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    “增高針”的來龍去脈

    2021-08-12 19:08封聰穎
    南方周末 2021-08-12
    關(guān)鍵詞:泰克生長激素藥業(yè)

    南方周末記者 封聰穎

    2020年11月6日,上海2020進博會展出的諾澤重組人生長激素注射液。

    人民視覺?圖

    ★生長激素最初從人類腦垂體中提取,當(dāng)時僅用于治療患有嚴(yán)重生長激素缺乏癥的兒童。直到1980年代,科學(xué)家才通過基因重組技術(shù)得以合成生長激素。

    “如果他的骨骺已經(jīng)閉合了,給他開生長激素,這就等于前面有一堵墻,還在拼命地踩油門,這不是車毀人亡嗎?”

    長春高新在股市中被冠以“東北茅臺”的稱號,可見生長激素產(chǎn)品利潤空間之大。2018年至2020年,長春高新的基因工程/生物類產(chǎn)品的毛利率均超過90%。

    2021年8月4日,新華社刊發(fā)的一篇報道指出,近年來,醫(yī)學(xué)上主要用于矮小癥的“增高針”治療悄然興起。所謂“增高針”其實就是注射生長激素。專家認(rèn)為,生長激素有被濫用的苗頭,可能帶給使用者內(nèi)分泌紊亂、股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎等健康風(fēng)險。

    8月5日開盤,國內(nèi)生長激素市場的龍頭企業(yè)長春高新(000661.SZ)跌停,最終跌幅為10%,市值一天蒸發(fā)逾120億元。業(yè)內(nèi)另一上市公司安科生物(300009.SZ)的市值也一日跌去26億元。

    當(dāng)天,長春高新和安科生物均在投資者互動平臺回應(yīng)稱,生長激素產(chǎn)品經(jīng)過幾十年的臨床應(yīng)用,證明了產(chǎn)品的安全有效性,且公司相關(guān)產(chǎn)品均銷售至符合法規(guī)要求的醫(yī)療機構(gòu)。

    生長激素最初從人類腦垂體中提取,當(dāng)時僅用于治療患有嚴(yán)重生長激素缺乏癥的兒童。直到1980年代,科學(xué)家才通過基因重組技術(shù)得以合成生長激素。

    此后,生長激素進入商業(yè)化階段,適應(yīng)癥范圍也不斷擴大。國內(nèi)的生長激素市場在二十多年前起步。西部證券在2020年6月發(fā)表的研報中指出,2019年中國生長激素市場規(guī)模為60億元,預(yù)計到2024年有望超過150億元。

    長春高新在股市中被冠以“東北茅臺”的稱號,可見生長激素產(chǎn)品利潤空間之大。2018年至2020年,長春高新的基因工程/生物類產(chǎn)品的毛利率均超過90%。

    來自太平洋彼岸的生長激素,在中國為何會被濫用?

    “有一堵墻,就不能再踩油門”

    二十多年前,在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科,金自孟教授在現(xiàn)代內(nèi)分泌學(xué)奠基人之一史軼蘩教授的指導(dǎo)下,往患者身上注射了國內(nèi)第一針生長激素。

    這一針生長激素是舶來品。北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、垂體-性腺學(xué)組負(fù)責(zé)人伍學(xué)焱教授從1993年開始關(guān)注生長激素。他向南方周末記者回憶,1990年代,國外的生長激素產(chǎn)品就已進入中國,北京協(xié)和醫(yī)院是國內(nèi)最早使用生長激素的醫(yī)院。

    半個多世紀(jì)前,美國的研究者Raben MS首次從人類腦垂體中分離生長激素,并報告了生長激素對人類生長的影響。由于來源稀缺、產(chǎn)量少,生長激素最初僅被用于嚴(yán)重生長激素缺乏癥的治療上。

    “一個兒童一年的生長激素用量,大約需要100具尸體的腦垂體?!蔽閷W(xué)焱說。

    公開信息顯示,1985年春天,美國四名年輕人因為注射了人類腦垂體制成的生長激素,均患上瘋牛病死亡。當(dāng)年10月,美國FDA迅速批準(zhǔn)了一家生物制藥公司進行重組人生長激素的銷售。

    此后,人源生長激素被徹底拋棄。隨著重組人生長激素的不斷改良,適應(yīng)癥范圍也得以逐步擴大。

    美國FDA官網(wǎng)顯示,從1985年至2007年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了生長激素缺乏癥、慢性腎功能不全、Turner綜合征、Prader Will綜合征、小于胎齡兒、特發(fā)性矮小、SHOX基因缺乏、Noonan綜合征以及成人生長激素缺乏癥等十余種適應(yīng)癥。

    在國內(nèi),各家生物制藥公司正在加快申請適應(yīng)癥。比如,截至2021年7月,安科生物共有7個適應(yīng)癥獲批,其中“重度燒傷治療”為中國特有的適應(yīng)癥。

    為規(guī)范醫(yī)療行為,國家衛(wèi)生健康委從2009年起印發(fā)臨床路徑,并不斷修訂。其中,《矮小癥臨床路徑(2019年版)》僅明確指出“診斷生長激素缺乏癥者給予生長激素治療”,對于生長激素的適用治療范圍沒有更多的解釋。

    該文件提到,治療方案的選擇還可以參考中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組在2013年制定的《基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議》(下稱“《建議》”)。

    《建議》顯示,國內(nèi)兒科常見的可用生長激素治療的內(nèi)分泌遺傳病為生長激素缺乏征、特發(fā)性矮小、小于胎齡兒、Turner綜合征、Prader Will綜合征和Noonan綜合征。

    參與該《建議》審定的主要人員、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科系主任羅小平教授告訴南方周末記者,在臨床實際診療過程中,可能會有“超說明書”的應(yīng)用,即國外批準(zhǔn)的某項適應(yīng)癥國內(nèi)已經(jīng)完成臨床試驗或具備大量循證證據(jù),盡管尚未正式獲批適應(yīng)癥,但可能在臨床治療中應(yīng)用,這也是全世界范圍內(nèi)都存在的現(xiàn)象。目前國內(nèi)兒童生長激素臨床應(yīng)用的共識或建議與國際上完全同步,國內(nèi)專家也多次參與相關(guān)國際指南共識的制定。

    羅小平表示,生長激素作為兒科內(nèi)分泌領(lǐng)域最重要的治療藥物之一,又是一種有嚴(yán)格適應(yīng)癥的處方藥,應(yīng)該由具備較完整的專業(yè)基礎(chǔ)知識和臨床經(jīng)驗的兒科內(nèi)分泌??漆t(yī)生使用,以確保診斷、評估、治療和隨訪監(jiān)測等環(huán)節(jié)的規(guī)范和專業(yè)性。

    據(jù)羅小平介紹,在美國,從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的學(xué)生完成了住院醫(yī)生規(guī)培以及??漆t(yī)生規(guī)培后,才能取得專科醫(yī)生的資質(zhì)。

    目前在國內(nèi),這套體系正在完善中。原國家衛(wèi)生計生委等八部門已在2016年聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于開展??漆t(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)制度試點的指導(dǎo)意見》。根據(jù)指導(dǎo)意見,國家選擇若干有重大需求且條件具備的??茊釉圏c,力爭到2020年在全國范圍初步建立??漆t(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)制度。

    業(yè)內(nèi)的共識是,對前來就醫(yī)的患者,應(yīng)審慎地使用生長激素?!叭绻墓趋恳呀?jīng)閉合了,給他開生長激素,這就等于前面有一堵墻,還在拼命地踩油門,這不是車毀人亡嗎?”伍學(xué)焱說。

    《矮小癥臨床路徑(2019年版)》亦劃出了一條紅線:生長激素禁用于骨骺閉合的患者、有腫瘤進展癥狀的患者?!栋“Y臨床路徑(2019年版)》適用于診斷為身材矮小癥的患者,即身高處于同種族、同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下,或低于2個標(biāo)準(zhǔn)差者。

    骨骺是判斷生長情況的一個指標(biāo)。醫(yī)學(xué)上可以通過測骨齡來判斷骨骺是否閉合。

    雙重監(jiān)管

    重組人生長激素獲批后,國際上出現(xiàn)了各類監(jiān)控生長激素療效和安全性的數(shù)據(jù)庫,比如美國國家生長協(xié)作研究(NCGS)數(shù)據(jù)庫、輝瑞國際生長(KIGS)數(shù)據(jù)庫、澳大利亞和新西蘭生長數(shù)據(jù)庫(Ozgrow)。

    這些數(shù)據(jù)庫成為國內(nèi)外研究的重要資料來源。2011年,北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科一位從醫(yī)逾20年的教授在《中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報》發(fā)表論文。該篇論文依據(jù)對國際多個數(shù)據(jù)庫的分析,探討了生長激素在治療兒童生長激素缺乏癥和特發(fā)性矮小中的不良反應(yīng)。

    研究結(jié)果顯示,生長激素的安全性總體較好,主要不良反應(yīng)為水鈉潴留、良性顱內(nèi)高壓、脊柱側(cè)凸、股骨頭滑脫、胰島素敏感性下降、繼發(fā)腫瘤發(fā)生的危險性升高等,但總體發(fā)生率較低。

    羅小平表示,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組(CSPEM)也于2017年建立了CSPEM生長發(fā)育研究數(shù)據(jù)庫,對國內(nèi)使用生長激素的病例進行監(jiān)測,數(shù)據(jù)庫主要用于學(xué)術(shù)研究及交流。2014年國內(nèi)長效針劑上市后,學(xué)組對超過3000個病例進行了4期臨床試驗以及長期隨訪,記錄包括診療過程、不良事件等數(shù)據(jù),至今仍在進行。這是國際上對長效生長激素治療最長期及最大樣本量的臨床隨訪觀察。

    此外,中國從1999年起實行藥品不良反應(yīng)報告制度。最新的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》指出,藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)必須指定專(兼)職人員負(fù)責(zé)本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用藥品的不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作,每季度報告一次。

    其中,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心承辦全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)工作,包括收集、評價、反饋和上報全國藥品不良反應(yīng)報告資料等。截至2021年7月底,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心官網(wǎng)公布的77期“藥品不良反應(yīng)信息通報”中,暫未涉及生長激素。

    目前,由于其特殊性,生長激素受到雙重監(jiān)管。作為處方藥,必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方購買使用。此外,生長激素屬于肽類激素,是興奮劑目錄中所列物質(zhì)之一。

    根據(jù)《反興奮劑條例》,蛋白同化制劑、肽類激素的生產(chǎn)企業(yè)只能向醫(yī)療機構(gòu)、符合該條例第九條規(guī)定的藥品批發(fā)企業(yè)和其他同類生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)蛋白同化制劑、肽類激素。此外,根據(jù)《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》,肽類激素屬于國家有專門管理要求的藥品,應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行國家有關(guān)規(guī)定。

    長春高新在2021年5月接受投資者調(diào)研時表示,目前公司生長激素大概30%以下在公立醫(yī)院銷售,70%以上在其他合作醫(yī)療機構(gòu)銷售,并預(yù)計未來在民營醫(yī)療機構(gòu)銷售占比會進一步提升。

    8月10日,長春高新董事會辦公室向南方周末記者表示,上述差距的產(chǎn)生主要為患者在大型公立醫(yī)院檢查診斷確診后,到民營醫(yī)療機構(gòu)開具處方、取藥。

    長春高新進一步解釋稱,因大型公立醫(yī)院受到“藥占比”等考核指標(biāo)的限制,對于生長激素等價格相對較高的產(chǎn)品,大型公立醫(yī)院每次開藥量通常較少,無法滿足患者的用藥需求。此外,許多公立醫(yī)院受藥品招標(biāo)采購等政策的影響,僅可提供生長激素的部分劑型、規(guī)格藥品,而民營醫(yī)療機構(gòu)在采購方面受到的政策限制相對較少,能為患者提供劑型、規(guī)格更為齊全的藥品。

    長春高新強調(diào),除了符合法律法規(guī)的要求,金賽藥業(yè)對民營醫(yī)療機構(gòu)的資質(zhì)要求為其《醫(yī)療機構(gòu)營業(yè)許可證》上的“診療科目”項需載明相應(yīng)的科目。

    但醫(yī)療機構(gòu)中仍出現(xiàn)過違規(guī)使用生長激素的問題。

    2014年,據(jù)多家長沙媒體報道,長沙雨花區(qū)侯家塘社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心存在亂開生長激素處方的現(xiàn)象。此后,原長沙市衛(wèi)生局通報稱,涉事社區(qū)服務(wù)中心因不具備采購和使用兒童生長激素的服務(wù)功能和執(zhí)業(yè)范圍,已責(zé)令其停止采購和使用。

    百億市場里的玩家

    根據(jù)西部證券的研報,2019年中國生長激素市場規(guī)模已達(dá)到60億元,預(yù)計到2024年有望超過150億元。金賽藥業(yè)在國內(nèi)生長激素市場中占比超七成,是市場占有率第一的公司。

    不過,金賽藥業(yè)并不是國內(nèi)最早涉足生長激素市場的廠家。

    經(jīng)濟學(xué)家厲以寧主編的《中國股票上市公司(1990-1993)》一書介紹,1992年,珠海經(jīng)濟特區(qū)恒通置業(yè)股份有限公司(下稱“恒通置業(yè)”)和中科院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所簽訂了技術(shù)轉(zhuǎn)讓和長期合作的合約,并成立了珠海恒通生物工程制藥公司(下稱“恒通生物”),恒通置業(yè)持股100%。

    這個時期,國內(nèi)還誕生了安科生物和上海聯(lián)合賽爾兩家生產(chǎn)生長激素的公司。

    合作8年后,恒通生物卻與上海細(xì)胞所打起官司。一份出自上海市高級人民法院的二審民事判決書顯示,根據(jù)合同約定,上海細(xì)胞所向恒通生物轉(zhuǎn)讓的“人生長素”技術(shù)僅供后者使用,但恒通生物于1988年9月和上海海濟醫(yī)藥生物工程有限公司(下稱“上海海濟”)簽訂合同,對上述技術(shù)進行了擴散、轉(zhuǎn)讓和泄密。

    最終,上海細(xì)胞所與恒通生物、上海海濟達(dá)成和解。2000年,上海細(xì)胞所將有關(guān)“人生長素”技術(shù)的知識產(chǎn)權(quán)使用權(quán)轉(zhuǎn)予上海海濟。

    天眼查顯示,目前恒通生物和上海海濟已經(jīng)注銷。不過,上海海濟的法定代表人王元林在2004年南下廣東省中山市,成立了中山海濟醫(yī)藥生物工程股份有限公司。2015年,該公司被北大未名集團并購,現(xiàn)為中山未名海濟生物醫(yī)藥有限公司(下稱“未名海濟”),王元林也于2014年退出公司。未名海濟在接受南方日報記者采訪時透露,公司市場占有率為4%,在國產(chǎn)品牌中排第三,2018年銷售額已破億元。

    ?下轉(zhuǎn)第12版

    南方周末記者 封聰穎

    ?上接第9版

    羅小平向南方周末記者表示,隨著國產(chǎn)生長激素和進口產(chǎn)品的質(zhì)量差異基本消失,且在比活性、劑型和注射裝置等諸多方面取得領(lǐng)先地位,加上國產(chǎn)產(chǎn)品的價格和患者服務(wù)優(yōu)勢,國內(nèi)生長激素市場已逐漸由國產(chǎn)產(chǎn)品主導(dǎo)。

    低價顯然是國內(nèi)廠家的利器。金賽藥業(yè)創(chuàng)始人及總經(jīng)理金磊曾在北京衛(wèi)視的節(jié)目上回憶,金賽藥業(yè)的產(chǎn)品上市時價格是進口產(chǎn)品的四分之一,(售價)大概一年只有四萬到五萬塊。

    目前,國內(nèi)的特寶生物(688278.SH)、維昇藥業(yè)等生物醫(yī)藥公司也在進行生長激素的研發(fā)和生產(chǎn)。

    “只夠得上公司的廁紙花費”

    長春高新的生長激素業(yè)務(wù)來自其控股99.5%的子公司——金賽藥業(yè),剩余0.5%的股權(quán)在金磊手上。

    從金賽藥業(yè)官網(wǎng)公布的履歷看,金磊是令人艷羨的學(xué)霸。金磊1985年畢業(yè)于北京大學(xué),獲得中國科學(xué)院生物物理所蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)化學(xué)碩士學(xué)位后留學(xué)美國。1990年,在美國加利福尼亞大學(xué)讀博期間,金磊進入基因泰克公司。

    基因泰克如今被視作生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的鼻祖,這家公司正是憑借生長激素在業(yè)內(nèi)打響名聲。

    《基因泰克:生物技術(shù)王國的匠心傳奇》(下稱《基因泰克》)一書記錄了這家巨頭的發(fā)展史。最初,基因泰克的合伙人之一堅決反對將生長激素作為研究目標(biāo),因為當(dāng)時這種激素鮮為人知且臨床應(yīng)用價值不明。

    這位合伙人被其他科研人員說服了。1979年,基因泰克通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)出生長激素。六年后,F(xiàn)DA批準(zhǔn)基因泰克在美國進行生長激素銷售。

    金磊在基因泰克工作5年后歸國,那一年他正好30歲?;蛱┛说墓倬W(wǎng)至今保留著金磊在公司時所參與撰寫的5篇論文,金磊是其中一篇論文的第一作者。

    至于回國的原因,金磊對不同的媒體講述的版本略有差異。金磊對中國僑網(wǎng)的記者說,1993年夏季他受邀回國作巡回講學(xué)時,了解到國內(nèi)生物技術(shù)領(lǐng)域人才缺乏,遂決定歸國。在接受中國吉林網(wǎng)采訪時,金磊則表示,他是在1994年回國探親時,看到國內(nèi)許多矮小兒童沒有治療藥物,生長激素市場被進口藥壟斷,于是回國創(chuàng)業(yè)。

    與基因泰克的創(chuàng)始人不同,金磊對生長激素市場充滿信心。他曾在2009年接受搜狐健康采訪時表示,中國的基因制藥市場再過十年就會像美國一樣大。

    回國一年后,金磊就遇上了“伯樂”——長春高新。1996年,金磊和長春高新共同創(chuàng)立金賽藥業(yè),他以技術(shù)入股,持股30%。

    成立的第三年,金賽藥業(yè)正式投入生產(chǎn),重組人生長激素粉針上市。長春高新的年報顯示,1998年金賽藥業(yè)共取得銷售收入1306.03萬元,實現(xiàn)凈利潤7.87萬元。

    1998年,長春高新對金賽藥業(yè)的投資追加至4102萬元,但持股比例不變。直到2019年11月,長春高新以總對價56.37億元收購金磊23.5%、林殿海6%,合計29.5%的金賽藥業(yè)股權(quán),長春高新持有金賽藥業(yè)的股權(quán)比例由70%提升至99.5%。

    實際上,長春高新曾在2012年嘗試買下剩余30%的股份。但長春高新公告稱,因雙方就交易價格尚存在一定分歧,未能如愿。

    市場也是在這次未竟的交易中得知金賽藥業(yè)的另一位股東林殿海。公開信息顯示,林殿海1988年從中國科學(xué)院生物研究所碩士畢業(yè)后,前往長春生物制品所參與了國內(nèi)第一個基因工程藥物“干擾素”的研究開發(fā)。2009年,林殿海與他人創(chuàng)立了浙江優(yōu)諾金生物工程有限公司,這家公司的主營業(yè)務(wù)與金賽藥業(yè)相同。

    長春高新急于拿下金賽藥業(yè)股權(quán),源自公司業(yè)績對金賽藥業(yè)的依賴之重。最新業(yè)績報告顯示,長春高新2020年的凈利潤為30.47億元,而金賽藥業(yè)凈利潤為27.60億元,貢獻了九成。

    《基因泰克》一書提到,當(dāng)生長激素被成功合成后,這家公司的所有員工都認(rèn)為生長激素的市場不大,公司內(nèi)部還流傳著一句笑話:賣生長激素得來的錢估計只夠得上公司的廁紙花費。

    市場表現(xiàn)遠(yuǎn)比基因泰克預(yù)期得要好?!痘蛱┛恕芬粫嘎?,20年里,這家公司憑生長激素產(chǎn)品獲得了20億美元的銷售收入。

    金賽藥業(yè)從中收獲更豐。2000年至2020年,金賽藥業(yè)共實現(xiàn)了約230億元的營業(yè)收入。

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