唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療治療惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移伴病理性骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者的臨床價(jià)值

李凡，張譽(yù)，湯雷

(1.安徽省第二人民醫(yī)院黃山路院區(qū)腫瘤科，安徽合肥 230000；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院老年病科，安徽合肥 230000)

椎體骨轉(zhuǎn)移癌是惡性腫瘤常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也是其血行轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位[1-2]。此類患者由于骨髓腔內(nèi)腫瘤逐漸增大，并釋放腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等大量炎癥因子，對(duì)骨膜造成侵犯，引發(fā)骨溶解、骨痛，對(duì)于老年骨質(zhì)疏松患者極易引發(fā)病理性骨折、脊髓壓迫等嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)患者生活造成嚴(yán)重影響[3]。臨床針對(duì)此類患者多采用化療或放療進(jìn)行治療，可有效緩解骨痛，降低病理性骨折等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但療效持續(xù)時(shí)間有限[4]。唑來(lái)膦酸是新型雙磷酸鹽藥物，抗骨吸收能力較好，可對(duì)溶骨性病理變化發(fā)揮有效抑制作用，對(duì)病理性骨折、脊髓壓迫等不良事件具有一定的防治作用[5]。基于此，本研究通過(guò)對(duì)80例惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移伴病理性骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行分組治療，探討唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療治療的臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年12月～2019年12月本院收治的惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移伴病理性骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者80例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組(40例)和研究組(40例)。對(duì)照組中，男23例，女17例；年齡52-72歲，平均(63.27±5.02)歲；肺癌13例，大腸癌12例，前列腺癌7例，乳腺癌8例。研究組中，男22例，女18例；年齡53-72歲，平均(64.03±5.14)歲；肺癌15例，大腸癌11例，前列腺癌6例，乳腺癌8例。兩組性別、年齡等一般資料對(duì)比，均衡性良好(P>0.05)，可對(duì)比。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)病灶經(jīng)組織學(xué)檢查確診，且經(jīng)影像學(xué)證實(shí)至少存在1處椎體轉(zhuǎn)移；骨轉(zhuǎn)移灶未接受放化療治療者；預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；經(jīng)骨密度測(cè)定確診為骨質(zhì)疏松者(T值≤-2.5)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)研究藥物過(guò)敏者；無(wú)法耐受化療者；合并肝腎等重要器官嚴(yán)重疾病者；椎體后壁不完整，脊髓神經(jīng)根壓迫風(fēng)險(xiǎn)較高者；椎體呈成骨性破壞；合并血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙者。

1.3 治療方法

對(duì)照組僅接受化療治療，相應(yīng)的癌種根據(jù)CSCO指南推薦的一線化療方案予以化療4個(gè)療程；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增用唑來(lái)膦酸，即靜脈滴注唑來(lái)膦酸注射液100mL，滴注時(shí)間不少于30min，4周1次，連續(xù)滴注治療3次。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)骨轉(zhuǎn)移灶療效：完全緩解(complete remission,CR):治療后原有病灶持續(xù)4周以上完全消失；部分緩解(partial remission,PR):原有病灶體積縮減，溶骨性病灶再鈣化，且持續(xù)4周以上；穩(wěn)定(stable disease,SD):原有病灶未發(fā)生變化；進(jìn)展(progressive disease,PD):有新病灶出現(xiàn)，或原有病灶面積增大。(2)疼痛緩解情況：參考世界衛(wèi)生組織疼痛分級(jí)評(píng)估患者疼痛情況，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)；根據(jù)患者疼痛分級(jí)變化對(duì)治療前后疼痛緩解情況進(jìn)行評(píng)估，緩解2級(jí)及以上為顯效，降低1級(jí)為有效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：于治療前、治療6個(gè)月后采集患者晨起空腹靜脈血5mL，高速離心處理后取上層清液待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血鈣(Ca2+)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,AKP)、骨鈣素(osteocalcin,OC)、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽(N-telopeptide of typeⅠcollagen,NTX)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(Beta C-terminal crosslinked telopeptides of typeⅠcollagen,β-CTX)進(jìn)行測(cè)定。于治療前、治療6個(gè)月后采用AKDX-09W-I雙能X線骨密度檢測(cè)儀對(duì)兩組患者髖部及腰椎骨密度(bone mineral density,BMD)進(jìn)行測(cè)定。(4)不良事件：比較兩組治療后不良事件發(fā)生率，包括病理性骨折、脊髓壓迫、高血鈣癥等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 骨轉(zhuǎn)移灶療效

研究組骨轉(zhuǎn)移灶治療總有效率略高于對(duì)照組(67.50% VS 57.50%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組骨轉(zhuǎn)移灶療效對(duì)比[n(%)]

2.2 疼痛緩解情況

研究組疼痛緩解總有效率顯著高于對(duì)照組(87.50% VS 67.50%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 血清Ca2+及炎癥因子

治療前兩組血清Ca2+、髖部及腰椎BMD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組血清Ca2+顯著低于對(duì)照組，髖部及腰椎BMD顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 骨代謝

治療前兩組血清OC、β-CTX、NTX、AKP水平比較，無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后研究組血清OC、β-CTX、NTX、AKP水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表2 兩組疼痛緩解情況對(duì)比n(%)

表3 兩組治療前后血清Ca2+及炎癥水平對(duì)比

表4 兩組治療前后骨代謝水平對(duì)比

2.5 不良事件

研究組治療后不良事件發(fā)生率為15%(6/40)，其中3例脊髓壓迫、高鈣血癥2例、病理性骨折1例。對(duì)照組治療后不良事件發(fā)生率為17.5%(7/40)，其中2例脊髓壓迫、高鈣血癥4例、病理性骨折1例。兩組不良事件發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.092，P=0.762)。

3 討論

惡性腫瘤晚期易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，椎體骨轉(zhuǎn)移是其常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，臨床治療主要以延長(zhǎng)患者生存期、提高其生存質(zhì)量為主[6]?；熓侵委煇盒阅[瘤椎體轉(zhuǎn)移的主要治療方案之一，不僅可以對(duì)原發(fā)病灶產(chǎn)生抑制，還可對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)揮一定療效，但對(duì)于降低患者病理性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯益處[7]。唑來(lái)膦酸是治療腫瘤患者骨疾病的基礎(chǔ)藥物之一，主要藥理作用是對(duì)骨吸收產(chǎn)生抑制，其具體作用機(jī)制尚未明確，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：①唑來(lái)膦酸可對(duì)破骨細(xì)胞活性產(chǎn)生抑制，促使其凋亡；②通過(guò)與骨細(xì)胞結(jié)合，對(duì)破骨細(xì)胞吸收軟骨、礦化骨的過(guò)程產(chǎn)生抑制；③可對(duì)腫瘤產(chǎn)生的多種刺激因子產(chǎn)生抑制，進(jìn)而減少骨鈣的釋放[8-9]。有研究指出，唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療可發(fā)揮協(xié)同作用，緩解骨疼痛，并抑制骨轉(zhuǎn)移[10]。

在骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中，IL-1β、TNF-α等大量炎癥因子被釋放，微炎癥環(huán)境對(duì)破骨細(xì)胞的形成產(chǎn)生了促進(jìn)作用，進(jìn)而增強(qiáng)促進(jìn)溶骨因子的表達(dá)，對(duì)骨細(xì)胞產(chǎn)生破壞，造成骨溶解，并產(chǎn)生劇烈性疼痛[11]。本研究結(jié)果顯示，研究組疼痛緩解總有效率顯著高于對(duì)照組，提示唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療治療惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移伴病理性骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者可有效緩解疼痛。究其原因在于：唑來(lái)膦酸可通過(guò)與骨細(xì)胞結(jié)合，對(duì)破骨細(xì)胞的活性發(fā)揮抑制作用，對(duì)IL-1β、TNF-α等炎癥因子的釋放產(chǎn)生抑制，并可通過(guò)減少骨質(zhì)吸收處的破骨細(xì)胞聚集，加快破骨細(xì)胞凋亡，達(dá)到緩解骨疼痛，降低骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的目的[12]。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者骨溶解增強(qiáng)，BMD下降，骨強(qiáng)度下降，極易發(fā)生骨折，若合并骨質(zhì)疏松癥，則病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步提高。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組髖部、腰椎BMD顯著高于對(duì)照組，提示唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療可在一定程度上提升骨密度水平。究其原因在于，唑來(lái)膦酸是二磷酸化合物，具有特異性，可對(duì)骨吸收產(chǎn)生抑制，且對(duì)骨形成過(guò)程造成的影響較小，進(jìn)而提高患者BMD水平及骨強(qiáng)度，增加骨量，降低病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)[13]。

惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移可引發(fā)骨代謝紊亂，引發(fā)椎體壓縮、病理性骨折、骨痛等并發(fā)癥，嚴(yán)重者對(duì)脊髓產(chǎn)生壓迫，損傷神經(jīng)功能，造成肢體癱瘓。有研究指出，椎體轉(zhuǎn)移病灶中骨代謝的特征主要是骨質(zhì)的破壞和再生，即溶骨、成骨同時(shí)進(jìn)行，而成骨、破骨細(xì)胞活性改變可引發(fā)血清中多種骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志分子水平變化[14-15]。β-CTX是Ⅰ型膠原纖維在骨吸收過(guò)程的降解產(chǎn)物；NTX是Ⅰ型膠原纖維分子間交聯(lián)物質(zhì)，在骨吸收過(guò)程中，NTX的水平會(huì)升高；OC是非膠原蛋白的一種，由成骨細(xì)胞分泌，與細(xì)胞外骨基質(zhì)的形成密切相關(guān)，可客觀反映骨形成程度[16]。AKP是成骨細(xì)胞的1種外酶，在人體骨骼組織中廣泛存在，在佝僂病、骨質(zhì)疏松、骨軟化癥等疾病中均表現(xiàn)較高水平，因此，臨床常將AKP水平作為骨骼疾病的鑒別診斷指標(biāo)之一[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清OC、β-CTX、NTX、AKP水平均顯著低于對(duì)照組，提示唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療可改善骨代謝。究其原因在于，唑來(lái)膦酸可對(duì)破骨細(xì)胞直接作用，改變其細(xì)胞形態(tài)，對(duì)其活性、形成及分化產(chǎn)生抑制作用，并可結(jié)合磷灰石等骨基質(zhì)，對(duì)骨吸收產(chǎn)生干擾；同時(shí)可對(duì)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥因子釋放產(chǎn)生抑制，減少AKP外流，進(jìn)而改善骨組織代謝水平[18]。另外，本研究結(jié)果顯示，研究組治療后血清Ca2+水平顯著低于對(duì)照組，提示唑來(lái)膦酸可抑制惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移患者骨細(xì)胞產(chǎn)生骨溶解，降低高血鈣癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；但研究組高血鈣癥發(fā)生率僅略低于對(duì)照組，可能與本研究樣本數(shù)量過(guò)少、觀察時(shí)間過(guò)短等因素有關(guān)，仍需擴(kuò)大樣本數(shù)量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步對(duì)照研究。

綜上所述，唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療治療惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移伴病理性骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者可有效緩解疼痛，提高臨床療效，且可改善骨代謝，提高骨密度，降低病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣。