胰腺癌免疫治療及超進展的研究現(xiàn)狀和思考

張 慶， 郭明洲

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心消化內(nèi)科醫(yī)學部，北京 100853

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的高度惡性腫瘤，由于其起病隱匿，易于轉(zhuǎn)移，很多患者確診時已是晚期，因此胰腺癌預后極差，5年生存率僅約5%。晚期胰腺癌多采用姑息性化療，但效果不佳[1-3]，因此亟需提出新的治療方案。近年來，隨著腫瘤免疫治療的研究不斷深入，其中細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白1及其配體1(PD-1/PD-L1)是研究較為全面的免疫檢查點分子，目前已有多種針對CTLA-4和PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)獲批上市并在臨床實踐中取得令人矚目的效果[4-6]。然而并非所有患者均能從ICI治療中獲益，有研究[7-8]表明，ICI單藥治療胰腺癌并未取得令人滿意的效果，且包括胰腺癌在內(nèi)的部分患者在接受ICI治療后出現(xiàn)一種特殊的腫瘤進展類型，即超進展性疾病(hyperprogressive disease，HPD)[9]。此類患者往往病情迅速惡化，預后極差。因此，如何及早識別及處理HPD，如何提高胰腺癌免疫治療的療效，已成為當下腫瘤免疫治療研究中需要重視及解決的問題。

1 HPD的定義及判斷標準

2 HPD的臨床病理特征

在HPD患者中，某些特殊的臨床病理特征引起了廣泛關(guān)注，目前已有研究對HPD和這些特征進行了分析，但研究結(jié)論存在爭議。有研究[9-11,14]表明，年齡>65歲、女性和體能評分PS1-2均與HPD的發(fā)生有關(guān)，但這一結(jié)論與國內(nèi)一項研究結(jié)果[8]并不一致，可能與納入研究的腫瘤類型或HPD的評估標準不同有關(guān)。多項研究[10-11，15-16]指出，若患者腫瘤負荷高，初診時已有2個以上的轉(zhuǎn)移部位或存在局部復發(fā)者，則此類患者在接受ICI治療時更易發(fā)生HPD。此外，亦有研究[15-16]顯示，伴肝轉(zhuǎn)移的患者更易發(fā)生HPD，推測可能是通過肝臟誘導免疫耐受降低PD-1/PD-L1的抗體應答，從而促進腫瘤生長。Sasaki等[15]發(fā)現(xiàn)，在一組接受ICI治療的晚期胃癌患者中，HPD組試驗室檢查提示嗜中性粒細胞的絕對值和C反應蛋白顯著升高。另有研究[8，16]提示，LDH的升高與HPD發(fā)生有關(guān)。一項納入了9項試驗數(shù)據(jù)的Meta分析[17]表明，血清LDH超過正常值上限，肝轉(zhuǎn)移和兩個以上的轉(zhuǎn)移灶可能為HPD發(fā)生的危險因素。近期在中國人民解放軍總醫(yī)院發(fā)布的一項回顧性研究[8]中發(fā)現(xiàn)，25例接受PD-1治療的胰腺癌患者有7例出現(xiàn)了HPD，其CA19-9在發(fā)生1個月內(nèi)明顯升高，經(jīng)統(tǒng)計學分析認為當CA19-9升高幅度超過166.84%時，患者易發(fā)生HPD。盡管國內(nèi)外多項研究均有涉及上述因素，但目前各項研究尚未得出一致性結(jié)論，因此需要盡快制訂統(tǒng)一的HPD評估標準，進行大樣本、多中心、前瞻性的研究，以期獲得更可靠的臨床研究結(jié)果。

3 HPD的潛在分子機制

目前HPD發(fā)生的確切分子機制尚無定論，可能與基因變異、腫瘤微環(huán)境改變及原癌基因信號通路的異常激活有關(guān)。

在一項包含155例患者的回顧性研究中，Kato等[12]發(fā)現(xiàn)，MDM2/MDM4擴增、EGFR突變和DNMT3A突變可能與HPD有關(guān)，發(fā)生上述基因突變的患者中多數(shù)TTF<2個月。有研究[18]表明，ICI可使腫瘤周圍IFN-γ生成增多，從而促進MDM2的表達，而后者可抑制p53的活性[19]，因此推測IFN-γ-MDM2-p53軸可能與HPD的發(fā)生有關(guān)。一些研究[20-21]表明，EGFR突變可導致Treg細胞過度激活，而后者與免疫抑制密切相關(guān)，由此推斷EFGR突變參與了腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成，從而使這類患者不能從ICI治療中獲益。但對于上述基因變異與HPD發(fā)生的確切分子機制尚不明確，仍需要更深入地探索。

調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)具有強大的免疫抑制作用，在腫瘤免疫治療中發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用，且免疫檢查點如CTLA-4、PD-1在腫瘤微環(huán)境中的特異性Treg細胞表面選擇性高表達，阻斷PD-1/PD-L1信號通路可能導致Treg的增殖活化[22]。有研究[23]顯示，ICI治療后出現(xiàn)HPD的胃癌患者，其腫瘤組織中的Treg細胞增多。而動物實驗進一步證明基因敲除Treg細胞的PD-1或用PD-1抑制劑來阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合后，Treg細胞活性增強導致腫瘤免疫抑制效應增強。

Lo Russo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HPD的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的腫瘤組織中出現(xiàn)M2樣CD163+CD33+PD-L1+上皮樣巨噬細胞聚集，而進一步的小鼠模型實驗證明PD-1單抗(Nivolumab)可能通過Fc結(jié)構(gòu)域和M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細胞表面的Fcγ受體相結(jié)合，參與誘導HPD形成。

免疫檢查點阻滯可能激活某些原癌基因信號通路，從而為腫瘤快速增殖創(chuàng)造條件。有研究[25]發(fā)現(xiàn)，在抗PD-1治療后出現(xiàn)HPD的腫瘤中有多條原癌基因信號通路被激活，如PI3K/AKT、IGF-1和TGF-β信號通路。在一個T細胞淋巴瘤的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1阻滯可導致HPD[26-27]。進一步分析其分子機制，發(fā)現(xiàn)T細胞表面的PD-1可通過增強轉(zhuǎn)錄后PTEN依賴性信號通路及抑制PI3K/AKT和NF-κB信號通路來抑制原癌基因信號通路。因此，PD-1抑制可促使T細胞快速增殖，從而導致高度侵襲性淋巴瘤的進展。

4 胰腺癌免疫治療的現(xiàn)狀及未來治療策略

傳統(tǒng)的放化療方案對胰腺癌患者療效欠佳，而免疫治療為胰腺癌的治療中提供了新的選擇，但現(xiàn)有資料提示ICI單藥治療胰腺癌效果不佳[28]，究其原因可能與其腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)[29]。胰腺癌細胞激活胰腺星狀細胞，后者發(fā)生表型改變，獲得肌成纖維細胞表型，產(chǎn)生大量細胞外基質(zhì)蛋白，使得腫瘤細胞周圍產(chǎn)生致密的纖維化基質(zhì)。纖維化基質(zhì)能阻止CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞進入腫瘤組織，從而導致胰腺癌對ICI治療原發(fā)耐藥[30]；同時纖維組織分割包裹癌組織，阻礙了藥物充分進入病灶。

鑒于ICI單藥治療效果不佳，可通過聯(lián)合治療來克服制約因素，發(fā)揮協(xié)調(diào)抗腫瘤作用，這將成為胰腺癌免疫治療的新方向。有研究[31-33]顯示，化療可以增加腫瘤細胞的抗原性和免疫原性，正性調(diào)節(jié)殺傷腫瘤的免疫細胞，改變腫瘤免疫微環(huán)境，使得化療聯(lián)合免疫治療成為可能。ICI還可聯(lián)合其他治療方式，如放療、靶向藥物治療、抗腫瘤疫苗等。目前ICI聯(lián)合不同靶點藥物和聯(lián)合放療的相關(guān)臨床研究正有序開展，期待能夠帶來令人鼓舞的結(jié)果。

5 小結(jié)

免疫治療為腫瘤治療提供了新方法，且在多種腫瘤的治療中取得了令人滿意的效果，然而多項關(guān)于胰腺癌的ICI單藥治療的研究結(jié)果令人失望，因此對于胰腺癌的治療，既要積極開展不同藥物聯(lián)合治療的臨床研究，也要進一步探索胰腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機制及免疫抑制狀態(tài)產(chǎn)生的原因，為胰腺癌免疫治療尋找新的思路。同時，在腫瘤免疫治療過程中發(fā)生的HPD現(xiàn)象亦需要引起重視。目前對于HPD的發(fā)生機制、危險因素、預測因子等研究不足，而發(fā)生HPD的腫瘤患者預后極差，所以在今后的研究中要積極探索HPD可能的生物標志物，從而更加精準地篩選出免疫治療的優(yōu)勢人群，使患者能真正獲益。