效應(yīng)對研究終點(diǎn)的影響;疾病分期為晚期(肝硬化)時(shí),病理生理過程復(fù)雜,無法通過抗纖維化的單獨(dú)治療控制疾病進(jìn)展;酒精攝入和代謝狀態(tài)改變對試驗(yàn)存在干擾。

    6 小結(jié)

    綜上所述,NASH新藥研發(fā)的藥理作用包含多種機(jī)制,但大部分新藥在2期或3期由于無法達(dá)到療效終點(diǎn)而宣告失敗。由于NASH的異質(zhì)性、混雜因素的影響和量化評價(jià)指標(biāo)的診斷一致性,導(dǎo)致NASH新藥臨床試驗(yàn)存在較大的難度,也為臨床設(shè)計(jì)和實(shí)施提出了巨大的挑戰(zhàn)。NASH的治療包括非抗纖維化和抗纖維化方案,新藥臨床試驗(yàn)亦集中于這兩種方案。大多數(shù)NASH臨床試驗(yàn)集中于單一治療,但針對不同致病途徑的不同藥物的聯(lián)合治療可能更合適。此外,胰島素增敏劑等其他以治療糖尿病為目標(biāo)的新藥也在積極開發(fā)NASH的適應(yīng)證,未來幾年期待有新的試驗(yàn)完成3期進(jìn)入臨床。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:黃櫻碩負(fù)責(zé)查詢資料及分析,撰寫論文;董瑞華參與修改論文;尤紅擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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