Ⅲ期胃癌患者術(shù)前PNI與SIR相關(guān)性及其對預(yù)后評估的臨床意義

余亞英， 高 超， 黃雙見， 李新新

河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院營養(yǎng)科，河南 開封 475001

胃癌是發(fā)病率最高的消化道惡性腫瘤，我國胃癌的發(fā)病率逐年升高，對人類健康造成了極大的威脅[1]?，F(xiàn)有研究指出，在就診的胃癌患者中，約33.3%的患者被診斷為Ⅲ期胃癌[2]。目前，根治性手術(shù)治療是胃癌主要的治療方式，但現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，有25%的Ⅲ期胃癌患者在術(shù)后5年內(nèi)會出現(xiàn)胃癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象[3]。因此，明確胃癌患者預(yù)后的影響因素，對胃癌患者的生存期及生存質(zhì)量至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，病理類型、腫瘤分期、腫瘤分級、手術(shù)方式、腫瘤部位及癌胚抗原水平會影響胃癌患者的預(yù)后[4]；同時，營養(yǎng)狀況與全身炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response，SIR)也會影響胃癌患者的預(yù)后[5]。術(shù)前預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)主要用來評價外科手術(shù)患者的術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)以及預(yù)后等狀況，主要通過血清白蛋白和外周血淋巴細胞數(shù)來計算[6]。Tokunaga等[7]指出，較低的PNI提示消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者預(yù)后不佳。目前，PNI與Ⅲ期胃癌患者SIR標志物及預(yù)后的關(guān)系尚不清楚，因此，本研究旨在探討PNI與Ⅲ期胃癌患者SIR標志物及預(yù)后的關(guān)系，明確Ⅲ期胃癌患者預(yù)后的影響因素，從而提高Ⅲ期胃癌患者的生存期及生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2012年1月至2016年12月在我院腫瘤科與普外科接受腫瘤切除術(shù)和術(shù)后輔助化療Ⅲ期胃癌患者病歷。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)病理學(xué)診斷為胃癌，已行腫瘤根治性切除術(shù)，經(jīng)2010年美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)分期系統(tǒng)第八版[8]確診為Ⅲ期；(3)接受XELOX輔助化療，方案為：化療第1天，靜脈給藥130 mg/m2奧沙利鉑，第1～14天口服1 000 mg/m2卡培他濱，2 d/次，1個療程為3周；(4)病歷中完整記錄術(shù)前淋巴細胞數(shù)及血清白蛋白水平；(5)術(shù)后無抗癌治療，隨訪≥3個月。本研究嚴格按照《赫爾辛基宣言》醫(yī)學(xué)倫理進行，全部患者均已告知并簽訂知情同意書。

1.2 血液SIR標志物計算所有Ⅲ期胃癌患者在術(shù)前7 d內(nèi)進行血常規(guī)檢測，記錄其血清白蛋白、CRP水平、總淋巴細胞數(shù)、總單核細胞數(shù)、總中性粒細胞數(shù)和總血小板數(shù)，使用公式計算PNI、LMR、NLR和PLR，計算公式：PNI=血清白蛋白水平(g/L)+5×總淋巴細胞數(shù)(g/L)；LMR=總淋巴細胞數(shù)(g/L)/總單核細胞數(shù)(g/L)；NLR=總中性粒細胞數(shù)(g/L)/總淋巴細胞數(shù)(g/L)；PLR=總血小板數(shù)(g/L)/總淋巴細胞數(shù)(g/L)。

1.3 Ⅲ期胃癌患者術(shù)后隨訪術(shù)后對Ⅲ期胃癌患者每3個月進行1次體檢和血液CEA和CA19-9、腹部超聲及胸部X線檢查。每1年進行1次胸腹及骨盆CT和胃鏡檢查，記錄患者總生存期(OS)和無病生存期(DFS)，其中OS為患者術(shù)后死亡或最后1次隨訪時間，DFS為術(shù)后復(fù)發(fā)、死亡或最后1次隨訪時間，定義隨機截尾截止最后一次隨訪時患者病情無轉(zhuǎn)移或死亡。最后一次隨訪時間為2019年12月。

2 結(jié)果

2.1 Ⅲ期胃癌患者基本情況共收集Ⅲ期胃癌患者臨床資料325例，排除失訪10例，缺失術(shù)前血液SIR標志物35例，使用其他化療方案26例和行姑息性腫瘤切除術(shù)11例，最終得到有效臨床資料243例，男153例(62.96%)，女90例(37.04%)；年齡24～83歲，中位年齡52歲；高/中分化腫瘤206例(84.77%)；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)1～23個，中位數(shù)為4個；癌癥分期：Ⅲ A期15例(6.17%)，Ⅲ B期181例(74.49%)，ⅢC期47例(19.34%)；LMR范圍為0.40～16.00，中位值為4.06；NLR范圍為0.80～12.49，中位值為2.19；PLR范圍為51.28～831.09，中位值為144.85。

2.2 Ⅲ期胃癌患者血液PNI標志物臨界值根據(jù)243例Ⅲ期胃癌患者隨訪截至2019年12月，以O(shè)S是否=1，繪制ROC曲線，可得血液PNI標志物臨界值為47.50 g/L，特異度為71.2%，靈敏度為83.5%，最高約登指數(shù)為0.547，AUC=0.811(95%CI：0.754～0.868)，根據(jù)患者血液PNI水平分為高PNI組(PNI>47.50 g/L，n=139)和低PNI組(PNI≤47.50 g/L，n=104)[(58.35±6.68) g/Lvs(34.58±5.09) g/L](見圖1)。

圖1 Ⅲ期胃癌患者3年生存期術(shù)前PNI的ROC曲線

2.3 Ⅲ期胃癌患者PNI與臨床病理特征及SIR標志物相關(guān)性單因素比較顯示，高PNI組Ⅲ期胃癌患者年齡、血紅蛋白、腫瘤位置、腫瘤直徑、術(shù)前血清CEA水平、LMR、NLR、PLR與低PNI組患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。高PNI組Ⅲ期胃癌患者LMR水平高于低PNI組患者(4.20±0.61vs3.91±0.61，t=3.793，P<0.001)，其NLR、PLR、CRP水平低于低PNI組患者[2.04±0.40vs2.22±0.42，t=3.583，P<0.001；137.29±38.26vs149.86±28.27，t=2.871，P=0.0005；(2.17±0.45) mg/Lvs(4.37±0.69) mg/L，t=30.091，P<0.001]。Pearson相關(guān)性分析可得，所有Ⅲ期胃癌患者PNI水平與LMR水平呈正相關(guān)(P<0.001)，與NLR、PLR、CRP水平呈負相關(guān)(P<0.01)(見圖2)。

圖2 全部Ⅲ期胃癌患者與SIR標志物的相關(guān)性

表1 高PNI組與低PNI組各項指標單因素比較

2.4 Ⅲ期胃癌患者PNI與生存結(jié)局相關(guān)性243例Ⅲ期胃癌患者隨訪4～74個月，中位隨訪時間為47個月，其中47例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)(19.3%)，死亡25例(10.3%)，整體DFS率為80.1%，OS率為89.7%。Log-Rank分析生存曲線可得，高PNI組患者術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移率顯著低于低PNI組患者(P<0.05),而DFS率和OS率顯著高于低PNI組患者(P<0.05)，高PNI組ⅢA～B期患者DFS率和OS率也顯著高于低PNI組患者(P<0.05)，高PNI組ⅢC期患者DFS率和OS率高于低PNI組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2、圖3)。在高PNI組中，化療6～8個療程患者DFS率和OS率與化療<6個療程患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在低PNI組中，化療6～8個療程患者DFS率和OS率顯著低于化療<6個療程患者(P<0.05)(見表2、圖4)。

圖3 按照PNI高低分組Ⅲ期胃癌患者的生存曲線

圖4 按照輔助化療療程分組高PNI組和低PNI組生存曲線

表2 Ⅲ期胃癌患者術(shù)后隨訪結(jié)果[例數(shù)(%)]

2.5 Ⅲ期胃癌患者術(shù)后生存影響因素分析將單因素比較有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床病理特征和SIR標志物引入多變量Cox回歸分析可得，PNI(HR=1.205，95%CI：0.742～1.426)、LMR(HR=1.157，95%CI：0.797～1.681)均是Ⅲ期胃癌患者術(shù)后生存顯著保護因子(P<0.05)，而年齡(HR=0.538，95%CI：0.264～0.803)、NLR(HR=0.455，95%CI：0.308～0.999)、PLR(HR=0.398，95%CI：0.372～0.424)和CRP(HR=0.338，95%CI：0.264～0.433)均是Ⅲ期胃癌患者術(shù)后生存顯著危險因子(P<0.05，見表3)。

表3 Ⅲ期胃癌患者術(shù)后生存影響因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究中，Ⅲ期胃癌患者PNI水平與LMR水平呈正相關(guān)，與NLR、PLR、CRP水平呈負相關(guān)，即Ⅲ期胃癌患者PNI水平越低，其LMR水平越低，NLR、PLR、CRP水平越高。既往研究[9]指出，低PNI患者會出現(xiàn)SIR增強的現(xiàn)象，這與本研究的結(jié)果一致。PNI主要是根據(jù)血清白蛋白水平及淋巴細胞數(shù)計算而來，PNI越低，表明患者血清白蛋白水平下降以及外周淋巴細胞減少。血清白蛋白下降反映了機體營養(yǎng)狀況下降[10]，同時，白蛋白減少被認為與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[11]。淋巴細胞是機體細胞免疫的重要組成部分，淋巴細胞減少可能導(dǎo)致機體免疫功能下降。此外，營養(yǎng)不良也會導(dǎo)致機體免疫功能受損[12]。因此，Ⅲ期胃癌患者PNI水平與SIR標志物有相關(guān)性。在臨床治療中，醫(yī)師應(yīng)關(guān)注胃癌患者的術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)，對于低PNI水平的Ⅲ期胃癌患者，應(yīng)采取有效的營養(yǎng)干預(yù)方案，提高其術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)，從而降低全身炎癥反應(yīng)。

彭建宏等[13]通過對Ⅲ期結(jié)腸癌患者PNI表達與預(yù)后相關(guān)性分析可得，高水平PNI患者3年DFS和OS率更高。本研究中，高PNI組Ⅲ期胃癌患者術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移率、DFS率和OS率顯著低于低PNI組患者，而多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，PNI是Ⅲ期胃癌患者術(shù)后生存顯著保護因素，說明Ⅲ期胃癌患者同Ⅲ期結(jié)腸癌患者一樣，其PNI水平越高，預(yù)后越好，印證了PNI水平與Ⅲ期胃癌患者術(shù)后生存結(jié)局存在相關(guān)性。

分析原因，一方面，低PNI提示淋巴細胞減少，淋巴細胞減少可能導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫反應(yīng)降低。一項研究[14]發(fā)現(xiàn)，外周血淋巴細胞數(shù)較少的腫瘤患者術(shù)后5年生存率顯著低于淋巴細胞數(shù)較多的患者；另一方面，低PNI提示血清白蛋白水平下降，白蛋白作為多種抗氧化劑的多功能因子，可以通過穩(wěn)定DNA復(fù)制以及細胞生長，從而控制癌癥。因此，Ⅲ期胃癌患者PNI與生存結(jié)局存在相關(guān)性。此外，PNI操作性高、成本低及具有較好的可重復(fù)性，值得在臨床實踐中推廣應(yīng)用。故在Ⅲ期胃癌患者手術(shù)治療之前，臨床醫(yī)師應(yīng)對患者進行PNI水平評估，對于低PNI患者，應(yīng)在手術(shù)前進行營養(yǎng)干預(yù)，提高其PNI水平，從而改善其生存結(jié)局。

此外，本研究中，高PNI組ⅢA～B期患者DFS率和OS率顯著高于低PNI組患者，而高PNI組ⅢC期患者DFS率和OS率雖然高于低PNI組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析原因可能是由于本研究中ⅢC期患者相對較少。隨著疾病的發(fā)展，晚期胃癌患者由于長時間的營養(yǎng)消耗，更易出現(xiàn)營養(yǎng)不良的情況，從而加重炎癥狀態(tài)[15]；同時，晚期胃癌患者更易經(jīng)歷高腫瘤負荷狀態(tài)，從而促使機體產(chǎn)生大量炎性因子[16]，影響患者的預(yù)后。目前，不同疾病分期的胃癌患者PNI水平與生存結(jié)局的相關(guān)性研究尚缺乏，未來需要進行更深入的研究來探討二者的關(guān)系。

綜上所述，Ⅲ期胃癌患者PNI與SIR及預(yù)后存在相關(guān)性，能夠評估患者生存結(jié)局，因此，在臨床工作中，可將PNI作為胃癌患者術(shù)前常規(guī)評估項目。此外，本研究的研究對象僅來自一家醫(yī)院，同時缺少對照組，僅在治療前對Ⅲ期胃癌患者進行PNI評估，而治療期間PNI的變化可能對患者的預(yù)后具有更顯著影響，本研究也存在一定局限性。因此，未來可以進行多中心研究，可以增加治療期間PNI的評估次數(shù)，從而驗證本研究結(jié)果。