小劑量米氮平聯(lián)合地西泮治療中青年失眠患者的療效及安全性

杜丹

(洛陽市第五人民醫(yī)院，河南 洛陽 471003)

失眠癥是一種睡眠障礙性疾病，表現(xiàn)為持續(xù)和(或)頻繁發(fā)生的難以入睡及睡眠質(zhì)量低下。目前成年人中約有10%～15%的人患有失眠癥，且病程均已呈現(xiàn)慢性化?，F(xiàn)有的治療藥物主要有抗抑郁類、抗精神疾病類、苯巴比妥類、苯二氮卓類等，這些治療藥物雖能改善患者的失眠癥狀，但長期服用會(huì)導(dǎo)致耐藥性及成癮性，還會(huì)導(dǎo)致疲倦、頭暈、心悸、便秘、嗜睡等不良反應(yīng)[1-2]。米氮平是一種新型的抗抑郁類藥物，可通過增加去甲腎上腺素(NE)及5-羥色胺(5-HT)受體的釋放及腎上腺素相關(guān)受體的抑制作用，促進(jìn)5-HT神經(jīng)傳導(dǎo)，達(dá)到延長睡眠時(shí)間、維持正常睡眠結(jié)構(gòu)的目的[3-4]。由于生活、工作壓力增加及作息不規(guī)律，使中青年失眠情況日益普遍，而米氮平在此類中青年失眠患者中的應(yīng)用尚不多見?；诖?，本文探討了小劑量米氮平聯(lián)合地西泮(DZP)治療中青年失眠患者的療效及安全性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月—2018年1月本院收治的失眠患者92 例，隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組，每組46 例。對(duì)照組男26 例，女20 例，年齡(35.64±5.91) 歲，病程(8.34±1.23) 個(gè)月。觀察組男22 例，女24 例，年齡(35.45±5.27) 歲，病程(8.32±1.24) 個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國失眠癥診斷和治療指南》[5]，相關(guān)癥狀結(jié)合病史及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表測試(>7 分)診斷為失眠者；中青年者(18～60 歲)；入組前3 個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行失眠治療者；對(duì)此次研究知曉詳情，簽字同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他精神類疾病者；青光眼、眼內(nèi)壓增高者；有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病者(如肝/腎功能不全、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肌無力等)；對(duì)DZP及米氮平過敏者；哺乳期及孕期女性。

1.3 治療方法

對(duì)照組使用DZP(國藥準(zhǔn)字H37023039，山東信誼有限公司，規(guī)格2.5 mg)治療，入睡前口服，初始劑量5 mg/d，根據(jù)患者病情斟酌用藥，最高劑量10 mg/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用小劑量米氮平(國藥準(zhǔn)字：H20060702，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格15 mg)治療，入睡前口服，初始劑量為7.5 mg/d，根據(jù)患者病情斟酌用藥，最高劑量15 mg/d。所有患者均持續(xù)治療4 周。

1.4 觀察指標(biāo)

采用PSQI減分率對(duì)比分析治療4 周后兩組患者的療效。痊愈：PSQI減分率≥75%；顯效：PSQI減分率為50%～74%；有效：PSQI減分率為25%～49%；無效：PSQI減分率≤24%。對(duì)比分析兩組患者治療前及治療2 周、4 周后的PSQI評(píng)分[6]，共有19 項(xiàng)自我評(píng)分(另有5 項(xiàng)睡眠同伴評(píng)分，不計(jì)分)，總分21 分。分值越高則睡眠質(zhì)量越差。治療2 周、4 周后分別檢查1 次兩組患者的12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、血常規(guī)及肝、腎功能，對(duì)比分析兩組患者疲倦、頭暈、心悸、便秘、嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生率。對(duì)比分析治療前、治療4周后兩組患者的生活質(zhì)量指數(shù)(SF-36)評(píng)分[7]，從生理機(jī)能及職能、社會(huì)功能、精神健康、情感職能、總體健康進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，每項(xiàng)共100 分。分值越高則生活質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者療效比較

治療后兩組患者癥狀均有改善，且觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者療效比較 例(%)

2.2 兩組治療前和治療2周及4周后的PSQI評(píng)分比較

治療前兩組患者PSQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2 周、4 周后兩組患者的PSQI評(píng)分均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組治療前和治療2 周及4 周后的PSQI評(píng)分比較分

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后兩組患者均未出現(xiàn)肝、腎等嚴(yán)重不良反應(yīng)；兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

2.4 治療前和治療4 周后兩組患者的SF-36評(píng)分比較

治療前兩組患者SF-36各項(xiàng)評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4 周后兩組患者生理機(jī)能、生理職能、社會(huì)功能、精神健康、情感職能、總體健康評(píng)分均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表4)。

表4 對(duì)比治療前和治療4周后兩組患者的SF-36評(píng)分分

3 討 論

現(xiàn)代中青年人群面臨工作、家庭、經(jīng)濟(jì)等各方面的壓力，極易產(chǎn)生抑郁、焦慮等負(fù)面情緒，誘發(fā)睡眠中樞異常或神經(jīng)生化改變，從而導(dǎo)致睡眠障礙，且因?yàn)楣ぷ鞯仍虺３Ｊ栌陉P(guān)注失眠問題，發(fā)展為慢性失眠[8]。失眠除了引起睡眠障礙，還會(huì)誘發(fā)認(rèn)知障礙、大腦邊緣系統(tǒng)及其周圍神經(jīng)功能紊亂，出現(xiàn)注意力分散、精神萎靡、煩躁、內(nèi)分泌失調(diào)等癥狀，嚴(yán)重影響患者的日常生活及工作，危害其身心健康[9]。有研究報(bào)道[10-12]，睡眠異常與5-HT受體、組胺H1受體等有關(guān)，若相關(guān)傳導(dǎo)通路遭到過度刺激及破壞，大腦中的促覺醒系統(tǒng)的調(diào)節(jié)則會(huì)出現(xiàn)異常。目前臨床治療手段主要有：中/西藥物治療、健康管理干預(yù)、心理及行為治療、物理治療、針灸等。由于失眠癥可長期、反復(fù)發(fā)作，所以耐藥性及成癮性是治療失眠的重點(diǎn)、難點(diǎn)。DZP通過增強(qiáng)γ-氨基丁酸與其受體之間的結(jié)合，增加細(xì)胞膜的通透性，促進(jìn)氯離子通過，引發(fā)細(xì)胞出現(xiàn)超極化，降低神經(jīng)元的興奮性，從而達(dá)到抗焦慮、調(diào)節(jié)睡眠的目的。但其療效存在個(gè)體化差異，且長時(shí)間或過量使用DZP會(huì)引起運(yùn)動(dòng)失調(diào)、嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)及成癮性。米氮平對(duì)相關(guān)受體的拮抗作用，促使5-HT受體及NE升高，同時(shí)還可阻斷5-HT2和5-HT3受體及H1受體，進(jìn)一步調(diào)節(jié)5-HT受體水平，發(fā)揮抗焦慮及改善睡眠的作用，且這種不同于其他抗抑郁藥物的作用機(jī)制，還避免出現(xiàn)使用同類藥物時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)(如性功能障礙、視物模糊等)及成癮性[13-14]。趙國勇和邱飛[15]報(bào)道證實(shí)米氮平治療老年失眠患者療效突出，安全可靠?，F(xiàn)階段米氮平在中青年失眠患者中的應(yīng)用并不多見，一方面是由于此類失眠癥狀并未引起患者及臨床的充分重視，另一方面可能由于米氮平并非治療此類患者的首選藥物。本次研究采用DZP聯(lián)合小劑量米氯平治療，結(jié)果顯示，治療2 周、4 周后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組；同時(shí)觀察組PSQI評(píng)分較對(duì)照組明顯降低。治療結(jié)束后觀察組SF-36各項(xiàng)評(píng)分較對(duì)照組明顯升高，且兩組不良反應(yīng)率均較低。說明小劑量米氮平聯(lián)合地西泮治療中青年失眠患者的療效更好，睡眠及生活質(zhì)量更高，且安全有保障。分析原因可能為：DZP與米氯平在改善失眠方面可發(fā)揮一定的協(xié)同作用，前者通過增強(qiáng)γ-氨基丁酸與其受體結(jié)合達(dá)到抗焦慮、調(diào)節(jié)睡眠的效果，后者通過調(diào)節(jié)5-HT受體水平發(fā)揮抗焦慮及改善睡眠的作用，二者聯(lián)合可增強(qiáng)抗焦慮及改善睡眠效果。與杜增榮和龔世喜[16]的論點(diǎn)一致。同時(shí)，本研究米氮平為小劑量使用，故安全性較高。但本研究入選樣本量較少，相關(guān)結(jié)論將在擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步論證。