戈利木單抗治療非感染性難治性葡萄膜炎的初步療效

周強，陶勇

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院眼科，北京 100020

非感染性葡萄膜炎是一組免疫介導的眼病，及時有效的治療對于視力預后至關重要。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是目前主要的治療手段[1-2]。但部分非感染性葡萄膜炎患者應用激素/傳統(tǒng)免疫抑制劑治療的療效不佳(包括治療失敗或低劑量治療時復發(fā))，或存在激素/傳統(tǒng)免疫抑制劑使用禁忌或不耐受，導致治療困難[3]。2001年首次報道抗腫瘤壞死因子類藥物治療免疫介導的難治性非感染性葡萄膜炎效果明顯[4]，2008年Cordero-Coma等[5]報道，戈利木單抗(golimumab，GLM)治療非感染性葡萄膜炎有效，但國內(nèi)未見相關報道。本研究回顧性分析在首都醫(yī)科大學附屬朝陽醫(yī)院眼科接受GLM治療的非感染性葡萄膜炎患者的臨床資料，初步探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2018年10月－2019年12月在首都醫(yī)科大學附屬朝陽醫(yī)院眼科應用GLM治療的難治性非感染性葡萄膜炎46例患者的臨床資料。非感染性葡萄膜炎包括白塞病葡萄膜炎、幼年關節(jié)炎相關葡萄膜炎、強直性脊柱炎相關葡萄膜炎、Vogt-小柳原田綜合征(VKH)、特發(fā)性視網(wǎng)膜血管炎、特發(fā)性葡萄膜炎等。診斷標準依據(jù)葡萄膜炎分類標準。所有患者在接受GLM治療之前均接受過常規(guī)糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑的全身和局部治療，若存在以下情況，則為難治性非感染性葡萄膜炎：(1)患者在全身使用糖皮質(zhì)激素3個月后，在口服潑尼松15 mg/d及以下劑量時，無法控制眼部炎癥；(2)患者有強烈意愿拒絕繼續(xù)使用全身/局部糖皮質(zhì)激素，希望進行替代；(3)患者希望減少葡萄膜炎復發(fā)，減少全身/局部使用糖皮質(zhì)激素的并發(fā)癥，減少反復就醫(yī)次數(shù)。所有患者除眼部受累外，均不伴有其他重要器官如胃腸道、心血管或神經(jīng)系統(tǒng)活動性受累，均除外腫瘤及全身性傳染病，包括乙型肝炎或丙型肝炎、梅毒、艾滋病等；行T淋巴細胞干擾素釋放試驗及X線胸片檢查，排除活動性結(jié)核。本研究獲首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2治療及隨訪 患者改用GLM治療后，每4周皮下注射GLM 50 mg 1次，至少維持3次以上連續(xù)治療。所有患者對藥物使用的必要性及可能的不良反應知情同意。所有患者治療啟動后每月常規(guī)檢查血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能，并定期進行眼科門診隨訪。隨訪在起始3個月內(nèi)至少每月1次，隨后依據(jù)病情逐漸延長隨訪時間，隨訪截止日期為2020年9月。治療后隨訪時間最短不小于9個月。眼科相關檢查(最佳矯正視力、眼壓、眼前節(jié)及眼底檢查)的評判均由北京朝陽醫(yī)院眼科一位資深醫(yī)師完成，如有疑問，則由另一位上級醫(yī)師復核判斷(后期因疫情原因，外地患者均在當?shù)厝夅t(yī)院眼科進行復診完成基本眼科檢查和全身化驗，并電話聯(lián)系記錄病情變化)。

1.3觀察指標 主要觀察指標為患者視力改善程度和病情控制情況，次要觀察指標為激素和免疫抑制劑的節(jié)約效應以及GLM的不良反應。

1.4相關定義 本研究依據(jù)患者眼內(nèi)炎癥控制情況以及對具體藥物的使用情況進行歸類分組以便于對藥物的使用分析。(1)維持：持續(xù)用藥，眼內(nèi)炎癥未復發(fā)；(2)穩(wěn)定：停藥至少3個月眼內(nèi)炎癥未復發(fā)；(3)趨于穩(wěn)定：用藥期間控制，停藥后眼內(nèi)炎癥復發(fā)但程度輕，僅局部用藥控制；(4)有效換藥：用藥期間控制，因停藥后眼內(nèi)炎癥復發(fā)，或經(jīng)濟/身體等原因，改用其他藥物控制；(5)無效換藥：用藥期間眼內(nèi)炎癥加重或仍復發(fā)，改其他藥物控制。其中，維持、穩(wěn)定、趨于穩(wěn)定、有效換藥定義為治療有效，無效換藥定義為治療無效。

1.5統(tǒng)計學處理 采用 SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料采用±s表示，非正態(tài)分布的計量資料采用M(Q1，Q3)表示；計數(shù)資料以例(%)表示。將標準對數(shù)視力轉(zhuǎn)換為logMAR視力(考慮到雙眼患者大多兩眼先后發(fā)病，且兩眼存在病情嚴重程度的差異，本研究納入所有患眼)。治療前后視力和潑尼松劑量的比較采用重復測量資料的方差分析，治療前后用藥種類對比采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 46例患者年齡(27.8±14.8)歲，其中男22例，占47.8%。46例中雙眼受累者共40例，包括白塞病葡萄膜炎13例，幼年關節(jié)炎相關葡萄膜炎8例，強直性脊柱炎相關葡萄膜炎4例。受累眼共計86眼。

2.2既往治療 應用GLM之前，33例(71.7%)長期使用中等以上糖皮質(zhì)激素為主的多種免疫抑制劑(環(huán)孢素/嗎替麥考酚酯/氨甲蝶呤/他克莫司/沙利度胺)治療，葡萄膜炎反復發(fā)作。每天糖皮質(zhì)激素最低維持用量：16例(48.5%)采用潑尼松20～30 mg/d，17例(51.5%)采用潑尼松＞30 mg/d。13例(28.3%)應用1種或1種以上非糖皮質(zhì)激素類免疫抑制劑治療，29例(63.0%)聯(lián)合應用兩種以上免疫抑制劑，2例(4.3%)應用英夫利西單抗，1例(2.2%)應用阿達木單抗，療程3～5個月，療效均不佳。

2.3GLM治療及隨訪結(jié)果 接受GLM治療后，34例病情控制或緩解，總有效率73.9%(34/46，表1)。86只受累眼經(jīng)GLM治療后logMAR值降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(0.22vs. 0.26，P=0.002，圖1A)。應用GLM治療后，患者聯(lián)合用藥種類明顯減少，由治療前的2(2，3)種減少為1(1，2)種，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001，圖1B)。潑尼松維持用藥量由治療前的38(30，45) mg/d降低至治療后的8(5，15) mg/d，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001，圖1C)。截至2020年9月，46例均完成最后一次臨床/電話隨訪，其中11例完全停藥，4例在治療期間仍需聯(lián)合原有免疫抑制劑治療以控制病情。

圖1 GLM治療前后各項指標變化Fig.1 Visual acuity, dosage and types of immunosuppressants used for patients before and after GLM treatment

表1 不同疾病類型難治性葡萄膜炎患者GLM治療效果(例)Tab.1 Efficacy of golimumab in treatment of patients with different disease types of refractory uveitis (n)

2.3.1維持患者 17例(37.0%)在隨訪截止時仍維持用藥，炎癥無復發(fā)，其中13例(28.3%)單獨使用GLM維持用藥，炎癥無復發(fā)，占維持用藥患者總數(shù)的76.5%。4例(8.7%)在治療期間仍需聯(lián)合原有的免疫抑制劑治療以控制病情，但服用劑量均降低到最低耐受程度。

2.3.2穩(wěn)定患者 9例(19.6%)停藥后隨訪期間無復發(fā)，用藥次數(shù)為7(6，9)次，停藥后隨訪時間為8(6，12)個月。

2.3.3趨于穩(wěn)定患者 2例(4.4%)停藥后趨于穩(wěn)定，偶有復發(fā)但程度較輕，經(jīng)局部用藥后緩解，未再進行全身免疫抑制劑或GLM治療。

2.3.4有效換藥患者 6例(13.0%)初始治療有效，但因各種原因非計劃停藥。其中2例患者用藥期間無復發(fā)，但因經(jīng)濟原因改換其他免疫抑制劑維持治療。3例患者用藥期間仍有復發(fā)，但頻次和程度均較用藥前改善，局部用藥不能控制，外地就診改用中藥或阿達木單抗維持治療。1例患者5次治療期間無復發(fā)，停藥2個月后病情復發(fā)，外地就診改用阿達木單抗維持治療。

2.3.5無效換藥患者 12例(26.1%)考慮治療無效。其中10例(21.7%)在用藥5(3，8)個月的過程中，原發(fā)病仍頻繁發(fā)作未控制，改用其他免疫抑制劑或聯(lián)合中藥治療。2例(4.4%)因首次治療時發(fā)生嚴重不良反應停藥，亦歸入無效患者。

2.4不良反應 1例幼年關節(jié)炎相關葡萄膜炎患者在注射第1針后1周發(fā)生細菌性肺炎，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)并停藥，療效分組為無效。1例雙眼彌漫性鞏膜炎患者在注射第1針后出現(xiàn)皮膚過敏癥狀，經(jīng)抗過敏治療后好轉(zhuǎn)并停藥，療效分組為無效。1例幼年關節(jié)炎相關葡萄膜炎患者在使用GLM維持治療12次后轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，停藥后恢復正常，改小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素維持，療效分組為有效。1例幼年關節(jié)炎相關葡萄膜炎患者在使用GLM 5次后出現(xiàn)皮疹伴瘙癢，經(jīng)抗過敏治療后消退，推遲GLM用藥2周，重新啟用后未再出現(xiàn)不良反應，療效分組為有效。

3 討 論

非感染性葡萄膜炎多伴隨嚴重的眼部并發(fā)癥，包括黃斑水腫、周邊網(wǎng)膜增殖膜、白內(nèi)障及高眼壓等，導致視力嚴重受損，治療更加困難[6]。糖皮質(zhì)激素是治療的主要手段之一，但患者可能因長時間高劑量應用糖皮質(zhì)激素而發(fā)生全身不良反應，部分患者因?qū)に夭幻舾卸x擇使用其他免疫抑制劑。

研究顯示，抗腫瘤壞死因子類藥物可用于治療免疫介導的難治性葡萄膜炎[4]。2018年中國臺灣專家共識中也推薦對于難治性非感染性葡萄膜炎患者使用阿達木單抗等抗腫瘤壞死因子類藥物[7]。盡管英夫利西單抗和阿達木單抗已被認為是治療免疫介導的葡萄膜炎的一線或二線免疫調(diào)控劑[8-9]，但仍有25%～60%的患者對這兩種藥物無反應或出現(xiàn)不良反應[10-11]。2009年，美國FDA批準GLM與氨甲蝶呤(MTX)聯(lián)合使用治療中度及重度活動期類風濕關節(jié)炎，以及活動性銀屑病關節(jié)炎或活動性強直性脊柱炎[12]。也有其他報道顯示，GLM治療葡萄膜炎有效[5,13-14]，尤其是風濕病相關葡萄膜炎[15-16]。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)被認為是免疫介導的葡萄膜炎病理過程中的主要炎性因子[17]。TNF-α可促進白細胞浸潤、樹突細胞成熟和巨噬細胞激活并驅(qū)動輔助性T淋巴細胞的反應，在啟動和維持炎癥過程中起到關鍵作用[18]。與傳統(tǒng)的免疫抑制劑比較，抗腫瘤壞死因子類藥物具有一些潛在優(yōu)勢，如對于頑固病例具有顯著療效[19]、較低的免疫抑制負荷[20]、快速起效的臨床效果[21]、使用相對安全[8]、可改善生活質(zhì)量等[22]。盡管抗腫瘤壞死因子類藥物治療非感染性葡萄膜炎有效，但也有研究提示其可能會誘導新的葡萄膜炎發(fā)作，主要考慮與藥物的免疫原性有關[23]。GLM是兼具阿達木單抗和英夫利西單抗特性的一種全人免疫球蛋白IgG1的單克隆抗體，與其他TNF-α抑制劑相比，其免疫原性更低，人體耐受性更高[24]。

本研究是國內(nèi)首次探討GLM對于難治性葡萄膜炎療效的小規(guī)模研究，結(jié)果顯示總有效率為73.9%，并發(fā)現(xiàn)GLM可有效控制難治性非感染性葡萄膜炎的炎癥反應，改善患者視力，避免或減少其他免疫抑制劑的使用或依賴，從而減少免疫抑制劑的不良反應。

既往研究表明，GLM的不良反應主要包括感染(尤其是結(jié)核病)、過敏反應及自身抗體的出現(xiàn)等。本研究46例中，有4例出現(xiàn)不良反應，包括1例細菌性肺炎、1例肝功能異常、2例皮膚過敏反應，以上均為可逆性變化，經(jīng)積極治療后控制。4例中，僅有2例因急性不良反應(肺炎、過敏)而直接換藥無法評估藥效，另外2例均顯示對GLM治療有效。4例中，3例為幼年關節(jié)炎相關葡萄膜炎患者，年齡均小于16歲，不排除為兒童免疫系統(tǒng)與成人免疫系統(tǒng)存在差異所致。本研究所有患者均未出現(xiàn)抗核抗體陽性?？傮w而言，GLM具有良好的耐受性。

本研究的不足之處在于為回顧性分析，缺乏對照組，且因疫情影響，房水閃輝、中央黃斑厚度的資料后期收集不完整。盡管本研究結(jié)果顯示不同疾病亞組GLM治療的有效率不同，但由于各疾病亞組納入患者數(shù)有限，納入最多的白塞病葡萄膜炎組僅16例患者，其他疾病亞組患者數(shù)量均小于10例，所以，尚不能判定GLM對各亞組疾病的療效區(qū)別。

綜上所述，對于激素聯(lián)合多種免疫抑制劑治療無效的難治性非感染性葡萄膜炎患者，可以盡早規(guī)范聯(lián)合應用GLM，以減少葡萄膜炎的反復發(fā)作，降低視力損害等眼部并發(fā)癥的風險，同時應當密切監(jiān)測感染、肝功能等全身指標，以降低GLM的全身不良反應。GLM治療難治性葡萄膜炎的短期效果顯示有效、可耐受。但由于難治性非感染性葡萄膜炎病因復雜，全身使用各種藥物仍然存在交互因素，可能干擾最終療效的觀察，因此該結(jié)果仍需未來的前瞻性大樣本對照研究加以明確。