• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    “增高針”的來龍去脈

    2021-08-12 19:08封聰穎
    南方周末 2021-08-12
    關(guān)鍵詞:泰克生長激素藥業(yè)

    南方周末記者 封聰穎

    2020年11月6日,上海2020進博會展出的諾澤重組人生長激素注射液。

    人民視覺?圖

    ★生長激素最初從人類腦垂體中提取,當(dāng)時僅用于治療患有嚴(yán)重生長激素缺乏癥的兒童。直到1980年代,科學(xué)家才通過基因重組技術(shù)得以合成生長激素。

    “如果他的骨骺已經(jīng)閉合了,給他開生長激素,這就等于前面有一堵墻,還在拼命地踩油門,這不是車毀人亡嗎?”

    長春高新在股市中被冠以“東北茅臺”的稱號,可見生長激素產(chǎn)品利潤空間之大。2018年至2020年,長春高新的基因工程/生物類產(chǎn)品的毛利率均超過90%。

    2021年8月4日,新華社刊發(fā)的一篇報道指出,近年來,醫(yī)學(xué)上主要用于矮小癥的“增高針”治療悄然興起。所謂“增高針”其實就是注射生長激素。專家認(rèn)為,生長激素有被濫用的苗頭,可能帶給使用者內(nèi)分泌紊亂、股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎等健康風(fēng)險。

    8月5日開盤,國內(nèi)生長激素市場的龍頭企業(yè)長春高新(000661.SZ)跌停,最終跌幅為10%,市值一天蒸發(fā)逾120億元。業(yè)內(nèi)另一上市公司安科生物(300009.SZ)的市值也一日跌去26億元。

    當(dāng)天,長春高新和安科生物均在投資者互動平臺回應(yīng)稱,生長激素產(chǎn)品經(jīng)過幾十年的臨床應(yīng)用,證明了產(chǎn)品的安全有效性,且公司相關(guān)產(chǎn)品均銷售至符合法規(guī)要求的醫(yī)療機構(gòu)。

    生長激素最初從人類腦垂體中提取,當(dāng)時僅用于治療患有嚴(yán)重生長激素缺乏癥的兒童。直到1980年代,科學(xué)家才通過基因重組技術(shù)得以合成生長激素。

    此后,生長激素進入商業(yè)化階段,適應(yīng)癥范圍也不斷擴大。國內(nèi)的生長激素市場在二十多年前起步。西部證券在2020年6月發(fā)表的研報中指出,2019年中國生長激素市場規(guī)模為60億元,預(yù)計到2024年有望超過150億元。

    長春高新在股市中被冠以“東北茅臺”的稱號,可見生長激素產(chǎn)品利潤空間之大。2018年至2020年,長春高新的基因工程/生物類產(chǎn)品的毛利率均超過90%。

    來自太平洋彼岸的生長激素,在中國為何會被濫用?

    “有一堵墻,就不能再踩油門”

    二十多年前,在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科,金自孟教授在現(xiàn)代內(nèi)分泌學(xué)奠基人之一史軼蘩教授的指導(dǎo)下,往患者身上注射了國內(nèi)第一針生長激素。

    這一針生長激素是舶來品。北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、垂體-性腺學(xué)組負(fù)責(zé)人伍學(xué)焱教授從1993年開始關(guān)注生長激素。他向南方周末記者回憶,1990年代,國外的生長激素產(chǎn)品就已進入中國,北京協(xié)和醫(yī)院是國內(nèi)最早使用生長激素的醫(yī)院。

    半個多世紀(jì)前,美國的研究者Raben MS首次從人類腦垂體中分離生長激素,并報告了生長激素對人類生長的影響。由于來源稀缺、產(chǎn)量少,生長激素最初僅被用于嚴(yán)重生長激素缺乏癥的治療上。

    “一個兒童一年的生長激素用量,大約需要100具尸體的腦垂體?!蔽閷W(xué)焱說。

    公開信息顯示,1985年春天,美國四名年輕人因為注射了人類腦垂體制成的生長激素,均患上瘋牛病死亡。當(dāng)年10月,美國FDA迅速批準(zhǔn)了一家生物制藥公司進行重組人生長激素的銷售。

    此后,人源生長激素被徹底拋棄。隨著重組人生長激素的不斷改良,適應(yīng)癥范圍也得以逐步擴大。

    美國FDA官網(wǎng)顯示,從1985年至2007年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了生長激素缺乏癥、慢性腎功能不全、Turner綜合征、Prader Will綜合征、小于胎齡兒、特發(fā)性矮小、SHOX基因缺乏、Noonan綜合征以及成人生長激素缺乏癥等十余種適應(yīng)癥。

    在國內(nèi),各家生物制藥公司正在加快申請適應(yīng)癥。比如,截至2021年7月,安科生物共有7個適應(yīng)癥獲批,其中“重度燒傷治療”為中國特有的適應(yīng)癥。

    為規(guī)范醫(yī)療行為,國家衛(wèi)生健康委從2009年起印發(fā)臨床路徑,并不斷修訂。其中,《矮小癥臨床路徑(2019年版)》僅明確指出“診斷生長激素缺乏癥者給予生長激素治療”,對于生長激素的適用治療范圍沒有更多的解釋。

    該文件提到,治療方案的選擇還可以參考中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組在2013年制定的《基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議》(下稱“《建議》”)。

    《建議》顯示,國內(nèi)兒科常見的可用生長激素治療的內(nèi)分泌遺傳病為生長激素缺乏征、特發(fā)性矮小、小于胎齡兒、Turner綜合征、Prader Will綜合征和Noonan綜合征。

    參與該《建議》審定的主要人員、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科系主任羅小平教授告訴南方周末記者,在臨床實際診療過程中,可能會有“超說明書”的應(yīng)用,即國外批準(zhǔn)的某項適應(yīng)癥國內(nèi)已經(jīng)完成臨床試驗或具備大量循證證據(jù),盡管尚未正式獲批適應(yīng)癥,但可能在臨床治療中應(yīng)用,這也是全世界范圍內(nèi)都存在的現(xiàn)象。目前國內(nèi)兒童生長激素臨床應(yīng)用的共識或建議與國際上完全同步,國內(nèi)專家也多次參與相關(guān)國際指南共識的制定。

    羅小平表示,生長激素作為兒科內(nèi)分泌領(lǐng)域最重要的治療藥物之一,又是一種有嚴(yán)格適應(yīng)癥的處方藥,應(yīng)該由具備較完整的專業(yè)基礎(chǔ)知識和臨床經(jīng)驗的兒科內(nèi)分泌??漆t(yī)生使用,以確保診斷、評估、治療和隨訪監(jiān)測等環(huán)節(jié)的規(guī)范和專業(yè)性。

    據(jù)羅小平介紹,在美國,從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的學(xué)生完成了住院醫(yī)生規(guī)培以及??漆t(yī)生規(guī)培后,才能取得專科醫(yī)生的資質(zhì)。

    目前在國內(nèi),這套體系正在完善中。原國家衛(wèi)生計生委等八部門已在2016年聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于開展??漆t(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)制度試點的指導(dǎo)意見》。根據(jù)指導(dǎo)意見,國家選擇若干有重大需求且條件具備的??茊釉圏c,力爭到2020年在全國范圍初步建立??漆t(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)制度。

    業(yè)內(nèi)的共識是,對前來就醫(yī)的患者,應(yīng)審慎地使用生長激素?!叭绻墓趋恳呀?jīng)閉合了,給他開生長激素,這就等于前面有一堵墻,還在拼命地踩油門,這不是車毀人亡嗎?”伍學(xué)焱說。

    《矮小癥臨床路徑(2019年版)》亦劃出了一條紅線:生長激素禁用于骨骺閉合的患者、有腫瘤進展癥狀的患者?!栋“Y臨床路徑(2019年版)》適用于診斷為身材矮小癥的患者,即身高處于同種族、同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下,或低于2個標(biāo)準(zhǔn)差者。

    骨骺是判斷生長情況的一個指標(biāo)。醫(yī)學(xué)上可以通過測骨齡來判斷骨骺是否閉合。

    雙重監(jiān)管

    重組人生長激素獲批后,國際上出現(xiàn)了各類監(jiān)控生長激素療效和安全性的數(shù)據(jù)庫,比如美國國家生長協(xié)作研究(NCGS)數(shù)據(jù)庫、輝瑞國際生長(KIGS)數(shù)據(jù)庫、澳大利亞和新西蘭生長數(shù)據(jù)庫(Ozgrow)。

    這些數(shù)據(jù)庫成為國內(nèi)外研究的重要資料來源。2011年,北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科一位從醫(yī)逾20年的教授在《中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報》發(fā)表論文。該篇論文依據(jù)對國際多個數(shù)據(jù)庫的分析,探討了生長激素在治療兒童生長激素缺乏癥和特發(fā)性矮小中的不良反應(yīng)。

    研究結(jié)果顯示,生長激素的安全性總體較好,主要不良反應(yīng)為水鈉潴留、良性顱內(nèi)高壓、脊柱側(cè)凸、股骨頭滑脫、胰島素敏感性下降、繼發(fā)腫瘤發(fā)生的危險性升高等,但總體發(fā)生率較低。

    羅小平表示,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組(CSPEM)也于2017年建立了CSPEM生長發(fā)育研究數(shù)據(jù)庫,對國內(nèi)使用生長激素的病例進行監(jiān)測,數(shù)據(jù)庫主要用于學(xué)術(shù)研究及交流。2014年國內(nèi)長效針劑上市后,學(xué)組對超過3000個病例進行了4期臨床試驗以及長期隨訪,記錄包括診療過程、不良事件等數(shù)據(jù),至今仍在進行。這是國際上對長效生長激素治療最長期及最大樣本量的臨床隨訪觀察。

    此外,中國從1999年起實行藥品不良反應(yīng)報告制度。最新的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》指出,藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)必須指定專(兼)職人員負(fù)責(zé)本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用藥品的不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作,每季度報告一次。

    其中,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心承辦全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)工作,包括收集、評價、反饋和上報全國藥品不良反應(yīng)報告資料等。截至2021年7月底,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心官網(wǎng)公布的77期“藥品不良反應(yīng)信息通報”中,暫未涉及生長激素。

    目前,由于其特殊性,生長激素受到雙重監(jiān)管。作為處方藥,必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方購買使用。此外,生長激素屬于肽類激素,是興奮劑目錄中所列物質(zhì)之一。

    根據(jù)《反興奮劑條例》,蛋白同化制劑、肽類激素的生產(chǎn)企業(yè)只能向醫(yī)療機構(gòu)、符合該條例第九條規(guī)定的藥品批發(fā)企業(yè)和其他同類生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)蛋白同化制劑、肽類激素。此外,根據(jù)《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》,肽類激素屬于國家有專門管理要求的藥品,應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行國家有關(guān)規(guī)定。

    長春高新在2021年5月接受投資者調(diào)研時表示,目前公司生長激素大概30%以下在公立醫(yī)院銷售,70%以上在其他合作醫(yī)療機構(gòu)銷售,并預(yù)計未來在民營醫(yī)療機構(gòu)銷售占比會進一步提升。

    8月10日,長春高新董事會辦公室向南方周末記者表示,上述差距的產(chǎn)生主要為患者在大型公立醫(yī)院檢查診斷確診后,到民營醫(yī)療機構(gòu)開具處方、取藥。

    長春高新進一步解釋稱,因大型公立醫(yī)院受到“藥占比”等考核指標(biāo)的限制,對于生長激素等價格相對較高的產(chǎn)品,大型公立醫(yī)院每次開藥量通常較少,無法滿足患者的用藥需求。此外,許多公立醫(yī)院受藥品招標(biāo)采購等政策的影響,僅可提供生長激素的部分劑型、規(guī)格藥品,而民營醫(yī)療機構(gòu)在采購方面受到的政策限制相對較少,能為患者提供劑型、規(guī)格更為齊全的藥品。

    長春高新強調(diào),除了符合法律法規(guī)的要求,金賽藥業(yè)對民營醫(yī)療機構(gòu)的資質(zhì)要求為其《醫(yī)療機構(gòu)營業(yè)許可證》上的“診療科目”項需載明相應(yīng)的科目。

    但醫(yī)療機構(gòu)中仍出現(xiàn)過違規(guī)使用生長激素的問題。

    2014年,據(jù)多家長沙媒體報道,長沙雨花區(qū)侯家塘社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心存在亂開生長激素處方的現(xiàn)象。此后,原長沙市衛(wèi)生局通報稱,涉事社區(qū)服務(wù)中心因不具備采購和使用兒童生長激素的服務(wù)功能和執(zhí)業(yè)范圍,已責(zé)令其停止采購和使用。

    百億市場里的玩家

    根據(jù)西部證券的研報,2019年中國生長激素市場規(guī)模已達(dá)到60億元,預(yù)計到2024年有望超過150億元。金賽藥業(yè)在國內(nèi)生長激素市場中占比超七成,是市場占有率第一的公司。

    不過,金賽藥業(yè)并不是國內(nèi)最早涉足生長激素市場的廠家。

    經(jīng)濟學(xué)家厲以寧主編的《中國股票上市公司(1990-1993)》一書介紹,1992年,珠海經(jīng)濟特區(qū)恒通置業(yè)股份有限公司(下稱“恒通置業(yè)”)和中科院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所簽訂了技術(shù)轉(zhuǎn)讓和長期合作的合約,并成立了珠海恒通生物工程制藥公司(下稱“恒通生物”),恒通置業(yè)持股100%。

    這個時期,國內(nèi)還誕生了安科生物和上海聯(lián)合賽爾兩家生產(chǎn)生長激素的公司。

    合作8年后,恒通生物卻與上海細(xì)胞所打起官司。一份出自上海市高級人民法院的二審民事判決書顯示,根據(jù)合同約定,上海細(xì)胞所向恒通生物轉(zhuǎn)讓的“人生長素”技術(shù)僅供后者使用,但恒通生物于1988年9月和上海海濟醫(yī)藥生物工程有限公司(下稱“上海海濟”)簽訂合同,對上述技術(shù)進行了擴散、轉(zhuǎn)讓和泄密。

    最終,上海細(xì)胞所與恒通生物、上海海濟達(dá)成和解。2000年,上海細(xì)胞所將有關(guān)“人生長素”技術(shù)的知識產(chǎn)權(quán)使用權(quán)轉(zhuǎn)予上海海濟。

    天眼查顯示,目前恒通生物和上海海濟已經(jīng)注銷。不過,上海海濟的法定代表人王元林在2004年南下廣東省中山市,成立了中山海濟醫(yī)藥生物工程股份有限公司。2015年,該公司被北大未名集團并購,現(xiàn)為中山未名海濟生物醫(yī)藥有限公司(下稱“未名海濟”),王元林也于2014年退出公司。未名海濟在接受南方日報記者采訪時透露,公司市場占有率為4%,在國產(chǎn)品牌中排第三,2018年銷售額已破億元。

    ?下轉(zhuǎn)第12版

    南方周末記者 封聰穎

    ?上接第9版

    羅小平向南方周末記者表示,隨著國產(chǎn)生長激素和進口產(chǎn)品的質(zhì)量差異基本消失,且在比活性、劑型和注射裝置等諸多方面取得領(lǐng)先地位,加上國產(chǎn)產(chǎn)品的價格和患者服務(wù)優(yōu)勢,國內(nèi)生長激素市場已逐漸由國產(chǎn)產(chǎn)品主導(dǎo)。

    低價顯然是國內(nèi)廠家的利器。金賽藥業(yè)創(chuàng)始人及總經(jīng)理金磊曾在北京衛(wèi)視的節(jié)目上回憶,金賽藥業(yè)的產(chǎn)品上市時價格是進口產(chǎn)品的四分之一,(售價)大概一年只有四萬到五萬塊。

    目前,國內(nèi)的特寶生物(688278.SH)、維昇藥業(yè)等生物醫(yī)藥公司也在進行生長激素的研發(fā)和生產(chǎn)。

    “只夠得上公司的廁紙花費”

    長春高新的生長激素業(yè)務(wù)來自其控股99.5%的子公司——金賽藥業(yè),剩余0.5%的股權(quán)在金磊手上。

    從金賽藥業(yè)官網(wǎng)公布的履歷看,金磊是令人艷羨的學(xué)霸。金磊1985年畢業(yè)于北京大學(xué),獲得中國科學(xué)院生物物理所蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)化學(xué)碩士學(xué)位后留學(xué)美國。1990年,在美國加利福尼亞大學(xué)讀博期間,金磊進入基因泰克公司。

    基因泰克如今被視作生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的鼻祖,這家公司正是憑借生長激素在業(yè)內(nèi)打響名聲。

    《基因泰克:生物技術(shù)王國的匠心傳奇》(下稱《基因泰克》)一書記錄了這家巨頭的發(fā)展史。最初,基因泰克的合伙人之一堅決反對將生長激素作為研究目標(biāo),因為當(dāng)時這種激素鮮為人知且臨床應(yīng)用價值不明。

    這位合伙人被其他科研人員說服了。1979年,基因泰克通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)出生長激素。六年后,F(xiàn)DA批準(zhǔn)基因泰克在美國進行生長激素銷售。

    金磊在基因泰克工作5年后歸國,那一年他正好30歲?;蛱┛说墓倬W(wǎng)至今保留著金磊在公司時所參與撰寫的5篇論文,金磊是其中一篇論文的第一作者。

    至于回國的原因,金磊對不同的媒體講述的版本略有差異。金磊對中國僑網(wǎng)的記者說,1993年夏季他受邀回國作巡回講學(xué)時,了解到國內(nèi)生物技術(shù)領(lǐng)域人才缺乏,遂決定歸國。在接受中國吉林網(wǎng)采訪時,金磊則表示,他是在1994年回國探親時,看到國內(nèi)許多矮小兒童沒有治療藥物,生長激素市場被進口藥壟斷,于是回國創(chuàng)業(yè)。

    與基因泰克的創(chuàng)始人不同,金磊對生長激素市場充滿信心。他曾在2009年接受搜狐健康采訪時表示,中國的基因制藥市場再過十年就會像美國一樣大。

    回國一年后,金磊就遇上了“伯樂”——長春高新。1996年,金磊和長春高新共同創(chuàng)立金賽藥業(yè),他以技術(shù)入股,持股30%。

    成立的第三年,金賽藥業(yè)正式投入生產(chǎn),重組人生長激素粉針上市。長春高新的年報顯示,1998年金賽藥業(yè)共取得銷售收入1306.03萬元,實現(xiàn)凈利潤7.87萬元。

    1998年,長春高新對金賽藥業(yè)的投資追加至4102萬元,但持股比例不變。直到2019年11月,長春高新以總對價56.37億元收購金磊23.5%、林殿海6%,合計29.5%的金賽藥業(yè)股權(quán),長春高新持有金賽藥業(yè)的股權(quán)比例由70%提升至99.5%。

    實際上,長春高新曾在2012年嘗試買下剩余30%的股份。但長春高新公告稱,因雙方就交易價格尚存在一定分歧,未能如愿。

    市場也是在這次未竟的交易中得知金賽藥業(yè)的另一位股東林殿海。公開信息顯示,林殿海1988年從中國科學(xué)院生物研究所碩士畢業(yè)后,前往長春生物制品所參與了國內(nèi)第一個基因工程藥物“干擾素”的研究開發(fā)。2009年,林殿海與他人創(chuàng)立了浙江優(yōu)諾金生物工程有限公司,這家公司的主營業(yè)務(wù)與金賽藥業(yè)相同。

    長春高新急于拿下金賽藥業(yè)股權(quán),源自公司業(yè)績對金賽藥業(yè)的依賴之重。最新業(yè)績報告顯示,長春高新2020年的凈利潤為30.47億元,而金賽藥業(yè)凈利潤為27.60億元,貢獻了九成。

    《基因泰克》一書提到,當(dāng)生長激素被成功合成后,這家公司的所有員工都認(rèn)為生長激素的市場不大,公司內(nèi)部還流傳著一句笑話:賣生長激素得來的錢估計只夠得上公司的廁紙花費。

    市場表現(xiàn)遠(yuǎn)比基因泰克預(yù)期得要好?!痘蛱┛恕芬粫嘎?,20年里,這家公司憑生長激素產(chǎn)品獲得了20億美元的銷售收入。

    金賽藥業(yè)從中收獲更豐。2000年至2020年,金賽藥業(yè)共實現(xiàn)了約230億元的營業(yè)收入。

    猜你喜歡
    泰克生長激素藥業(yè)
    藥業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理體系構(gòu)建研究
    藥業(yè)巨頭毀于謊言
    生長激素
    Southern_Weekly_1928_2021_02_04_p28
    “TransCon 生長激素”在生長激素缺乏癥兒童中進行的全球三期臨床研究
    一只吃素的獅子感動了全世界
    一只吃素的獅子感動了全世界
    王老吉不清算
    反問城
    亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 老司机在亚洲福利影院| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 香蕉久久夜色| 国模一区二区三区四区视频 | 日本在线视频免费播放| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美又色又爽又黄视频| 手机成人av网站| 久久久久久久久中文| 国产视频内射| 99在线视频只有这里精品首页| 日韩av在线大香蕉| 成在线人永久免费视频| www.999成人在线观看| avwww免费| 老司机靠b影院| 午夜激情av网站| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 在线国产一区二区在线| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产成人啪精品午夜网站| 国产成人aa在线观看| 午夜免费激情av| 一级片免费观看大全| 最近视频中文字幕2019在线8| 美女黄网站色视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 搡老岳熟女国产| 国产野战对白在线观看| 999精品在线视频| 午夜激情av网站| 亚洲欧美日韩东京热| 欧美日本视频| 一级毛片精品| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 成人av在线播放网站| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 黄片小视频在线播放| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 美女午夜性视频免费| 欧美在线黄色| 欧美+亚洲+日韩+国产| 熟女电影av网| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 欧美性长视频在线观看| 一本大道久久a久久精品| 无限看片的www在线观看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 男男h啪啪无遮挡| 99国产精品99久久久久| 一级毛片精品| 又大又爽又粗| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 香蕉久久夜色| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲av片天天在线观看| 一级毛片精品| 高潮久久久久久久久久久不卡| 久久人妻av系列| 欧美极品一区二区三区四区| 男女之事视频高清在线观看| 床上黄色一级片| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产私拍福利视频在线观看| 色噜噜av男人的天堂激情| 亚洲国产精品999在线| 亚洲成人中文字幕在线播放| 美女免费视频网站| 精品人妻1区二区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 我的老师免费观看完整版| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久久久久九九精品二区国产 | 成在线人永久免费视频| 久久香蕉国产精品| 免费电影在线观看免费观看| 国产免费av片在线观看野外av| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美三级亚洲精品| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 欧美性长视频在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 91国产中文字幕| 日日干狠狠操夜夜爽| 51午夜福利影视在线观看| 大型av网站在线播放| 日本一二三区视频观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 99久久国产精品久久久| 欧美色视频一区免费| 99久久国产精品久久久| 国产人伦9x9x在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产黄片美女视频| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲精品在线观看二区| 激情在线观看视频在线高清| av福利片在线观看| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲全国av大片| 色在线成人网| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久中文看片网| 哪里可以看免费的av片| 天堂√8在线中文| a级毛片a级免费在线| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 狠狠狠狠99中文字幕| 麻豆av在线久日| 丝袜人妻中文字幕| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久99久视频精品免费| 亚洲人与动物交配视频| 少妇的丰满在线观看| 伦理电影免费视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 麻豆一二三区av精品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 亚洲熟女毛片儿| 我的老师免费观看完整版| 又粗又爽又猛毛片免费看| av中文乱码字幕在线| 男人舔女人的私密视频| 日韩免费av在线播放| 婷婷精品国产亚洲av| svipshipincom国产片| 1024视频免费在线观看| 色综合站精品国产| 久久精品影院6| 俄罗斯特黄特色一大片| 黄色视频,在线免费观看| АⅤ资源中文在线天堂| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲精品一区av在线观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 日韩欧美 国产精品| 久久国产精品影院| 搞女人的毛片| 岛国在线观看网站| 一本综合久久免费| 久久久精品大字幕| 中出人妻视频一区二区| 最新美女视频免费是黄的| 欧美一级毛片孕妇| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美日韩一级在线毛片| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 给我免费播放毛片高清在线观看| 俺也久久电影网| a在线观看视频网站| 美女 人体艺术 gogo| 一本久久中文字幕| 亚洲精华国产精华精| 欧美黑人巨大hd| 久久亚洲真实| 久久中文字幕一级| www.www免费av| 51午夜福利影视在线观看| 国产亚洲精品久久久久5区| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 黄色视频不卡| АⅤ资源中文在线天堂| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国模一区二区三区四区视频 | 国产免费男女视频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 高清在线国产一区| 午夜成年电影在线免费观看| 午夜福利成人在线免费观看| 桃红色精品国产亚洲av| 最近最新免费中文字幕在线| 久久久久久久久中文| 国产探花在线观看一区二区| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 色老头精品视频在线观看| 中文字幕高清在线视频| 日日爽夜夜爽网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲av成人精品一区久久| 日本一本二区三区精品| 中文字幕最新亚洲高清| 人妻久久中文字幕网| 99国产精品99久久久久| 精品高清国产在线一区| 亚洲国产欧美网| 中文字幕高清在线视频| 小说图片视频综合网站| 欧美成人午夜精品| 2021天堂中文幕一二区在线观| av中文乱码字幕在线| 免费av毛片视频| 舔av片在线| 俄罗斯特黄特色一大片| 91国产中文字幕| 国产精华一区二区三区| 男人的好看免费观看在线视频 | 日日摸夜夜添夜夜添小说| 欧美不卡视频在线免费观看 | 男女午夜视频在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 国产一区二区激情短视频| 亚洲九九香蕉| 中文字幕熟女人妻在线| 国产精华一区二区三区| 一本一本综合久久| 亚洲免费av在线视频| 久久草成人影院| 亚洲欧美精品综合久久99| 免费在线观看日本一区| 日日爽夜夜爽网站| 91在线观看av| 亚洲成av人片在线播放无| 欧美日韩国产亚洲二区| 丁香六月欧美| 搡老熟女国产l中国老女人| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲一区中文字幕在线| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 又黄又爽又免费观看的视频| 午夜日韩欧美国产| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产1区2区3区精品| 久久久精品大字幕| 亚洲人成网站高清观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产激情偷乱视频一区二区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 免费观看精品视频网站| 国产探花在线观看一区二区| 九色国产91popny在线| 午夜久久久久精精品| 757午夜福利合集在线观看| 1024手机看黄色片| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲性夜色夜夜综合| 一个人免费在线观看电影 | 国产午夜福利久久久久久| 久久天堂一区二区三区四区| 国产精品99久久99久久久不卡| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 日韩欧美在线二视频| 麻豆国产av国片精品| 亚洲黑人精品在线| 国产黄a三级三级三级人| 18禁观看日本| 小说图片视频综合网站| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 不卡av一区二区三区| 在线观看舔阴道视频| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲精品av麻豆狂野| 窝窝影院91人妻| 欧美中文综合在线视频| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产精品久久久久久精品电影| 午夜福利在线在线| 精品免费久久久久久久清纯| 国产精品av久久久久免费| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 午夜免费成人在线视频| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产精品久久电影中文字幕| 99热6这里只有精品| 制服诱惑二区| 俄罗斯特黄特色一大片| 日本精品一区二区三区蜜桃| 黄片小视频在线播放| 啦啦啦免费观看视频1| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美精品亚洲一区二区| 色老头精品视频在线观看| 国产亚洲精品av在线| 免费在线观看日本一区| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产又色又爽无遮挡免费看| 午夜影院日韩av| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲色图av天堂| 国产av麻豆久久久久久久| 免费在线观看成人毛片| 中文字幕人成人乱码亚洲影| ponron亚洲| 女同久久另类99精品国产91| 欧美最黄视频在线播放免费| 看黄色毛片网站| 精品久久久久久久久久免费视频| 午夜成年电影在线免费观看| 在线看三级毛片| 黄色片一级片一级黄色片| 一本一本综合久久| 高清毛片免费观看视频网站| 一本一本综合久久| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产久久久一区二区三区| 精品一区二区三区av网在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 中文资源天堂在线| 午夜激情av网站| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 日韩成人在线观看一区二区三区| 欧美黑人精品巨大| 国产欧美日韩精品亚洲av| 免费观看人在逋| av有码第一页| 制服丝袜大香蕉在线| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲熟妇熟女久久| 国产亚洲欧美在线一区二区| 一个人免费在线观看电影 | 桃色一区二区三区在线观看| 成年人黄色毛片网站| av片东京热男人的天堂| 两个人看的免费小视频| 成人国产综合亚洲| av天堂在线播放| 欧美av亚洲av综合av国产av| 天堂√8在线中文| 亚洲黑人精品在线| 国产精品亚洲av一区麻豆| 日本一本二区三区精品| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产黄色小视频在线观看| 精品熟女少妇八av免费久了| 一本精品99久久精品77| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 免费看a级黄色片| 性色av乱码一区二区三区2| 99久久国产精品久久久| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| av免费在线观看网站| 日本 av在线| 五月玫瑰六月丁香| 午夜福利欧美成人| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产97色在线日韩免费| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 婷婷亚洲欧美| 嫩草影视91久久| 色在线成人网| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 国产成人影院久久av| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 曰老女人黄片| 91字幕亚洲| 九色成人免费人妻av| 在线观看午夜福利视频| 一进一出抽搐动态| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 波多野结衣高清无吗| 天堂动漫精品| 俺也久久电影网| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品免费视频内射| avwww免费| 制服丝袜大香蕉在线| 老司机午夜十八禁免费视频| www.熟女人妻精品国产| 老汉色∧v一级毛片| 国内精品一区二区在线观看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲18禁久久av| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 成人一区二区视频在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产在线观看jvid| 制服丝袜大香蕉在线| 在线看三级毛片| 九色国产91popny在线| 97碰自拍视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 欧美色视频一区免费| 老司机福利观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 色哟哟哟哟哟哟| 国产一区在线观看成人免费| 最近视频中文字幕2019在线8| 在线观看日韩欧美| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲av五月六月丁香网| 日本 av在线| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 91老司机精品| 很黄的视频免费| 久久人妻av系列| 韩国av一区二区三区四区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 九九热线精品视视频播放| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲avbb在线观看| 不卡av一区二区三区| 久久久久久人人人人人| 淫秽高清视频在线观看| 一进一出抽搐动态| 丁香六月欧美| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 波多野结衣高清作品| av福利片在线| 国产片内射在线| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 十八禁人妻一区二区| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 色在线成人网| 国产精华一区二区三区| 淫妇啪啪啪对白视频| 男人舔女人下体高潮全视频| 色播亚洲综合网| 日日夜夜操网爽| 12—13女人毛片做爰片一| 欧美在线一区亚洲| 99热这里只有精品一区 | 亚洲av第一区精品v没综合| 免费观看精品视频网站| 成人国产一区最新在线观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 极品教师在线免费播放| bbb黄色大片| 欧美乱码精品一区二区三区| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 91麻豆av在线| 亚洲色图av天堂| 国产欧美日韩一区二区三| 禁无遮挡网站| 特大巨黑吊av在线直播| 我的老师免费观看完整版| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲成a人片在线一区二区| 精品福利观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 中国美女看黄片| 精品久久久久久久久久久久久| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 少妇被粗大的猛进出69影院| 变态另类丝袜制服| √禁漫天堂资源中文www| 国产精品1区2区在线观看.| 精品乱码久久久久久99久播| 久9热在线精品视频| 级片在线观看| 村上凉子中文字幕在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产成人欧美在线观看| 黑人操中国人逼视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧美另类亚洲清纯唯美| 婷婷精品国产亚洲av| 99久久精品热视频| 少妇的丰满在线观看| 欧美不卡视频在线免费观看 | 亚洲成av人片免费观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| or卡值多少钱| 狂野欧美激情性xxxx| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产精品一及| 亚洲成av人片免费观看| 免费观看精品视频网站| www.自偷自拍.com| АⅤ资源中文在线天堂| 国产亚洲欧美98| 国语自产精品视频在线第100页| 黄色女人牲交| 午夜精品在线福利| 午夜激情av网站| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 精品熟女少妇八av免费久了| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产精品av视频在线免费观看| 成年免费大片在线观看| 亚洲一区中文字幕在线| 日韩欧美三级三区| 亚洲人与动物交配视频| 国产亚洲精品一区二区www| 男女午夜视频在线观看| 日韩有码中文字幕| 一本大道久久a久久精品| 18禁国产床啪视频网站| 免费在线观看黄色视频的| 9191精品国产免费久久| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 在线看三级毛片| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲精品色激情综合| 日韩大码丰满熟妇| 一级毛片女人18水好多| 欧美午夜高清在线| 久久午夜亚洲精品久久| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 一进一出好大好爽视频| 1024手机看黄色片| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 变态另类丝袜制服| 国内精品久久久久久久电影| 特级一级黄色大片| 亚洲av电影在线进入| 午夜福利成人在线免费观看| 熟女电影av网| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产精品永久免费网站| 身体一侧抽搐| 国产午夜精品久久久久久| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 不卡av一区二区三区| 亚洲男人天堂网一区| 桃色一区二区三区在线观看| 熟女电影av网| 九色成人免费人妻av| 国产探花在线观看一区二区| 成人三级黄色视频| 毛片女人毛片| 国产亚洲精品一区二区www| 听说在线观看完整版免费高清| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| www日本在线高清视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲最大成人中文| 欧美成人性av电影在线观看| 脱女人内裤的视频| 国产在线观看jvid| 亚洲五月天丁香| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 在线视频色国产色| 啪啪无遮挡十八禁网站| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久精品91蜜桃| 成在线人永久免费视频| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产精品av久久久久免费| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产真人三级小视频在线观看| 午夜精品久久久久久毛片777| 天天一区二区日本电影三级| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 免费看日本二区| 999久久久精品免费观看国产| 国产精品久久久久久精品电影| 又爽又黄无遮挡网站| 身体一侧抽搐| 亚洲一码二码三码区别大吗| 激情在线观看视频在线高清| 91成年电影在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 亚洲国产欧美网| 丰满的人妻完整版| 国产97色在线日韩免费| 一级a爱片免费观看的视频| 国产成人aa在线观看| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲精品色激情综合| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲精品在线观看二区| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 成人亚洲精品av一区二区| 欧美又色又爽又黄视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 香蕉丝袜av| 中文字幕av在线有码专区| 日韩三级视频一区二区三区| 一本精品99久久精品77| 搡老岳熟女国产| 午夜福利在线观看吧| 久久久久久免费高清国产稀缺| 久久亚洲真实| 一本综合久久免费| 天堂√8在线中文| 一级毛片高清免费大全| 深夜精品福利| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产亚洲av高清不卡| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 亚洲激情在线av| 怎么达到女性高潮| 久久天堂一区二区三区四区|