APOB/APOA1和TG/HDL-C對(duì)急性胰腺炎患者發(fā)生持續(xù)性器官衰竭的預(yù)測(cè)

李 濤， 費(fèi)素娟

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 徐州 221002

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是由多種病因引起的腺泡細(xì)胞損傷及胰酶釋放繼以發(fā)生胰腺自身消化，從而導(dǎo)致胰腺炎癥、出血、壞死、全身性炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭等嚴(yán)重后果的疾病。大多數(shù)AP患者一般病情較輕，輕度AP(MAP)與器官衰竭無(wú)關(guān)，中-重度AP(MSAP)通常與短暫或持續(xù)性器官衰竭(POF)有關(guān)，導(dǎo)致AP的死亡率增加[1]。POF是AP嚴(yán)重程度的關(guān)鍵決定因素，無(wú)論是否存在局部胰腺并發(fā)癥。目前臨床上應(yīng)用各種評(píng)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)估AP的病情及預(yù)后，但較為復(fù)雜且準(zhǔn)確度有限。因此我們希望找到一種方便快捷、經(jīng)濟(jì)有效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)用于AP患者的早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、嚴(yán)重程度分層及器官衰竭的預(yù)測(cè)。Smeets等[2]提出，肥胖與器官衰竭和多器官衰竭獨(dú)立相關(guān)。同時(shí)李志娟[3]研究發(fā)現(xiàn)，APACHE Ⅱ評(píng)分與甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)呈負(fù)相關(guān)。而關(guān)于TG/HDL-C與胰腺炎間的研究國(guó)內(nèi)外較少報(bào)道。Wu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白B/A1(APOB/A1)與Ranson評(píng)分、BISAP評(píng)分、MCTSI評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分均呈正相關(guān)。而關(guān)于APOB/A1和TG/HDL-C對(duì)POF預(yù)測(cè)的研究國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。因此，對(duì)可能發(fā)展為POF的AP患者進(jìn)行早期識(shí)別，對(duì)疾病的提前干預(yù)、改善預(yù)后及轉(zhuǎn)歸、降低病死率有重要意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料納入標(biāo)準(zhǔn)：于2015年1月至2020年1月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的首次發(fā)作的AP患者(發(fā)病到入院時(shí)間<48 h)；符合下列3項(xiàng)特征中的2項(xiàng)即可：(1)與AP相符的腹痛癥狀(突發(fā)、急性、持續(xù)性上腹痛，可向背部放射)；(2)血清淀粉酶或脂肪酶水平>3倍正常值上限；(3)腹部影像學(xué)檢查符合AP影像學(xué)特征。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性胰腺炎、復(fù)發(fā)性胰腺炎、胰腺癌或內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎；長(zhǎng)期服用降脂藥物或?qū)ρ杏绊懙乃幬?，如避孕藥、雌激素、腎上腺皮質(zhì)激素等；入院時(shí)合并下列疾病的：如惡性腫瘤，慢性肝、腎功能衰竭，心力衰竭等嚴(yán)重影響預(yù)后的疾??；資料不全者。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)共納入135例患者，男90例，女45例。本研究符合 2013年《赫爾辛基宣言》的要求，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)《急性胰腺炎診治指南(2014)》[5]將AP分為以下三組：(1)MAP：無(wú)器官功能衰竭，無(wú)局部或全身并發(fā)癥；(2)MSAP：以一過(guò)性器官衰竭(即48 h內(nèi)可自行恢復(fù))為特征，或伴有局部或全身并發(fā)癥，但無(wú)POF；另外我們將這種一過(guò)性(即48 h內(nèi)可自行恢復(fù))器官衰竭，稱為暫時(shí)性器官衰竭(TOF)；(3)重度急性胰腺炎(SAP)：伴持續(xù)性(即持續(xù)48 h以上)單個(gè)或多個(gè)器官功能障礙(即POF)。因?yàn)楸緦?shí)驗(yàn)研究的是發(fā)生POF的患者，而SAP均發(fā)生了POF，所以將135例AP患者分成兩組進(jìn)行比較，即未發(fā)生POF的MSAP組和發(fā)生POF的SAP組，我們稱這一比較組為胰腺炎組，在后表中記為P1；而在未發(fā)生器官衰竭的MSAP患者中又包括了發(fā)生暫時(shí)性器官衰竭的患者，和僅合并并發(fā)癥未發(fā)生器官衰竭的患者。為了減小這一方面對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，我們進(jìn)一步比較發(fā)生暫時(shí)性器官衰竭的TOF組，和發(fā)生持續(xù)性器官衰竭的POF組，我們稱這一比較組為器官衰竭組，在后表中記為P2。收集患者性別、年齡、病因、吸煙及飲酒史、糖尿病、入院24 h的體溫、血壓、脈搏、呼吸、血常規(guī)、生化、凝血功能、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)。整理分析患者入院24 h內(nèi)的血脂7項(xiàng)[包括總膽固醇(TC)、TG、HDL-C、LDL-C、脂蛋白a(LP(a))、載脂蛋白B(APOB)、載脂蛋白A1(APOA1)]，并且計(jì)算出APOB/APOA1和TG/HDL-C，并進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分、改良MCTSI評(píng)分以及改良Marshall評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 AP患者一般資料及臨床特征的比較結(jié)果共收集AP患者135例，男90例(66.7%)，女45例(33.3%)。其中POF/SAP組共40例，年齡(47.35±16.36)歲；MSAP組共95例，年齡(42.83±16.01)歲；TOF組共37例，年齡(45.49±18.09)歲。各組在年齡、性別、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、病因差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入院24 h SAP組、POF組的MCTSI評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分、改良Marshall評(píng)分明顯高于MSAP組及TOF組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 AP患者一般資料及臨床特征的比較

2.2 AP患者TG/HDL-C、APOB/APOA1及血脂7項(xiàng)水平的比較結(jié)果入院24 h SAP組、POF組的HDL-C、APOA1明顯低于MSAP組及TOF組；SAP組、POF組的TG/HDL-C、APOB/APOA1明顯高于MSAP組及TOF組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 AP患者TG/HDL-C、APOB/APOA1及血脂7項(xiàng)水平的比較[M(P25,P75)]

2.3 SAP和MSAP組患者各指標(biāo)及評(píng)分系統(tǒng)的比較

在分析SAP和MSAP患者時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)入院24 h的HDL-C、APOA1、TG/HDL-C、APOB/APOA1、MCTSI評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分、改良Marshall評(píng)分預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生POF對(duì)應(yīng)的AUC分別為0.055、0.097、0.687、0.793、0.644、0.824、0.851，其中TG/HDL-C、APOB/APOA1的AUC值高于MCTSI評(píng)分，并且APOB/APOA1的AUC值與APACHE Ⅱ評(píng)分、改良Marshall評(píng)分接近(見(jiàn)表3)；同時(shí)繪制ROC曲線圖(見(jiàn)圖1)，進(jìn)一步對(duì)不同指標(biāo)的ROC曲線下面積進(jìn)行Z檢驗(yàn)進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)APOB/APOA1與MCTSI評(píng)分之間的鑒別能力差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表4)；另外我們發(fā)現(xiàn)，TG/HDL-C和APOB/APOA1之間的相關(guān)性僅次于APACHE Ⅱ評(píng)分和改良Marshall評(píng)分之間的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.361，高于其他指標(biāo)及評(píng)分系統(tǒng)之間的相關(guān)性(見(jiàn)表5)。在分析各個(gè)聯(lián)合指標(biāo)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)APOB/APOA1和APACHE Ⅱ評(píng)分聯(lián)合指標(biāo)、APOB/APOA1和改良Marshall評(píng)分聯(lián)合指標(biāo)的AUC值接近，僅次于總聯(lián)合指標(biāo)(TG/HDL-C、APOB/APOA1、ACTSⅠ評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、改良Marshall評(píng)分5個(gè)指標(biāo)的聯(lián)合)，且高于其他所有指標(biāo)；并且TG/HDL-C和APOB/APOA1聯(lián)合的AUC值高于其他單個(gè)指標(biāo)和評(píng)分系統(tǒng)。TG/HDL-C以14.701為最佳臨界值，預(yù)測(cè)POF發(fā)生的靈敏度和特異度分別為0.168和0.832，約登指數(shù)為0.307；APOB/APOA1以2.160為最佳臨界值，預(yù)測(cè)POF發(fā)生的靈敏度和特異度分別為0.625和0.884，約登指數(shù)為0.509。并且APOB/APOA1的特異度最高，TG/HDL-C接近(見(jiàn)表6、圖3)。

圖1 TG/HDL-C、APOB/APOA1及評(píng)分系統(tǒng)用于預(yù)測(cè)MSAP和SAP患者發(fā)生POF的ROC曲線;

圖3 聯(lián)合指標(biāo)用于預(yù)測(cè)MSAP和SAP患者發(fā)生POF的ROC曲線;

2.4 器官衰竭組患者各指標(biāo)及評(píng)分系統(tǒng)的比較在分析器官衰竭患者時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)入院24 h的HDL-C、APOA1、TG/HDL-C、APOB/APOA1、MCTSI評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分、改良Marshall評(píng)分預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生POF對(duì)應(yīng)的AUC分別為0.064、0.099、0.635、0.810、0.648、0.717、0.710，其中APOB/APOA1的AUC值高于其他評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分及指標(biāo)(見(jiàn)表3)；同時(shí)繪制ROC曲線圖(見(jiàn)圖2)，進(jìn)一步對(duì)不同指標(biāo)的ROC曲線下面積進(jìn)行Z檢驗(yàn)進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)除了APOB/APOA1，其他指標(biāo)及評(píng)分系統(tǒng)與HDL-C、APOA1之間的鑒別能力差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且APOB/APOA1與MCTSI評(píng)分之間的鑒別能力差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表4)；另外我們也發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C和APOB/APOA1之間的相關(guān)性僅次于APACHE Ⅱ評(píng)分和改良Marshall評(píng)分之間的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.208，高于其他指標(biāo)及評(píng)分系統(tǒng)之間的相關(guān)性(見(jiàn)表5)；同樣我們發(fā)現(xiàn)APOB/APOA1和APACHE Ⅱ評(píng)分聯(lián)合指標(biāo)、APOB/APOA1和改良Marshall評(píng)分的AUC值接近，僅次于聯(lián)合指標(biāo)，且高于其他所有指標(biāo)；并且TG/HDL-C和APOB/APOA1聯(lián)合的AUC高于評(píng)分系統(tǒng)聯(lián)合指標(biāo)及其他單個(gè)指標(biāo)和評(píng)分系統(tǒng)。TG/HDL-C以4.607為最佳臨界值，預(yù)測(cè)POF發(fā)生的靈敏度和特異度分別為0.800和0.459，約登指數(shù)為0.259；APOB/APOA1以2.160為最佳臨界值，預(yù)測(cè)POF發(fā)生的靈敏度和特異度分別為0.625和0.946，約登指數(shù)為0.571。并且APOB/APOA1的特異度最高，TG/HDL-C接近(見(jiàn)表6、圖4)。

表3 血脂7項(xiàng)及TG/HDL-C、APOB/APOA1預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生POF價(jià)值的比較

表4 TG/HDL-C、APOB/APOA1及評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生POF的AUC差異比較

表5 AP患者TG/HDL-C、APOB/APOA1與評(píng)分系統(tǒng)之間的相關(guān)性分析

表6 TG/HDL-C、APOB/APOA1與聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生POF的比較

圖4 聯(lián)合指標(biāo)用于預(yù)測(cè)器官衰竭患者發(fā)生POF的ROC曲線

3 討論

目前最常用的AP分類系統(tǒng)是基于國(guó)際共識(shí)的2012年修訂的亞特蘭大分類[6]。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度將AP分為MAP、MSAP和SAP。一項(xiàng)對(duì)6 970例AP患者進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析的研究發(fā)現(xiàn)[7]，感染性壞死和器官衰竭的死亡率為35.2%，合并無(wú)菌性壞死和器官衰竭的死亡率為19.8%，如果患者有感染性壞死而無(wú)器官衰竭，死亡率為1.4%。說(shuō)明了器官衰竭是導(dǎo)致AP嚴(yán)重后果的關(guān)鍵因素。另外AP發(fā)病率增加的部分原因是肥胖癥的患病率上升,高BMI刺激膽結(jié)石形成并增加高脂血癥，兩者均導(dǎo)致AP[8]。有研究[9]表明，肥胖癥也與局部和全身并發(fā)癥以及AP的死亡率有關(guān)，AP中釋放的胰酶消化脂肪細(xì)胞，導(dǎo)致不飽和脂肪酸大量外流，這可能導(dǎo)致局部和全身性并發(fā)癥。此外，肥胖被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)AP的過(guò)度炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能包括慢性炎癥狀態(tài)、炎性M1巨噬細(xì)胞增多、抗炎細(xì)胞因子下調(diào)和抑制自噬等[10]。同時(shí)Smeets等[2]研究表明，肥胖與器官衰竭和多器官衰竭獨(dú)立相關(guān)。

高甘油三酯血癥(HTG)被認(rèn)為是繼結(jié)石和酒精后第三常見(jiàn)的AP病因[11]。動(dòng)物研究[12]表明，升高的血清TG會(huì)加劇疾病的嚴(yán)重程度。更具體地說(shuō)，通過(guò)TG水解產(chǎn)生過(guò)量的游離脂肪酸會(huì)引起細(xì)胞毒性并上調(diào)炎癥介質(zhì)(細(xì)胞因子)，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)和器官衰竭[13]。Nawaz等[1]研究發(fā)現(xiàn)，疾病過(guò)程早期血清TG水平升高與AP患者POF的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。重要的是，這種關(guān)聯(lián)是成比例的。意味著血清TG越高，發(fā)生POF的可能性越大。在本研究中發(fā)現(xiàn)，SAP組、POF組與MSAP組及TOF組的TC與TG水平間的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮可能是因?yàn)楦咧Y本身即為胰腺炎的重要病因之一，對(duì)數(shù)據(jù)的影響較大。而HDL-C是一種天然存在的細(xì)胞外內(nèi)毒素的清除劑，AP患者發(fā)病初期即伴有嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥，當(dāng)HDL-C大量并迅速地與內(nèi)毒素結(jié)合后，胰腺炎患者就出現(xiàn)血液中的HDL-C濃度降低現(xiàn)象[14]。 Zhang等[15]提出POF患者的HDL-C 濃度顯著低于非POF患者。Khan等[16]監(jiān)測(cè) HDL-C水平的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)隨著住院天數(shù)的延長(zhǎng)逐漸減少。這與本研究的結(jié)果類似。APOB、APOA1是脂蛋白顆粒的結(jié)構(gòu)成分，反映了體內(nèi)促炎與抗炎的變化。Huh等[17]通過(guò)一項(xiàng)191例AP患者的前瞻性研究證實(shí)，APOB/A1可以早期預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重程度，且比其他脂質(zhì)參數(shù)有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。Peng等[18]報(bào)道，HDL-C和APOA1用于預(yù)測(cè)POF的最佳臨界值分別為16.5 mg/dl(0.43 mmol/L)和64 mg/dl(0.64 g/L)。另外鐘瑞等[19]研究觀察到APOB/A1及APOA1均與AP的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，并且對(duì)SAP有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。而在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)脂類指標(biāo)與AP的不良結(jié)果有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。我們的研究結(jié)果與上述部分類似，我們發(fā)現(xiàn)入院24 h SAP組、POF組的APOB/APOA1、TG/HDL-C明顯高于MSAP組及TOF組，HDL-C、APOA1明顯低于MSAP組及TOF組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

過(guò)去幾十年來(lái)，隨著成像技術(shù)的進(jìn)步以及計(jì)算機(jī)斷層掃描、超聲檢查和磁共振的廣泛普及，極大地促進(jìn)了AP的診斷過(guò)程，并有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期胰腺壞死性變化。目前還無(wú)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)可以一致準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AP患者的嚴(yán)重程度，所以評(píng)分系統(tǒng)在臨床上被廣泛使用。我們的研究也發(fā)現(xiàn)入院24 h SAP組、POF組的MCTSI評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分及改良Marshall評(píng)分明顯高于MSAP組及TOF組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但Mounzer等[20]比較了幾種現(xiàn)有的AP臨床評(píng)分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)這些評(píng)分系統(tǒng)僅顯示出適中的準(zhǔn)確性，似乎已經(jīng)達(dá)到了預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生POF的最大效能。而且這些評(píng)分系統(tǒng)通常包含許多不易獲得的指標(biāo)，較為復(fù)雜且在臨床實(shí)踐中通常難以計(jì)算。與評(píng)分系統(tǒng)不同，血清生物標(biāo)志物是一種易于獲取的工具[21]。雖然有很多生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重程度，但它們均不是高準(zhǔn)確度和特定發(fā)病機(jī)制的生物標(biāo)志物。我們的研究顯示，APOB/APOA1、TG/HDL-C預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生POF具有較高的準(zhǔn)度，且APOB/APOA1比TG/HDL-C具有更高預(yù)測(cè)POF的價(jià)值。我們發(fā)現(xiàn)，在SAP及MSAP組中入院24 h的APOB/APOA1、TG/HDL-C預(yù)測(cè)POF的AUC值高于MCTSI評(píng)分，并且APOB/APOA1的AUC值與APACHE Ⅱ評(píng)分、改良Marshall評(píng)分接近。而在器官衰竭組APOB/APOA1的AUC值高于其他評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分及指標(biāo)；并且APOB/APOA1與MCTSI評(píng)分之間的鑒別能力差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正如我們所知，目前關(guān)注脂質(zhì)和評(píng)分系統(tǒng)的組合來(lái)預(yù)測(cè)POF的研究較少。而我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，APOB/APOA1和APACHE Ⅱ評(píng)分、APOB/APOA1和改良Marshall評(píng)分聯(lián)合預(yù)測(cè)POF的AUC值接近且僅次于聯(lián)合指標(biāo)，并且高于其他所有指標(biāo)。而改良Marshall評(píng)分較APACHE Ⅱ評(píng)分更易獲得，較其他評(píng)分系統(tǒng)更加簡(jiǎn)單，更加具備臨床應(yīng)用價(jià)值。因此，APOB/APOA1和改良Marshall評(píng)分聯(lián)合指標(biāo)可以作為AP患者發(fā)生POF的易得預(yù)測(cè)因子。

這項(xiàng)研究的結(jié)果具有一定的臨床意義，血清脂質(zhì)的變化以及血脂和評(píng)分系統(tǒng)的組合可以幫助臨床醫(yī)師區(qū)分POF患者、TOF患者或MSAP患者。更重要的是，血脂水平作為良好的預(yù)測(cè)型生物標(biāo)志物，可能與評(píng)分系統(tǒng)或臨床癥狀形成良好互補(bǔ)，在臨床上使患者獲益。根據(jù)預(yù)測(cè)信息，必要時(shí)將其轉(zhuǎn)移到相關(guān)科室，監(jiān)測(cè)生命體征并積極器官支持治療，防止疾病惡化。但是目前的研究有一些局限性。首先，盡管我們的研究結(jié)果有一定臨床意義，但由于回顧性研究和有限的病例，需要進(jìn)一步的前瞻性研究和更大的病例來(lái)驗(yàn)證本研究的結(jié)果。此外，我們未記錄MAP患者的血脂水平，所以我們的結(jié)果不能擴(kuò)展到MAP患者。最后，該研究并未完全揭示血清脂質(zhì)與POF之間的確切機(jī)制，這些均需要未來(lái)進(jìn)一步的研究。