ALT正常肝組織學(xué)輕度異常的慢性乙型肝炎患者經(jīng)恩替卡韋抗病毒治療的效果分析

劉志紅， 江建寧， 蘇明華， 李仕華， 胡伯斌， 付嘉鑫， 傅燕平， 李慧嬌， 郭 莉

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染性疾病科， 廣西艾滋病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 南寧 530021

慢性乙型肝炎(CHB)因其可發(fā)展至肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌(HCC)等不良結(jié)局而成為危害人類健康的主要臨床問題[1]，部分CHB有可能導(dǎo)致肝硬化或HCC的臨床結(jié)局[2-3]。血清HBV DNA是獨(dú)立預(yù)測病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[4-6]?？共《局委熆梢种艸BV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥，減少或預(yù)防肝炎后肝硬化和HCC的發(fā)生[7-10]，對于符合抗病毒指征的CHB患者，應(yīng)當(dāng)盡可能予以規(guī)范抗病毒治療。

隨著《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]的普及，抗病毒治療已被肝病科及感染科臨床醫(yī)生廣泛了解并接受，對于ALT升高的CHB應(yīng)予抗病毒治療這一觀點(diǎn)已無爭議。ALT持續(xù)正常的HBV感染者，被認(rèn)為：(1)病情穩(wěn)定不易進(jìn)展，沒有抗病毒治療的必要性；(2)抗病毒療效不佳，病毒學(xué)突破風(fēng)險(xiǎn)高，因此建議對這類人群暫時(shí)不予抗病毒治療。但也有研究[12]認(rèn)為僅憑ALT評估肝病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)存在局限性，ALT正常的HBV感染者中也可能存在需要抗病毒治療的人群。本研究擬對ALT正常、肝組織學(xué)輕度異常、HBV DNA陽性的HBV感染者給予恩替卡韋抗病毒治療，觀察臨床療效以期對臨床診療工作提供一定的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象來源于2008年1月—2018年1月本研究團(tuán)隊(duì)的抗病毒治療隊(duì)列。根據(jù)基線ALT分為研究組、對照1組、對照2組。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡16～65歲；血清HBsAg陽性>6個(gè)月，HBeAg陽性或陰性；HBV DNA陽性；初始接受核苷類似物(恩替卡韋)抗病毒治療至少1年；ALT正常者經(jīng)肝活檢、病理結(jié)果提示肝組織存在輕度炎癥或者纖維化(G=1或S=1)。分組標(biāo)準(zhǔn):(1)研究組：基線ALT正常；(2)對照1組:基線ALT 1～2×ULN；(3)對照2組: ALT>2×ULN。排除標(biāo)準(zhǔn):合并藥物性肝損傷；代償期和失代償期肝硬化；TBil>170 μmol/L；肝功能失代償；伴有惡性疾病(包括HCC)；有酗酒或吸毒；合并HCV、HDV或HIV感染。

1.2 資料收集 對患者進(jìn)行人口學(xué)信息收集、并進(jìn)行臨床療效及不良反應(yīng)隨訪：(1)于基線和抗病毒治療后每個(gè)月監(jiān)測HBV DNA、HBV血清標(biāo)志物、肝功能；獲得病毒學(xué)應(yīng)答后每3個(gè)月監(jiān)測HBV DNA、HBV血清標(biāo)志物、肝功能。(2)每6個(gè)月進(jìn)行肝、膽、脾超聲檢查，超聲提示肝臟可疑結(jié)節(jié)者，進(jìn)一步行超聲造影或CT或MRI。研究目標(biāo)：比較3組的病毒學(xué)應(yīng)答率、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率和病毒學(xué)突破率。觀察終點(diǎn)：如果治療過程中發(fā)生病毒學(xué)突破，終止觀察，未發(fā)生病毒學(xué)突破的觀察至末次隨訪。(3)每次隨訪了解患者有無藥物相關(guān)不良反應(yīng)并檢測腎功能、肌酸激酶等。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2019(KY-E-126)?；颊呔炇鹬橥鈺?。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的人口學(xué)和基線特征 本研究共入選患者181例，男性124例(68.5%)，平均隨訪時(shí)間3.63年。各組詳細(xì)基線特征見表1。3組年齡、HBeAg陽性或陰性情況、基線ALT水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

表1 研究對象人口學(xué)和基線臨床特征

2.2 病毒學(xué)應(yīng)答累積發(fā)生率 3組患者HBV DNA年均應(yīng)答率別為74.37%、71.89%、74.21%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.91，P>0.05)(表2)。

表2 病毒學(xué)應(yīng)答累積發(fā)生率

2.3 HBeAg陽性患者累積陰轉(zhuǎn)率 本研究80例HBeAg陽性患者，38例發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn)。3組HBeAg陽性患者年均陰轉(zhuǎn)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.37，P<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較，研究組低于對照1組和對照2組(P值均<0.05)(表3)。

表3 HBeAg累積陰轉(zhuǎn)率

2.4 HBeAg陽性患者累積轉(zhuǎn)換率 3組HBeAg陽性患者年均轉(zhuǎn)換率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.61,P<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較，研究組低于對照1組和對照2組(P值均<0.05)(表4)。

表4 HBeAg累積轉(zhuǎn)換率

2.5 病毒學(xué)突破累積發(fā)生率 3組間病毒學(xué)突破累積發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.72,P=0.097)(表5)。

表5 病毒學(xué)突破累積發(fā)生率

2.6 研究對象臨床結(jié)局 研究過程中有11例研究對象進(jìn)展為肝硬化，其中研究組4例，對照1組4例，對照2組3例；有2例研究對象進(jìn)展為HCC，對照1組1例，對照2組1例；均給予相應(yīng)的處理。無研究對象進(jìn)展至肝衰竭。

3 討論

CHB具有進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和HCC等不良結(jié)局的潛在性，抗病毒治療通過抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥，可減少或預(yù)防肝炎后肝硬化和HCC的發(fā)生[7-10]，對于符合抗病毒指征的CHB患者，應(yīng)當(dāng)盡可能予以抗病毒治療。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]建議， HBV DNA陽性ALT正常的患者，肝組織學(xué)顯示顯著炎癥和/或纖維化(G≥2，S≥2)建議抗病毒治療。

目前對ALT正常的HBV感染者抗病毒療效評價(jià)不一。歐蔚妮等[13]認(rèn)為ALT正?；騼H輕度升高的患者，若肝組織學(xué)提示炎癥及纖維化，患者對于抗病毒治療具有較好療效。王震宇等[14]對104 例HBeAg 陽性HBV 攜帶者和12 例CHB患者給予拉米夫定治療，結(jié)果顯示，HBV 攜帶者治療6 個(gè)月時(shí)在HBV DNA陰轉(zhuǎn)、HBeAg陰轉(zhuǎn)和HBeAg血清轉(zhuǎn)換方面與CHB組相比差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為對于HBV攜帶者，抗病毒治療是有效的。但也有研究顯示ALT正常的HBV感染者抗病毒療效不佳，Chan等[15]研究表明，對于ALT正常、HBV DNA載量高水平的HBV攜帶者即使應(yīng)用替諾福韋酯(TDF)、恩曲他濱(FTC)長期抗病毒治療，患者獲得病毒學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答的概率并不理想?；颊邞?yīng)用TDF治療192周，僅有55%(35/64)患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答，而TDF+FTC患者僅有76%(47/62)患者獲得病毒學(xué)應(yīng)；所有患者治療至192周，僅有5%患者實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

臨床中對于ALT正常的患者能否從抗病毒治療中獲益存在諸多顧慮。本研究對ALT正常的HBV感染者進(jìn)行恩替卡韋抗病毒治療臨床療效的觀察。為了避免過度治療，研究組患者治療前經(jīng)過肝組織學(xué)活檢，確認(rèn)存在輕度肝組織炎癥或纖維化(G=1或S=1)，但未達(dá)到我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》所建議的抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)(G≥2，S≥2)，給予恩替卡韋抗病毒治療。通過HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率、病毒學(xué)突破率對抗病毒治療的臨床療效進(jìn)行評價(jià)。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，研究對象中ALT正常的慢性HBV感染者接受恩替卡韋抗病毒治療也能獲得良好的病毒學(xué)應(yīng)答，并沒有增加病毒學(xué)突破率。本研究提示，以恩替卡韋為代表的核苷類似物，其抑制病毒的臨床療效可能更多的依賴于藥物本身以及患者的依從性，而與患者肝組織炎癥以及纖維化程度無明顯相關(guān)。本研究中研究組的HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率低于ALT升高組。HBeAg血清學(xué)應(yīng)答反映機(jī)體對HBV的免疫控制[16]，研究[17-19]認(rèn)為ALT升高出現(xiàn)在慢性HBV感染者的免疫清除期，此時(shí)患者的機(jī)體對HBV具有較強(qiáng)的免疫攻擊能力，抗病毒治療后更容易幫助患者獲得對HBV的免疫控制，因此HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率更高。本研究中HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低于ALT升高組，與以上研究結(jié)果類似，提示ALT正常的HBV感染者經(jīng)恩替卡韋治療后難以獲得對HBV理想的免疫控制，臨床中需要長期治療以維持抗病毒治療的臨床療效。

CHB病毒治療需同時(shí)兼顧病毒學(xué)應(yīng)答與免疫學(xué)應(yīng)答，結(jié)合本研究結(jié)果，ALT正常的HBV感染者經(jīng)恩替卡韋抗病毒治療，病毒學(xué)陰轉(zhuǎn)率與病毒學(xué)突破率和ALT升高組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可以獲得理想的病毒學(xué)應(yīng)答；但HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低于ALT升高組，免疫學(xué)應(yīng)答有待提高，仍需深入研究如何進(jìn)一步提高免疫學(xué)應(yīng)答，以期為臨床提供更合理的治療策略。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉志紅、江建寧負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；劉志紅、李仕華、胡伯斌、付嘉鑫參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；江建寧、蘇明華負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿；傅燕平、李慧嬌、郭莉參與收集和分析數(shù)據(jù)。