扶正固本湯對(duì)Ⅱ、Ⅲ期宮頸癌化療患者T細(xì)胞亞群、炎性因子的影響

馬俊賢，張俊偉，陳健，馬竹青，余娟娟，陳素娟

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471003

宮頸癌是一種女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤疾病。該病的發(fā)生與早婚、性衛(wèi)生、人乳頭狀瘤病毒感染、吸煙等因素密切相關(guān)[1-2]。在女性惡性腫瘤類(lèi)疾病中，宮頸癌發(fā)病率僅次于乳腺癌，位居第二，且近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]。由于宮頸癌早期癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已為中晚期，且臨床治療原則主要是控制腫瘤轉(zhuǎn)移，并對(duì)局部腫瘤、轉(zhuǎn)移及潛在轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行治療，因此，臨床以手術(shù)和放化療治療為主，但手術(shù)干預(yù)僅針對(duì)無(wú)生育要求及早期患者，對(duì)尚有生育需求的患者不適用。順鉑與多西他賽聯(lián)合方案是臨床一線(xiàn)干預(yù)手段，但患者易發(fā)生嘔吐惡心、食欲下降等不良反應(yīng)，且會(huì)損害患者的免疫功能，導(dǎo)致療效下降[4]。當(dāng)前，臨床已將減輕癌癥患者化療后不良反應(yīng)、提升機(jī)體免疫功能、促進(jìn)預(yù)后、提高生活質(zhì)量作為臨床研究重點(diǎn)。研究顯示，扶正固本湯對(duì)直腸癌、胃癌、食管癌、肺結(jié)核、白血病等均可發(fā)揮顯著療效[5]。本研究采用扶正固本湯治療Ⅱ、Ⅲ期宮頸癌化療患者療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年7月至2020年6月收治的Ⅱ、Ⅲ期宮頸癌患者150例，按照隨機(jī)數(shù)字表法平均分為對(duì)照組和研究組。對(duì)照組年齡38～63(50.6±12.1)歲；宮頸癌分期：Ⅱ期37例，Ⅲ期38例；病理分型：腺癌38例，鱗癌37例；月經(jīng)情況：絕經(jīng)前41例，絕經(jīng)后34例。研究組年齡39～63(50.5±11.8)歲；宮頸癌分期：Ⅱ期36例，Ⅲ期39例；病理分型：腺癌39例，鱗癌36例；月經(jīng)情況：絕經(jīng)前40例，絕經(jīng)后35例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究患者及家屬均知曉并簽署知情同意書(shū)，并通過(guò)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)參照《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南(試行)》有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]：陰道分泌物增多，或伴血性，或伴腥臭味，盆腔超聲提示占位，經(jīng)病理活檢確診。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為宮頸癌，同意化療方案；②年齡為30～70歲的初次治療患者；③身體精神狀態(tài)尚可，預(yù)估生存期在6個(gè)月以上；④無(wú)心、肝、腎等重要臟器及血液系統(tǒng)重大疾病，無(wú)其他惡性腫瘤。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①參與本研究前接受過(guò)放化療治療的患者；②臨床資料不完整者；③存在心、肝、肺、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙、凝血功能障礙或其他惡性腫瘤患者，精神障礙或不能配合者；④哺乳期、妊娠期女性；⑤預(yù)計(jì)生存期不足6個(gè)月的患者；⑥中藥過(guò)敏者。

1.5 治療方法①對(duì)照組采用常規(guī)治療方案，在常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)上給予順鉑注射液(商品名：諾欣；規(guī)格：30 mg，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040813，生產(chǎn)批號(hào)：20200824D)聯(lián)合多西他賽注射液(商品名：多帕菲；規(guī)格：20 mg，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20205004，生產(chǎn)批號(hào)：20190322)治療。具體方法：順鉑注射液第1天、第2天靜脈滴注給藥，按照30 mg·m-2計(jì)算用藥。多西他賽靜脈滴注，按照70 mg·m-2計(jì)算用藥，控制時(shí)間為30 min內(nèi)，化療第1天、第8天用藥。21 d為1個(gè)療程，連續(xù)4個(gè)療程。②研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予自擬扶正固本湯，藥物組成：黃芪30 g，西洋參、太子參各20 g，女貞子、枸杞子各15 g，半夏、丹參各10 g，貝母、陳皮各8 g，牛膝6 g，白芍、當(dāng)歸各5 g。500 mL水煎取300 mL，早中晚3次分服，隔日1劑，28 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)①血清T細(xì)胞亞群指標(biāo)，包括CD4+、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+。治療前及治療結(jié)束后，分別采集5 mL空腹肘靜脈血，應(yīng)用流式細(xì)胞儀(美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾特公司，型號(hào)：Cyto FLEX 型)檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自貝克曼-庫(kù)爾特公司。②血清炎性因子指標(biāo)包括白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)。治療前及治療結(jié)束后，分別抽取5 mL空腹肘靜脈血，離心分離血清，冷藏備檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司。③比較不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)治療中出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)、血小板下降、貧血、肝腎功能損傷、白細(xì)胞下降等發(fā)生狀況。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[7]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展4級(jí)。①完全緩解：目標(biāo)病灶完全消失，影像學(xué)顯示無(wú)腫瘤，持續(xù)時(shí)間4周以上；②部分緩解：可測(cè)病灶縮小50%及以上，持續(xù)4周以上，且無(wú)出血新病灶；③穩(wěn)定：可測(cè)目標(biāo)病灶縮小不足50%或病灶增大25%以?xún)?nèi)，為出血新病灶；④進(jìn)展：出現(xiàn)新病灶，或可測(cè)病灶增大25%及以上。

有效率=(完全緩解+部分緩解)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后，研究組有效率為76.0%，對(duì)照組為50.7%，研究組有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著改善，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群指標(biāo)水平比較

2.3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較經(jīng)藥物干預(yù)，兩組血清炎性因子水平均得以改善，研究組 IL-4、IL-6、MMP-9水平均低于對(duì)照組，IFN-γ水平高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較研究組胃腸道反應(yīng)、血小板下降、貧血等不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討論

近年來(lái)，宮頸癌發(fā)病率持續(xù)上升，致死率高，且呈年輕化趨勢(shì)，受到醫(yī)學(xué)界的重視[8]。宮頸癌是多因素長(zhǎng)期作用的結(jié)果，與遺傳、周?chē)h(huán)境和免疫功能密切相關(guān)，病毒持續(xù)感染是重要致病因素之一，不良生活習(xí)慣如吸煙、營(yíng)養(yǎng)失衡、性生活混亂、多產(chǎn)、服用避孕藥等，均可帶來(lái)直接的炎癥刺激，并會(huì)引導(dǎo)病毒入侵正常細(xì)胞，提高宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性[9-11]。

早期宮頸癌并無(wú)明顯的特異性的體征癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已至疾病的中晚期，失去了手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)，再行手術(shù)治療已意義不大，多以放化療抑制病情進(jìn)展。長(zhǎng)期化療會(huì)產(chǎn)生骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、血細(xì)胞減少、免疫抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)[12]。

順鉑聯(lián)合多西他賽化療方案適用于多種腫瘤疾病的化療，在宮頸癌的臨床治療中較為常見(jiàn)[13-14]。順鉑具有較高的敏感性，能夠跟細(xì)胞內(nèi)的親核基團(tuán)進(jìn)行結(jié)合，起到堿基作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)及核糖核酸的合成進(jìn)行抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的分裂。作為細(xì)胞非特異性藥物，順鉑存在一定的細(xì)胞毒性，雖會(huì)對(duì)腫瘤DNA的復(fù)制進(jìn)行抑制，但在抑制過(guò)程中會(huì)對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)造成損害，致使骨髓抑制、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)等一系列不良反應(yīng)出現(xiàn)。多西他賽屬于紫杉醇衍生物，是第3代化療藥物，其主要作用是抑制微管解聚。多西他賽的抗腫瘤活性要比紫杉醇更強(qiáng)，能對(duì)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程進(jìn)行抑制，對(duì)瘤細(xì)胞有絲分裂所需要的微管系統(tǒng)進(jìn)行破壞，從而阻斷瘤細(xì)胞的復(fù)制過(guò)程。多西他賽作用于細(xì)胞凋亡受體通路，使腫瘤細(xì)胞遷移過(guò)程受到抑制，比紫杉醇更易被吸收，藥效作用時(shí)間更久，具有較高的抗腫瘤活性[15-16]。近年來(lái)，中醫(yī)藥參與惡性腫瘤的防治研究越來(lái)越廣泛，在減輕西醫(yī)不良反應(yīng)、抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散、提高機(jī)體免疫功能、延長(zhǎng)生命、提高生活質(zhì)量等方面取得顯著療效。中醫(yī)藥參與是腫瘤綜合治療方案的需要，是中西醫(yī)結(jié)合的需要，更是提高腫瘤療效的發(fā)展趨勢(shì)[17-18]。

中醫(yī)將宮頸癌歸于“崩漏”“癥瘕”“帶下”等范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云“任脈為病，婦帶下瘕聚”“蓋沖任失調(diào)，督脈失司，帶脈不固，因而帶下”，各類(lèi)病機(jī)共同作用，胞宮受到熱瘀毒之邪侵襲，瘀阻氣血，內(nèi)積濕毒，使沖任帶脈受損。此外，中醫(yī)指出，惡性腫瘤主要是機(jī)體正虛邪實(shí)、陰陽(yáng)失衡、正氣虛弱、邪毒入侵所致，誘發(fā)血?dú)庥艚Y(jié)，功能失調(diào)，形成腫塊，所以，中醫(yī)認(rèn)為惡性腫瘤疾病的治療要以扶正固為基礎(chǔ)[19-20]。機(jī)體化療后表現(xiàn)出的不良反應(yīng)屬于陰寒阻遏陽(yáng)氣，中焦虛寒，脾腎陽(yáng)虛，氣血生化不足。有研究指出，以扶正類(lèi)中藥輔助化療能夠促進(jìn)宮頸癌患者機(jī)體免疫功能提高，并可減輕化療不良反應(yīng)，提高患者化療耐受，發(fā)揮增效作用[21-22]。

扶正固本湯中西洋參、黃芪可補(bǔ)氣健脾、固元益腎，陳皮、貝母、半夏可健脾益氣，白芍、當(dāng)歸能養(yǎng)陰補(bǔ)血，甘草調(diào)和以上各藥。諸藥合用，發(fā)揮扶正益氣、養(yǎng)血固本的作用。本研究結(jié)果顯示，研究組患者胃腸道反應(yīng)、血小板下降、貧血等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均改善，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)。這是由于扶正固本湯中的黃芪具有補(bǔ)氣固表的作用，能夠生肌托毒，可促進(jìn)機(jī)體氣虛乏力的改善，并糾正中氣下陷?！侗静菥V目》謂“黃芪有補(bǔ)藥之長(zhǎng)”，具有排毒利尿、固本補(bǔ)氣的功效[23]。本方中太子參能夠生津益氣，補(bǔ)脾益肺，特別是針對(duì)化療后的體倦脾虛、食欲不振、氣陰不足、機(jī)體虛弱等癥狀可發(fā)揮積極作用。女貞子、枸杞子可滋補(bǔ)肝腎，女貞子屬于上品無(wú)毒之藥，能夠清虛熱、養(yǎng)陰明目，還可補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)腰膝；與黃芪聯(lián)用，共奏健脾益氣、滋肝補(bǔ)腎、強(qiáng)健身體之功。藥理學(xué)研究指出，黃芪能提升機(jī)體缺氧耐受力，提高免疫功能，加速新陳代謝，提高網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬功能，提高白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平，改善細(xì)胞免疫及體液免疫，同時(shí)可抑制肝糖原水平下降，保護(hù)肝臟，減輕肝腎毒性[24]。女貞子含有氨基酸、有機(jī)酸、磷脂、糖類(lèi)及微量元素等有效成分，可下調(diào)血脂、血糖水平，可抗癌、抗炎、保肝、增強(qiáng)免疫功能，同時(shí)能提高淋巴細(xì)胞水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性，促進(jìn)正常細(xì)胞增殖[25]。

綜上所述，扶正固本湯治療Ⅱ、Ⅲ期宮頸癌化療患者療效顯著，可顯著改善患者血清T細(xì)胞亞群指標(biāo)水平、降低炎性因子水平，提高免疫功能，減少藥物不良反應(yīng)。