抗PD-1治療引起無癥狀心肌炎合并重癥肌無力、肝損傷及肌炎1例報道

范南南， 張子瑾， 王 暉

北京醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院, 北京 100730

存在于T細(xì)胞上的程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)共同被稱為免疫檢查點，它們抑制針對自身組織的過度免疫應(yīng)答的發(fā)展。免疫檢查點抑制劑(ICI)是針對配體(如PD-1和CTLA-4)的抗體藥物，其通過增強對腫瘤的免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤作用阻斷免疫檢查點系統(tǒng)的抑制信號。ICI包括針對PD-1及其配體(PD-L1)的單克隆抗體(McAbs)成為治療惡性腫瘤的一類新型藥物，目前已被批準(zhǔn)用于包括肺癌、黑色素瘤、腎癌、尿路上皮癌、食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌等20多種惡性腫瘤的治療，且使用在未來有望增加。ICI主要通過增強免疫細(xì)胞活性來殺傷腫瘤細(xì)胞，但同時破壞機體的免疫耐受，可引起自身免疫異常引起免疫相關(guān)不良事件(irAE)[1]。盡管這些irAE大多罕見，但可發(fā)生于多種身體部位，且發(fā)生時間很難預(yù)測，如果反應(yīng)延遲，不能早期識別，可能會導(dǎo)致病情加重甚至死亡。ICI相關(guān)心肌炎合并肝損傷、重癥肌無力(MG)極為罕見，國內(nèi)外報道少。2019年國內(nèi)首次報道2例ICI相關(guān)心肌炎合并MG[2]，其中1例診斷為ICI心肌炎合并MG、肝損傷、肌炎。我們描述了國內(nèi)第2例ICI心肌炎合并肝損傷、MG、肌炎，該患者入院初診斷ICI心肌炎、肝損傷，大劑量類固醇激素治療后，心肌酶及轉(zhuǎn)氨酶較前明顯下降，減量過程中出現(xiàn)MG危象，經(jīng)激素、丙種球蛋白及CD20單抗治療后，患者肌無力危象好轉(zhuǎn)，但疾病恢復(fù)期，患者因嘔吐物誤吸死亡，以此引起臨床醫(yī)師重視心肌炎并發(fā)MG的早期識別及治療策略。

病例患者，女，74歲，2019年12月因便血于我院診斷為直腸癌(cT4N+M0)，2020年1月至2020年2月行同步放化療。2020年4月患者出現(xiàn)多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，一線貝伐珠單抗+XELOX方案化療2周期后復(fù)查，肝轉(zhuǎn)移灶增大、病情進展(評效PD)；2020年6月至2020年7月接受二線貝伐珠單抗+伊立替康+雷替曲塞化療2周期，2020年7月30日復(fù)查腫瘤病灶穩(wěn)定，但患者因不耐受出現(xiàn)化療相關(guān)乏力、納差、腹瀉等不良作用，拒絕繼續(xù)化療及靶向治療；2020年7月30日(第1天)患者接受三線特瑞普利單抗240 mg ivgtt q3w+瑞戈非尼80 mg po qd d-21 q4w治療(服藥2 d后因出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉停藥)。治療后第18天，患者出現(xiàn)全身乏力、下肢乏力明顯伴肌肉酸痛、食欲不振、雙下肢浮腫及眼瞼下垂，2020年8月21日入住我科。既往體健，否認(rèn)自身免疫疾病家族史，入院查體陽性體征：雙側(cè)上眼瞼下垂，睜眼困難，雙下肢肌力V級，病理征陰性。

入院后實驗室化驗及檢查結(jié)果：血常規(guī)：白細(xì)胞4.74×109L-1，血小板計數(shù)89×109L-1，淋巴細(xì)胞計數(shù)0.24×109L-1，中性粒細(xì)胞計數(shù)4.29×109L-1(基線2020年7月29日淋巴細(xì)胞計數(shù)0.65×109L-1，中性粒細(xì)胞計數(shù)4.38×109L-1)。肌酸激酶(CK)3 034 U/L(26～140 U/L)，肌鈣蛋白I 2.67 ng/ml(0～0.04 ng/ml)，肌紅蛋白1 448 ng/ml(0～70 ng/ml)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)100 ng/ml(0～5 ng/ml)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)176 U/L(13～35 U/L)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)130 U/L (7～40 U/L)，堿性磷酸酶102 U/L(50～135 U/L)。 甲狀腺功能檢查：TSH、T3及T4均在正常范圍。副腫瘤綜合征抗體：抗CV2抗體、抗Amphiphysin抗體、抗PNMA2(MA2/Ta)抗體、抗Ri抗體、抗Yo抗體、抗Hu抗體均陰性。肌炎相關(guān)抗體：抗Mi-2、抗Ku、抗 Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗PM-Sc1100抗體、抗EJ抗體、抗SRP抗體均陰性，抗Ro-52陽性。自身免疫抗體：抗Sm抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、線粒體抗體、抗雙鏈DNA抗體均陰性。心電圖示竇性心律，異常Q波，偶見室性早搏，未見ST-T改變及T波倒置。頭顱核磁：(1)左側(cè)側(cè)腦室旁陳舊性梗塞灶；(2)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)軟化灶；(3)腦白質(zhì)脫髓鞘改變，老年性腦改變。甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒學(xué)檢查均陰性。心臟超聲：各房室內(nèi)徑正常，內(nèi)未見異?；芈晥F，室間隔室壁厚度、收縮幅度正常，主動脈瓣增厚，回聲增強，瓣膜開放不受限，余瓣膜形態(tài)未見異常，心包腔內(nèi)未見積液，左室射血分?jǐn)?shù)60%，肺動脈高壓 63 mmHg，左室舒張功能減低。

多學(xué)科會診(心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、眼科、內(nèi)分泌科)后排除急性冠脈綜合征、腦血管病變及腦轉(zhuǎn)移、甲狀腺功能異常，診斷ICI相關(guān)心肌炎、肌炎、肝損傷。根據(jù)文獻及ICI相關(guān)心肌炎診治指南[2-4]，一線給予類固醇激素治療，起始甲潑尼松龍120 mg(2 mg·kg-1·d-1)靜點3 d，2 d后患者乏力明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查CK、CK-MB及TnI明顯下降，心電圖無動態(tài)變化，激素減量至80 mg 靜點3 d，后減量至40 mg靜點3 d改30 mg甲強龍口服，乏力、食欲不振明顯好轉(zhuǎn)，心肌酶進行性下降(見圖1)。患者合并性ICI相關(guān)肝損傷可能，激素聯(lián)合保肝治療后轉(zhuǎn)氨酶動態(tài)下降(見圖2)。2020年9月3日(第31天)患者及家屬強烈要求出院，因眼瞼下垂癥狀改善不理想，可疑ICI相關(guān)神經(jīng)肌肉接頭病變及MG，囑患者繼續(xù)口服30 mg醋酸潑尼松治療，建議院外神經(jīng)內(nèi)科就診明確ICI相關(guān)MG診斷。2020年9月6日(第34天)患者雙下肢無力較前明顯，晨輕暮重，伴飲水嗆咳及吞咽困難、言語不利，2020年9月9日入住我院神經(jīng)內(nèi)科，臨床診斷ICI相關(guān)MG，合并ICI相關(guān)心肌炎、肌炎、肝損傷。MG相關(guān)抗體陰性。醋酸潑尼松加量(50 mg/d,口服)聯(lián)合新斯的明、山莨膽堿及丙種球蛋白治療(2020年9月12日)，2020年9月16日患者出現(xiàn)突發(fā)意識喪失及呼吸困難，查體雙側(cè)瞳孔等大等圓，血氣分析示PCO297.6%，PO227.2%，考慮MG危象，給予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣治療，口服激素加量60 mg/d，效果不佳，2020年9月22日輸注CD20單抗美羅華100 mg后呼吸困難減輕，5 d后僅需夜間使用呼吸機輔助通氣，2020年9月28日繼續(xù)輸注第2次美羅華100 mg，病情持續(xù)好轉(zhuǎn)。2020年10月1日01∶12患者突發(fā)憋氣，指端血氧35%，緊急吸痰，吸出大量黃色胃內(nèi)容物，積極搶救治療，但1 h后患者死亡。

圖1 類固醇激素治療后TnI進行性下降

注：激素加保肝治療后，AST和ALT進行性下降，激素減量后，2020年9月10日出現(xiàn)肌無力癥狀加重，再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。

討論ICI目前應(yīng)用非常廣泛，其在治療腫瘤同時，可能會過度刺激機體的免疫功能，導(dǎo)致多系統(tǒng)irAE，包括皮疹、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肺炎、心血管系統(tǒng)[5]及神經(jīng)系統(tǒng)[6]。ICIs 引起心肌炎或MG國內(nèi)外均有報道[7-8]，雖然少見，但往往突發(fā)、病情嚴(yán)重，部分是致死性的。ICI心肌炎合并MG更為罕見，本文報道了國內(nèi)第2例ICI心肌炎合并肝損傷、MG、肌炎的病例，提示ICI可導(dǎo)致廣泛的多系統(tǒng)損傷，臨床醫(yī)師在使用ICI治療腫瘤時，需警惕多系統(tǒng)損傷irAE的發(fā)生。

心肌炎是一種不常見的ICI不良事件，文獻報道發(fā)生率為0.1%～2%[9]，死亡率很高，為20%～50%[10]。國外報道ICI相關(guān)心肌炎發(fā)病距首次用藥間隔的中位數(shù)為27 d，一半以上的患者在治療后6周內(nèi)發(fā)病[11]，在PD-1和CTLA-4聯(lián)合阻斷時更常見，但也可能發(fā)生在單藥治療時。但最新一項Meta分析顯示，與單藥比，聯(lián)合使用ICI并未增加心臟毒性風(fēng)險[12]。本病例在首次應(yīng)用單藥PD-1治療18 d后出現(xiàn)無癥狀心肌酶異常及神經(jīng)肌肉損傷癥狀、肝損傷。

ICI相關(guān)心肌炎可表現(xiàn)為呼吸困難、心悸、胸痛、心衰、心臟驟停等，也可表現(xiàn)為乏力、疲勞等非特異性癥狀。實驗室檢查多無特異性，可有肌鈣蛋白、心電圖、腦鈉肽等異常改變[3]，而肌鈣蛋白升高并非心肌炎患者所特有。心電圖改變多樣，可出現(xiàn)竇性心動過速、 QRS/QT 延長、傳導(dǎo)異常、彌漫性 T 波倒置、異常 Q波、室性心律失常等非特異性改變，但正常心電圖不能排除心肌炎。超聲心動圖可協(xié)助診斷，但來自北美注冊研究的數(shù)據(jù)顯示，約1/2的ICI相關(guān)心肌炎患者心臟射血分?jǐn)?shù)(EF)可在正常范圍內(nèi)[8]。盡管心內(nèi)膜心肌活檢是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)性，很少進行。疑似暴發(fā)性心肌炎時，應(yīng)考慮心內(nèi)膜心肌活檢，以選擇適當(dāng)?shù)闹委煵呗院图に貏┝?。近年來，心臟MRI已成為診斷心肌炎的重要手段，有望提高心肌炎癥的診斷準(zhǔn)確性[4]。本病例中，排除了心肌梗死、心衰等引起TnI及CK-MB升高的其他疾病后，患者無胸痛、胸悶癥狀，結(jié)合PD-1用藥史，診斷無癥狀性ICI相關(guān)心肌炎?；颊邿o臨床癥狀及心律失常，且左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和右室收縮功能正常，推測心肌炎癥程度輕，故未行心肌活檢。

根據(jù)文獻及irAE相關(guān)診治指南，ICI相關(guān)心肌炎的治療，停用ICI及支持治療同時，一線選擇糖皮質(zhì)激素，急性期甲潑尼龍 1 000 mg/d ，連續(xù)靜脈滴注3 d，后潑尼松 1 mg·kg-1·d-1靜滴或口服治療[13]，警惕激素相關(guān)不良反應(yīng)。一線類固醇激素治療失敗后，可嘗試采用免疫抑制劑藥物(如嗎替麥考霉酚酸酯)、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(他克莫司)、生物制劑類(英夫利昔單抗)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白等[14]。輕癥ICI相關(guān)心肌炎預(yù)后良好，重癥可導(dǎo)致死亡。本病例中患者表現(xiàn)為無癥狀心肌炎，給予大劑量類固醇激素治療后，心肌酶進行性下降，心肌炎癥得到控制。早期識別、早期治療可改善ICI相關(guān)心肌炎預(yù)后。有文獻報道，基線和治療時淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)(ALC)和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(NLR)的變化可預(yù)測ICI相關(guān)心肌炎的發(fā)生，ICI心肌炎患者ALC降低，NLR升高，ALC的更大降低或NLR的增加與不良心臟事件相關(guān)[15]。該患者發(fā)病時的ALC較基線降低(0.24×109L-1vs0.65×109L-1)、NLR升高(17.9vs6.7)。但需進一步研究來證實ALC及NLR作為ICI相關(guān)心肌炎預(yù)測標(biāo)志物的可行性。

ICI相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)irAE發(fā)生率為3.8%，其中3～4級irAE發(fā)生率<1%[16]。ICI相關(guān)心肌炎合并MG的病例國內(nèi)外均有報道[2,17-19]，最近的文獻表明，ICI相關(guān)MG與ICI相關(guān)心肌炎兩者關(guān)系密切，ICI相關(guān)心肌炎與MG、肌炎和橫紋肌溶解癥相關(guān)，尤其應(yīng)密切關(guān)注MG[19]。有文獻報道，30%的ICI相關(guān)MG合并肌炎，25%的患者合并心肌炎，而普通MG合并心肌炎的患者僅為0.9%[20]。單純的ICI相關(guān)MG比較少見，更多的是MG合并肌炎和/或心肌炎，CK和/或肌鈣蛋白升高的患者病情進展更為迅速、死亡率更高，更容易快速發(fā)展成肌無力危象。一項關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)irAE回顧研究中，10 277例接受ICI單藥治療的腫瘤患者，有12例發(fā)生ICI相關(guān)MG，其中4例并發(fā)肌炎，3例并發(fā)心肌炎，1例同時合并肌炎和心肌炎[19]。

診斷ICI相關(guān)MG后應(yīng)暫停ICI治療，還包括對癥治療(抗膽堿酯酶抑制劑：吡啶斯的明)、免疫調(diào)節(jié)劑(糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑)和快速免疫調(diào)節(jié)劑(靜脈用丙種球蛋白)和血漿置換術(shù)。與其他irAE治療不同，因單用皮質(zhì)類固醇治療有加重MG危象的風(fēng)險，目前推薦一線皮質(zhì)類固醇聯(lián)合丙種球蛋白或血漿置換術(shù)[21]。大劑量類固醇激素治療ICI相關(guān)心肌炎有效，但大劑量強的松龍(PSL)與MG加重風(fēng)險相關(guān)，因此對于ICI心肌炎合并MG時，應(yīng)謹(jǐn)慎制定治療策略。最近1篇個案報道對1例無癥狀心肌炎可疑合并MG的患者，強的松龍從5 mg/d逐漸增加到20 mg/d，最后TnI水平恢復(fù)正常，未出現(xiàn)激素相關(guān)的不良作用及MG的加重[17]。本文中的病例在入院初未明確診斷MG，給予大劑量激素并未加重及誘發(fā)MG，在激素減量過程中出現(xiàn)MG危象，一線激素聯(lián)合丙種球蛋白治療效果不佳，二線給予利妥昔單抗治療有效?；仡櫛静±?，如果能早期識別MG，采用聯(lián)合治療或者減少激素劑量，或許能避免MG危象出現(xiàn)。

本文報道了1例ICI單藥治療后出現(xiàn)心臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌多系統(tǒng)損傷的irAE病例，為臨床醫(yī)師處理ICI相關(guān)肌炎合并MG等多系統(tǒng)損傷病例提供治療經(jīng)驗及教訓(xùn)。隨著ICIs在腫瘤治療的廣泛應(yīng)用，更多的irAE被診斷和報道，臨床醫(yī)師在應(yīng)用ICI治療腫瘤時，應(yīng)高度警惕多系統(tǒng)損傷irAE的發(fā)生，及早識別，謹(jǐn)慎制定治療策略，改善患者結(jié)局與預(yù)后。