肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測和治療

賀康麗， 劉 宏， 李星悅

1 山西醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 太原 030000； 2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰外科， 太原 030000

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是第二大原發(fā)性肝癌，其發(fā)病率在近40年逐漸上升[1]。ICC呈高度惡性，患者預(yù)后極差[2]，由于其獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)，極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis, LNM)[3]。有多篇文獻(xiàn)[4-13]報(bào)道，ICC患者發(fā)生LNM后總生存期(overall survival, OS)明顯下降，臨床癥狀如腹痛、腹脹、黃疸的發(fā)生率也會(huì)升高[14]。有研究[15]顯示，即使患者接受根治性肝切除術(shù)(R0)，LNM仍會(huì)影響患者預(yù)后。根治性手術(shù)切除是唯一可能治愈ICC的手段[16]，并且有無LNM可決定是否繼續(xù)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃(lymph node dissection, LND)以及術(shù)后輔助治療方法的選擇，因此預(yù)測LNM的發(fā)生具有重要意義。對(duì)于不能行手術(shù)治療的晚期ICC患者，新輔助治療可使腫瘤降期、縮瘤等，為此類患者提供了二次切除的機(jī)會(huì)。本文就預(yù)測LNM的模型、LND及術(shù)后輔助的爭議和新輔助治療的發(fā)展作一綜述。

1 LNM的預(yù)測

1.1 利用臨床血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測 韓超等[17]構(gòu)建血清腫瘤標(biāo)志物CA199、CA125、CA242預(yù)測LNM的受試者工作特征曲線(ROC曲線)，并計(jì)算曲線下面積(AUC)分別為0.648、0.736、0.731；截?cái)嘀捣謩e為150.6、35.7、43.4 U/ml。該研究結(jié)果表明腫瘤標(biāo)志物CA199、CA125、CA242對(duì)預(yù)測LNM具有重要的臨床價(jià)值，將各截?cái)嘀蹬c臨床正常參考范圍上限進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)CA199超出正常值上限近4倍(0～37 U/ml)，CA125接近正常范圍(0～40 U/ml)，CA242超出2倍(0～20 U/ml)，因此在臨床工作中可以通過檢測上述指標(biāo)來對(duì)LNM進(jìn)行預(yù)測。Navarro等[11]通過同樣的方法證實(shí)了CA199對(duì)于LNM的預(yù)測價(jià)值，但在該研究中CA199的截?cái)嘀禐?20 U/ml，超出正常值上限3倍。

Yamada等[18]對(duì)CA199在主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)及其他區(qū)域旁淋巴結(jié)的預(yù)測能力進(jìn)行了區(qū)分。通過構(gòu)建ROC曲線，確定主動(dòng)脈旁LNM和其他區(qū)域旁LNM的AUC分別為0.66和0.79，截?cái)嘀捣謩e是224 U/ml(超出正常值上限6倍)和117 U/ml(超出正常值上限3倍)。因此，當(dāng)患者CA199水平超出正常值上限6倍時(shí)應(yīng)警惕主動(dòng)脈旁LNM的發(fā)生，手術(shù)中可進(jìn)行術(shù)中病理冰凍檢查，以便指導(dǎo)下一步手術(shù)操作。

2020年，Chen等[19]首次將CA199與D-二聚體聯(lián)合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(CDPC)用以預(yù)測LNM。該研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體、CA199、CDPC的AUC分別為0.620、0.69、0.722，結(jié)果提示CDPC對(duì)于LNM的預(yù)測有較好的應(yīng)用價(jià)值，且比單獨(dú)的CA199或D-二聚體預(yù)測價(jià)值更高。但在CDPC-ROC曲線中，CA199的截?cái)嘀禐?97.80 U/ml，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常值上限，與上述文獻(xiàn)[11，17]計(jì)算的數(shù)值也有所出入，造成該結(jié)果的原因并未說明，還需在臨床中進(jìn)一步觀察及驗(yàn)證。CA199在臨床中多用來預(yù)測胰腺癌的發(fā)生，作者認(rèn)為，CA199升高即表明ICC患者可能已經(jīng)發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移等情況，但大部分文獻(xiàn)支持當(dāng)CA199水平超出正常值上限3倍時(shí)就應(yīng)該警惕LNM的發(fā)生。

此外，Harada等[15]及魏妙艷等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)，血清癌胚抗原(CEA)水平不同時(shí)，ICC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率存在差異，高CEA水平患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高；研究[20]還發(fā)現(xiàn)TBil水平與LNM亦密切相關(guān)。提示CEA及TBil水平可用于LNM的預(yù)測，但具體的量化指標(biāo)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 利用臨床影像學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測

1.2.1 利用CT預(yù)測 CT在診斷LNM方面應(yīng)用較多，其敏感度和特異度分別為55.8%和95.2%[6]。2016年，日本學(xué)者Yamamoto等[21]通過構(gòu)建CT比率[動(dòng)脈期(AP)腫瘤CT值/正常肝實(shí)質(zhì)CT值]預(yù)測LNM的ROC曲線，分析最佳CT比率截?cái)嘀禐?.88。此外，該研究首次建立了腫塊型ICC的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(LMIC評(píng)分)，計(jì)算AUC為0.784，證實(shí)LMIC評(píng)分在臨床中具有極高的預(yù)測價(jià)值。2019年，Zhu等[14]首次分析了增強(qiáng)CT平衡期(EP)對(duì)LNM的預(yù)測價(jià)值，研究發(fā)現(xiàn)形態(tài)分類、EP CT值-最大值和EP增強(qiáng)比是LNM的3個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，并構(gòu)建列線圖，計(jì)算AUC為0.814，結(jié)果顯示該列線圖預(yù)測LNM的價(jià)值極高。增強(qiáng)CT對(duì)LNM的預(yù)測價(jià)值毋庸置疑，上述兩篇文獻(xiàn)分別從增強(qiáng)CT的AP和EP出發(fā)，構(gòu)建相關(guān)模型且證實(shí)了模型的臨床應(yīng)用價(jià)值，但是由于其驗(yàn)證隊(duì)列較少，未來還需大量的臨床數(shù)據(jù)繼續(xù)驗(yàn)證并改進(jìn)，以便更好的指導(dǎo)臨床治療。

1.2.2 利用MRI預(yù)測 Zhou等[22]回顧性分析了91例腫塊型ICC病例，發(fā)現(xiàn)表觀彌散系數(shù)和淋巴結(jié)直徑≥10 mm為LNM的獨(dú)立預(yù)測因素。二者聯(lián)合構(gòu)建ROC曲線計(jì)算的AUC為0.857，敏感度和特異度分別為90.0%和76.6%，充分表明該聯(lián)合模型具有較高的應(yīng)用價(jià)值。利用MRI特征預(yù)測LNM的相關(guān)研究較少，但仍不可忽略其重要性。

1.2.3 利用影像對(duì)未知淋巴結(jié)狀態(tài)預(yù)測 Tsilimigras等[23]通過研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)成像模型可以為無法評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)(Nx)的患者進(jìn)行預(yù)后分析。結(jié)果顯示該模型的約登指數(shù)為0.885 7，依據(jù)該模型進(jìn)行分層的患者與臨床病理以淋巴結(jié)狀態(tài)分層的患者5年OS相似，表明該模型對(duì)預(yù)測Nx患者預(yù)后具有極大的應(yīng)用價(jià)值。此外，通過影像診斷并分析，還發(fā)現(xiàn)腫瘤位于肝門周圍、多發(fā)性腫瘤、淋巴結(jié)腫大、腫瘤直徑>5 cm是LNM的獨(dú)立預(yù)測因素[5,11,15,20]。但也有研究[21]顯示腫瘤大小與LNM之間并無顯著相關(guān)性。盡管影像學(xué)指標(biāo)的獲取過于依賴影像科醫(yī)生的主觀判斷及影像設(shè)備，但是CT與MRI的診斷價(jià)值不可否認(rèn)，在臨床工作中，需多學(xué)科聯(lián)合，盡可能全面準(zhǔn)確的診斷病情。

1.3 血清學(xué)指標(biāo)與影像學(xué)數(shù)據(jù)聯(lián)合預(yù)測 Meng等[24]在2018年首次開發(fā)并驗(yàn)證了聯(lián)合CA199、淋巴結(jié)大小、腫瘤原位點(diǎn)、腫瘤生長模式、組織學(xué)分級(jí)的列線圖用以預(yù)測LNM。計(jì)算主要隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列的C指數(shù)值分別為0.770和0.824，表明該列線圖具有良好的預(yù)測價(jià)值。2019年，Ji等[4]開發(fā)并驗(yàn)證了CT的8個(gè)放射特征聯(lián)合CA199的放射組學(xué)列線圖用以預(yù)測LNM。研究發(fā)現(xiàn)在主要隊(duì)列(n=103)與驗(yàn)證隊(duì)列(n=52)中，該列線圖在分辨淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移方面均表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性，兩組隊(duì)列的AUC分別為0.846 2和0.892 1。特別是在CT診斷的淋巴結(jié)陰性組中，該列線圖對(duì)于淋巴結(jié)狀態(tài)的診斷價(jià)值顯著超過CA199。同年，Xu等[25]開發(fā)并驗(yàn)證了聯(lián)合支持向量機(jī)(SVM)模型、CA199和 MRI報(bào)告的列線圖用來計(jì)算LNM的概率。SVM模型由增強(qiáng)MRI中5個(gè)與淋巴結(jié)狀態(tài)最相關(guān)的特征組成，構(gòu)建SVM模型預(yù)測LNM的ROC曲線并計(jì)算AUC，在初始隊(duì)列(n=106)和驗(yàn)證隊(duì)列(n=42)中，AUC分別為0.788和0.787。聯(lián)合開發(fā)的列線圖的初始隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.842和0.870，表明該列線圖在LNM方面有極大的應(yīng)用價(jià)值，并且較SVM模型應(yīng)用價(jià)值高。Yoh等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)血清CA199≥37 U/ml、ICC伴肝門侵犯、淋巴結(jié)腫大(≥10 mm)是LNM的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，該研究聯(lián)合此3項(xiàng)指標(biāo)并構(gòu)建了預(yù)測LNM的低風(fēng)險(xiǎn)模型，計(jì)算AUC為0.874。該模型可以指導(dǎo)低風(fēng)險(xiǎn)LNM患者的治療。這3個(gè)模型的成功開發(fā)以及極高的臨床應(yīng)用價(jià)值為預(yù)測LNM的相關(guān)研究提供了新的思路，期待未來有更多的高準(zhǔn)確性模型出現(xiàn)。

1.4 利用細(xì)胞分子預(yù)測 何坤等[26]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在正常淋巴管、ICC、合并LNM的ICC組織中表達(dá)各不相同，LNM組升高最多。Yamaoka等[27]研究顯示CD90在LNM的細(xì)胞中表達(dá)顯著升高(P<0.01)，該研究還發(fā)現(xiàn)與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因CXCR4和MMP7在CD90陽性細(xì)胞中顯著升高，CD90陽性細(xì)胞還可通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)從而增加LNM的發(fā)生率。朱彤等[28]研究亦表明CD90的表達(dá)與LNM密切相關(guān)。從細(xì)胞分子或基因等角度出發(fā)的預(yù)測研究較少，但這可以成為一個(gè)新的研究方向，期待未來有新的進(jìn)展。

2 根治性切除患者存在的治療爭議

2.1 LND治療 對(duì)于手術(shù)中是否應(yīng)選擇LND，部分學(xué)者持支持意見。Yoh等[29]通過一項(xiàng)傾向評(píng)分匹配研究發(fā)現(xiàn)，LND組的OS及中位無病生存期(disease free survival, DFS)相較于未行LND組顯著延長(P值均<0.05)，且該研究還發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相似，甚至LND組在疾病復(fù)發(fā)后獲得更好的生存率。Kim等[30]的研究亦支持該結(jié)論。對(duì)于淋巴結(jié)陽性的患者，有研究[31]表明接受LND可顯著改善患者預(yù)后。朱明輝等[32]認(rèn)為LND可以改善患者的OS，并且常規(guī)清掃即可達(dá)到較好的治療效果。但是也有部分研究不支持行LND。一項(xiàng)薈萃分析[33]結(jié)果表明無論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，均不推薦LND。該研究結(jié)果顯示，LND組與無LND組術(shù)后OS、DFS或復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但LND組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于無LND組(P<0.05)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。另一項(xiàng)傾向評(píng)分匹配研究[10]同樣認(rèn)為LND并不能改善患者的OS，且會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及延長住院時(shí)間。對(duì)于淋巴結(jié)陰性的患者，有研究[31,34-35]發(fā)現(xiàn)LND并不能改善患者的OS。而Kizy等[36]對(duì)LNM患者是否進(jìn)行手術(shù)存在爭議，該研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合化療與僅接受化療的患者中位生存時(shí)間無明顯差異。

Brauer等[9]研究顯示ICC患者LND最佳閾值為≥3個(gè)淋巴結(jié)，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)LND數(shù)量與OS之間并無關(guān)聯(lián)，即無論是≥3個(gè)淋巴結(jié)(P=0.186)還是美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)[37]建議的≥6個(gè)淋巴結(jié)(P=0.318)，OS均無明顯差異。然而Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)隨著轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量增多，患者的OS及無復(fù)發(fā)生存率越來越差。Kim等[38]通過研究認(rèn)為手術(shù)時(shí)應(yīng)切除≥5個(gè)淋巴結(jié)以便于更好的分期。

綜上所述，治療的爭議主要在于是否應(yīng)選擇LND。作者認(rèn)為，在臨床手術(shù)時(shí)應(yīng)綜合考慮患者的身體素質(zhì)、麻醉情況、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)出血量、術(shù)中所見解剖關(guān)系等因素來決定是否進(jìn)行LND，并且在手術(shù)中根治性切除，即達(dá)到R0切除較LND更為重要。

2.2 輔助化療 Jutric等[39]回顧性分析了160例ICC合并LNM病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未接受輔助化療與接受輔助化療的淋巴結(jié)陽性患者OS分別為9個(gè)月和20個(gè)月，表明對(duì)于淋巴結(jié)陽性的患者，未接受輔助化療者OS顯著縮短。Asaoka等[12]發(fā)現(xiàn)輔助化療可顯著改善LNM患者的OS，但并不能改善淋巴結(jié)陰性或未檢查淋巴結(jié)的患者OS。Hammad等[7]也發(fā)現(xiàn)輔助治療并不能改善淋巴結(jié)陰性患者的OS，亦不能改善R1/R2患者的OS。Harada等[15]發(fā)現(xiàn)R0切除后淋巴結(jié)陽性會(huì)影響患者術(shù)后OS，并建議行輔助治療。但Hu等[34]研究結(jié)果顯示，在LNM或無LNM的患者中，輔助治療均不能改善患者的OS。

歸納分析發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究建議淋巴結(jié)陽性的患者術(shù)后應(yīng)接受輔助治療，但更重要的還是接受R0切除。

3 晚期ICC患者的新輔助治療

中晚期ICC患者常因腫瘤體積大、伴有血管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況喪失了根治性切除的機(jī)會(huì)，新輔助治療可使部分患者腫瘤成功降期從而接受二次切除，為患者提供了新的生存希望。

1984年，新輔助化療首次應(yīng)用于頭頸部鱗狀癌的治療并獲得成功[40]，隨后獲得了越來越多的關(guān)注及發(fā)展。吉西他濱聯(lián)合順鉑方案是最早且最傳統(tǒng)的ICC化療方案[41]，目前新輔助化療仍多采用該方案。一項(xiàng)回顧性研究[42]納入了74例晚期ICC患者接受新輔助化療，經(jīng)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，有39例(53%)接受了二次切除，術(shù)后生存期與首次行手術(shù)患者無差異。雖然研究樣本量較少，但>50%的二次切除率初步證實(shí)了新輔助化療的可行性。Otani等[43]研究顯示，患者經(jīng)新輔助化療后獲得了二次切除的機(jī)會(huì)，并在隨訪期11個(gè)月內(nèi)生存。化療聯(lián)合局部治療作為晚期ICC患者新輔助治療的手段之一，目前已在臨床進(jìn)行小規(guī)模的應(yīng)用；而化療聯(lián)合放療、肝動(dòng)脈灌注、選擇性內(nèi)放射治療等方法的療效還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來證實(shí)[44-46]。

隨著精準(zhǔn)治療時(shí)代的到來，基因靶向治療腫瘤越來越受到重視。靶向治療通過抑制腫瘤細(xì)胞膜表面分子從而抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路來控制腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、黏附等。目前已有多種藥物用于ICC的治療，如BGJ398(成纖維細(xì)胞生長因子受體激酶抑制劑)[47]、索拉非尼(多種酪氨酸蛋白激酶抑制劑)[48]、阿帕替尼(血管內(nèi)皮生長因子受體2拮抗劑)[49]、阿伐替尼(表皮細(xì)胞生長因子抑制劑)[50]、AG-120(異檸檬酸脫氫酶1抑制劑)[51]等。但靶向治療的耐藥性、成本控制等問題給癌癥的治療帶來了一定局限性。

此外，免疫治療同樣為晚期ICC患者提供了新的生存希望。程序性細(xì)胞死亡受體1抑制劑，如帕博利珠單抗和納武單抗在治療晚期ICC中的療效已被初步證實(shí)[52-54]。HHLA2、巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)分子CD47、SATB1等分子檢查點(diǎn)也被發(fā)現(xiàn)可以作為免疫治療的靶標(biāo)[55-57]，但其抑制劑的療效仍需進(jìn)一步研究。

雖然新輔助治療應(yīng)用于晚期ICC治療的相關(guān)研究尚有不足，但現(xiàn)有研究已取得的成果令人欣喜，未來還需開展更多前瞻性研究來證實(shí)新輔助治療對(duì)晚期ICC患者的作用。

4 小結(jié)與展望

近年來ICC的發(fā)病率不斷上升，LNM的發(fā)生影響患者治療方案的選擇。血清腫瘤標(biāo)志物CA199、CEA等，影像學(xué)檢查CT、MRI等對(duì)預(yù)測LNM的發(fā)生率均有極高的應(yīng)用價(jià)值，二者聯(lián)合的新的預(yù)測模型在臨床中已經(jīng)得到初步驗(yàn)證，但仍需大量的前瞻性試驗(yàn)繼續(xù)研究。根治性手術(shù)切除仍是ICC患者治愈的唯一可能，但對(duì)于LND及術(shù)后輔助治療的選擇存在爭議，大多數(shù)研究支持對(duì)于術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)陰性的患者無需進(jìn)行LND，對(duì)于淋巴結(jié)陽性的患者應(yīng)進(jìn)行LND并加以輔助化療。新輔助化療、分子靶向治療、免疫治療等新輔助治療手段的出現(xiàn)為晚期ICC患者提供了生存希望，但現(xiàn)有研究進(jìn)展不足，仍有很大的發(fā)展空間，值得不斷深入探索。希望開展更具價(jià)值的前瞻性研究，構(gòu)建更有效的LNM預(yù)測模型。ICC患者的治療應(yīng)以多學(xué)科治療為前提，手術(shù)為基礎(chǔ)，不斷完善LND、術(shù)后輔助技術(shù)及新輔助治療等治療手段，為患者提供更多的治愈機(jī)會(huì)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：賀康麗、李星悅負(fù)責(zé)收集文獻(xiàn)，歸納分析，撰寫論文；賀康麗、劉宏、李星悅負(fù)責(zé)修改論文；賀康麗、劉宏負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。