男性乳腺癌臨床研究進展及中國研究現(xiàn)狀

王子行，王年昌，王翔宇

1山東省濟寧醫(yī)學院基礎醫(yī)學院，山東濟寧 272067；2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院防癌體檢中心，北京 100021；3國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院乳腺外科，北京 100021

男性乳腺癌(male breast cancer，MBC)是一種少見疾病，在乳腺癌及男性惡性腫瘤中占比均＜1%[1]。統(tǒng)計數據顯示，2019年美國新發(fā)MBC 2670例，死亡約500例；2015年我國新發(fā)MBC 3800例，死亡1200例[2-3]。MBC的中位發(fā)病年齡為65～67歲，較女性乳腺癌(female breast cancer，F(xiàn)BC)晚5～10年。近年來，MBC、FBC的發(fā)病率均呈上升趨勢。美國監(jiān)測、流行病學和最終結果(Surveillance,Epidemiology, and End Results，SEER)數據庫顯示，MBC發(fā)病率從1975年的0.85/10萬升高至2014年的1.43/10萬[4]。目前，MBC相關研究尤其是前瞻性研究極少，其治療缺乏客觀、準確的臨床證據，臨床醫(yī)師常參照FBC的治療經驗，但由于男性激素水平、乳腺發(fā)育等的特殊性，F(xiàn)BC的治療經驗不一定完全適用于MBC。目前研究發(fā)現(xiàn)，BRCA2突變、家族史、年齡、雄激素/雌激素水平失衡和環(huán)境暴露可能是MBC的易感因素[5]。本文就MBC的病理特點、臨床表現(xiàn)和診斷方法、治療及預后等方面的研究進展進行綜述，并匯總我國近10年來MBC的研究現(xiàn)狀。

1 MBC的病理特點

FBC的所有病理類型在MBC中都存在，但MBC的病理類型具有獨特的特點。近90%的MBC為浸潤性導管癌，小葉癌僅占1.5%，而FBC中小葉癌占比達15%，分析原因可能為男性乳腺中缺少腺泡和小葉所致[6]。男性導管原位癌占MBC的7%～11%，發(fā)病年齡較大且多為低級別原位癌，佩吉特病和炎性乳腺癌在MBC中極為少見[6-7]。

MBC最常見的分子分型是雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)陽性類型，在不同的年齡和種族中，MBC的分子分型有所不同。研究發(fā)現(xiàn)，MBC中ER/PR陽性、HER2擴增和三陰性乳腺癌的比例分別為82%～92%、2%～42%和0%～4%，患者越年輕，HER2陽性的概率越高[8-9]。有研究對2010－2012年SEER數據庫中960例MBC患者進行分析發(fā)現(xiàn)，85%的MBC患者為激素受體(HR)陽性、HER2陰性，12%為HR陽性、HER2陽性，3%為HR陰性、HER2陰性，1%為HR陰性、HER2陽性[5]。

2 MBC的臨床表現(xiàn)及診斷方法

MBC通常表現(xiàn)為乳暈區(qū)的無痛質硬結節(jié)，乳頭溢液不常見，而血性溢液與MBC相關，其他臨床表現(xiàn)包括乳頭回縮、局部皮膚凹陷、局部皮膚潰瘍、與皮膚或肌肉粘連、腋窩淋巴結腫大等。MBC更容易侵犯乳頭，可能與男性乳腺腺體較少且腫瘤多發(fā)生于中央區(qū)有關[6,10]。

關于MBC診斷方法的數據較少。MBC的診斷方法主要是臨床評估，超聲、鉬靶評估，以及穿刺病理評估，與FBC基本相同[11]。2018年美國放射學會發(fā)布了男性乳房評估標準，建議25歲以下觸及可疑腫塊的男性以超聲作為初步檢查；對于25歲及以上或體格檢查可疑的男性，建議以鉬靶作為初步診斷檢查，若鉬靶檢查結果不確定或提示癌癥，則建議超聲檢查輔助診斷[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，80%～90%的MBC可通過鉬靶檢查發(fā)現(xiàn)異常，且鉬靶檢查通?？梢澡b別乳腺癌與乳腺良性疾病[13-14]。細針穿刺細胞學(FNA)檢查可明確診斷大部分病例，但仍有近1/4的患者診斷不明確，此時建議切開活檢或粗針穿刺(CNB)[15]。乳腺增強MRI應用于MBC的診斷僅見于個案報道，MBC的腫瘤形態(tài)與FBC相似[16]。

3 治 療

3.1局部治療

3.1.1手術 早期MBC的手術方式有保乳和單側乳房全切，但目前大部分MBC患者選擇乳腺癌改良根治術[17]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，保乳與單側乳房全切的生存率相當，提示保乳對于MBC患者可能是一種安全的選擇，但需進行前瞻性臨床試驗進一步驗證。此外，保乳后放射治療依從性較差的問題需要關注[17-18]。

目前，大量研究證實了FBC進行前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)的敏感度和特異度，避免了腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection，ALND)引起的并發(fā)癥。因MBC較為少見，尚無大規(guī)模研究證實其SLNB的敏感度和特異度，部分小規(guī)模研究報告了SLNB應用于MBC的結果，例如，對6項來自美國的納入患者≥25例且接受SLNB的MBC相關研究匯總顯示，共230例患者，前哨淋巴結(sentinel lymph node，SLN)平均檢出率約為98%，單示蹤檢出率低于雙示蹤，提示應盡可能采用雙示蹤SLNB[19](表1)；一項納入78例MBC患者的研究發(fā)現(xiàn)，在進行SLNB后未行腋窩淋巴結清掃，隨訪(中位隨訪期28個月)未出現(xiàn)腋窩淋巴結復發(fā)[20]，提示SLNB應用于MBC安全可行。

表1 男性乳腺癌前哨淋巴結活檢研究結果Tab.1 Studies on SLNB in MBC

3.1.2輔助放療 目前尚無前瞻性研究闡述輔助放療對MBC的意義，但有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，乳房全切的淋巴結陽性MBC患者術后輔助放療可降低術后局部復發(fā)率[26-27]。一項納入SEER數據庫1998－2012年診斷為MBC患者的研究發(fā)現(xiàn)，對于保乳和符合放療指征的全切患者，輔助放療可以提高5年和10年總生存率[5]。目前MBC的術后放療指征參考FBC指南，由于男性乳頭和局部皮膚受侵的比例更高，有學者建議男性更應積極接受放療[28]。

3.2全身治療

3.2.1輔助內分泌治療 82%～92%的MBC患者激素受體為陽性，目前研究建議至少使用他莫昔芬5年進行輔助內分泌治療[29-30]。MBC與FBC的治療時間都應基于復發(fā)風險和不良反應進行個性化制定[12]。Eggemann等[31]對257例MBC患者與2785例接受內分泌治療的FBC患者進行比較，結果顯示，F(xiàn)BC患者的平均隨訪時間為106個月，MBC患者為42個月；316例FBC患者和158例MBC患者接受他莫西芬治療，5年總生存率分別為85.1%和89.2%；60例FBC患者和30例MBC患者接受芳香化酶抑制劑(AI)治療，5年總生存率分別為85.0%和73.3%。在一項納入257例Ⅰ～Ⅲ期MBC患者的研究中，50例接受AI治療，207例接受他莫昔芬治療，中位隨訪時間42個月，隨訪結果顯示，接受AI治療患者的死亡風險高于接受他莫昔芬治療的患者(32%vs. 18%)[30]，表明他莫西芬是MBC輔助內分泌治療的良好選擇。

男性體內80%的雌激素是通過雄激素外周芳構化產生的，20%是由睪丸直接產生的，后者不被AI單獨抑制，因此有學者建議男性采用AI聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療。目前關于GnRHa聯(lián)合AI或他莫昔芬的前瞻性二期臨床研究尚未報告預后結果[32-33]。若患者具有他莫昔芬禁忌證，建議采用AI聯(lián)合GnRHa治療[34]。

MBC患者服用他莫昔芬治療的不良反應包括靜脈血栓形成、性功能障礙、情緒變化、潮熱、腿部抽筋、視力改變、認知改變和性欲降低等，20%～25%的激素受體陽性乳腺癌患者由于不良反應而停止服用他莫西芬[33,35]。哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院對116例受體陽性的MBC患者進行隨訪，結果顯示，術后第1年64.6%的患者堅持服用他莫昔芬，術后第3年28.7%的患者堅持服用，僅不到20%的患者能夠堅持服用5年；服用他莫昔芬5年及以上患者的5年和10年總生存率分別為97.9%和79.6%，5年和10年無病生存率分別為95.4%和72.8%；服用他莫昔芬少于5年患者的5年和10年總生存率分別為84.7%和50.4%，5年和10年無病生存率分別為72.6%和42.3%[29]。

3.2.2輔助化療及抗HER2治療 目前尚無有關MBC輔助化療獲益的前瞻性研究，部分回顧性研究發(fā)現(xiàn)輔助化療可使患者生存獲益[12,28]。天津腫瘤醫(yī)院回顧性分析了81例MBC患者的臨床資料，結果顯示，術后輔助化療是患者無病生存期(disease-free survival，DFS)和總生存期(overall survival，OS)的獨立影響因素[36]。美國癌癥中心的一項研究發(fā)現(xiàn)，術后輔助化療可提高腋窩淋巴結轉移患者的5、10和20年總生存率[37]。輔助化療的適應證和用藥方案可參照FBC進行，但由于MBC患者年齡普遍較大，應結合患者實際情況決定用藥方案。

乳腺癌21基因檢測能夠為ER陽性的FBC患者提供個體化的預后信息并幫助預測化療獲益情況，但MBC的21基因檢測相關數據非常有限。2018年發(fā)表的一項研究分析了3806例MBC和571 115例FBC的復發(fā)分數(recurrence score，RS)，發(fā)現(xiàn)MBC與FBC的平均RS及RS＜18的比例相近(平均RS：16.8%vs.17.0%；RS＜18的比例：58.0%vs. 58.2%)，但MBC RS≥31和RS＜11的比例均明顯高于FBC(RS≥31的比例：12.4%vs. 7.4%；RS＜11的比例：33.8%vs.22.1%)；進一步分析具有預后數據的322例MBC和55 842例FBC發(fā)現(xiàn)，RS＜18、RS 18～30、RS≥31的患者5年乳腺癌特異生存率分別為99.0%、99.5%、95.9%和98.6%、81.0%、94.9%，表明21基因檢測可以應用于MBC，并可提供預后信息和化療獲益情況[38]。

目前尚無明確的研究證實HER2陽性MBC可從抗HER2治療中獲益。一項回顧性研究納入了32例HER2陽性的MBC患者，其中15例接受了赫賽汀治療，由于樣本量小，該研究未得出HER2陽性對MBC預后的影響及赫賽汀是否可使HER2陽性MBC患者獲益的結果，但仍建議存在復發(fā)高危因素的患者接受抗HER2治療[37]。另一項研究分析了2010－2015年SEER數據庫中HER2陽性的MBC患者，發(fā)現(xiàn)HER2陽性是MBC預后不良的影響因素，提示抗HER2治療對MBC預后具有潛在的改善作用[39]。

3.2.3新型藥物的應用 周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(T-DM1)、程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑及其配體PD-L1抑制劑等新型藥物近年來已逐漸應用于FBC，但在MBC中的應用暫未見明確證據，對于早期MBC不建議常規(guī)使用，但晚期MBC應完全參照FBC治療[40]。美國食品和藥物管理局(FDA)在2019年4月批準CDK4/6抑制劑帕博西尼(palbociclib)用于治療晚期MBC[41]。

4 預 后

MBC預后的影響因素與FBC類似。多項回顧性研究分析了MBC的預后因素，例如，法國一項納入489例MBC的研究發(fā)現(xiàn)，早期診斷、輔助內分泌治療、輔助化療和輔助放療是降低局部復發(fā)率和提高總生存率的影響因素，腫瘤大小和淋巴結狀態(tài)是預后的預測因素[42]；美國一項納入10 873例MBC的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡大、黑色人種、查爾森合并癥指數高、腫瘤組織學分級高、分期晚和接受全切手術是MBC預后的不利因素，而高收入地區(qū)、PR陽性腫瘤、化療、放療和內分泌治療是MBC預后的有利因素[42]。

既往普遍認為MBC預后較FBC差，原因可能為對MBC的認識不足導致其診斷容易被延誤。有研究發(fā)現(xiàn)，MBC從發(fā)現(xiàn)乳房腫塊至診斷的時間長達12個月以上，而導致延誤診斷的原因主要為男性缺乏乳腺癌防癌意識、窘迫感和社會支持[43]。近年來有研究將MBC和FBC患者按照分期、年齡、激素受體狀態(tài)等進行配對分析，發(fā)現(xiàn)MBC的預后與FBC接近甚至更好[7,44]。因此，提高男性的防癌意識，早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療MBC對改善預后非常重要。

5 我國MBC研究現(xiàn)狀

以“男性乳腺癌”為關鍵詞，發(fā)表時間設定為2008－2020年，檢索萬方數據庫共得到2846篇文獻，進一步篩選納入病例＞50例的研究，共16篇符合條件，刪除5篇與另外11篇研究相比所納入的病例數據不全或相同，最終納入11篇文獻(共844例MBC患者)，納入病例的時間為1969－2019年，提取所需數據并匯總發(fā)現(xiàn)，我國MBC患者多集中在Ⅰ(23.8%)、Ⅱ(40.5%)、Ⅲ(25.7%)期，以Ⅱ期最多，0期(1.2%)和Ⅳ期(5.0%)較少；手術方式多采用經典根治術(41.9%)與改良根治術(37.8%)，較少行單純切除術(6.5%)、保乳術(2.6%)與SLNB(3.8%)?；?、內分泌治療和放療的占比分別為59.0%、53.1%和33.8%，部分患者多項輔助治療聯(lián)合使用，但內分泌治療的比例(53.1%)明顯低于理論上HR陽性患者的比例(82%～92%)，提示我國HR陽性MBC內分泌治療比例仍有待提高；5年總生存率為42.4%～89.6%，臨床分期對總生存率影響較大，與納入Ⅳ期患者少或無Ⅳ期患者的研究相比，納入Ⅳ期患者較多的研究5年總生存率最低(表2)。

由于對MBC的重視程度不夠，且存在誤診、漏診、漏治現(xiàn)象，影響患者預后，國外臨床輔助診斷一般首選鉬靶檢查，輔以超聲檢查，但由于我國MBC患者乳房體積較小，很難行乳腺鉬靶檢查，而超聲診斷的靈敏度、特異度均較高，有助于鑒別診斷，對于輔助檢查高度懷疑惡性者，需對腫塊行粗針穿刺活檢以明確病理診斷。此外，由于我國患者乳房體積較小，腫塊易侵犯胸肌并發(fā)生胸肌間和腋窩淋巴結轉移，因此，改良根治術并不能完全取代經典根治術；我國MBC發(fā)病率低，發(fā)病年齡大，加強對該病的科普宣傳，早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及完善的綜合治療，尤其是內分泌治療(首選他莫昔芬)是改善預后的關鍵[45-55]。

總(%)生5年率65.0 72.4 72.8 61.0 42.4 89.6 61.9 61.5 82.4存)間(月時訪36訪隨4～112 13.3～73.9位間中時62.4(%)]隨65 45 60 48 46 42.7療放31(59.6)14(19.4)5(8.1)33(32.4)29(49.2)8(13.8)13(25.5)17(32.7)10(20.0)[例療療治化26(50.0)47(65.3)17(27.4)87(85.3)22(37.3)22(37.9)28(54.9)107(93.9)26(22.8)24(46.2)26(52.0)助泌分內18(34.6)(%)]輔治療32(44.4)14(22.6)22(21.6)38(64.4)12(20.7)32(62.7)72(63.2)21(40.4)145(84.3)92(53.5)99(57.6)42(84.0)448(53.1)498(59.0)285(33.8)巴結活檢術淋哨前19(11.0)13(26.0)32(3.8)術乳保2(2.8)7(6.9)4(6.8)3(5.2)3(1.7)3(6.0)表Tab.2 Studieson MBCin China究[例乳研式純1(1.4)2(3.2)7(6.9)3(5.1)5(4.4)7(4.1)關房切除術方單9(17.3)10(19.2)11(22.0)55(6.5)22(2.6)相癌腺術治術良乳改23(44.2)15(20.8)11(17.7)26(25.5)13(22.0)45(88.2)48(42.1)35(67.3)71(41.3)32(64.0)性男術國治根6(11.8)3(5.8)我15(28.8)(%)]手根46(63.9)22(35.5)62(60.8)39(66.1)35(60.3)55(48.2)71(41.3)354(41.9)319(37.8)2Ⅳ5(9.6)2(2.8)4(6.8)15(25.9)4(7.8)1(0.9)9(17.3)2(4.0)42(5.0)Ⅲ9(17.3)26(36.1)26(41.9)27(26.5)25(42.4)15(25.9)4(7.8)23(20.2)11(21.2)38(22.1)13(26.0)[例Ⅱ期17(32.7)22(30.6)23(37.1)56(54.9)23(39.0)16(27.6)31(60.8)66(57.9)19(36.5)57(33.1)12(24.0)量(例)分Ⅰ21(40.4)16(22.2)13(21.0)19(18.6)7(11.9)12(20.7)24(21.1)13(25.0)53(30.8)17(34.0)0 6(11.8)6(11.8)4(2.3)10(1.2)201(23.8)342(40.5)217(25.7)本52 72 62 59 58 51 52 50樣102 114 172 844間時診確獻文考參Tan etal[45]1982－2006 Zhou etal[46]1969－2009 Zhang etal[47]2001－2009 Wang etal[48]1980－2010 Qin etal[49]2002－2011 Ma etal[50]1994－2013 Ye etal[51]1980－2014 Xu etal[52]2000－2014 Sun etal[53]2002－2018 Mo etal[54]1986－2018 Qin etal[55]2015－2019號計序12 34 56 78 910 11總

6 總結與展望

對于MBC，臨床醫(yī)師主要參照FBC相關研究和臨床經驗開展工作，未來尚需進一步研究如致病原因、不同手術方式的獲益和風險、SLNB的準確度及特異度、輔助化療用藥及效果、如何減少輔助內分泌治療的并發(fā)癥及提高服藥的依從性，以及MBC患者心理及生活質量調查等。目前全球正在開展關于MBC的前瞻性研究，以期能夠解決MBC相關的臨床問題，并規(guī)范MBC的診治，提高MBC的診治水平。