前列安栓治療慢性前列腺炎有效性與安全性的Meta分析*

郭俊，晏斌，高慶和，鄧楹君，趙豐，劉勝京，郭軍

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

慢性前列腺炎(chronic prostatitis，CP)是常見于中青年男性的泌尿系統(tǒng)疾病。CP表現(xiàn)出的癥狀包括下尿路癥狀、盆腔區(qū)域疼痛、性功能異常與精神心理癥狀等。CP病程長，具有反復(fù)難愈性，給患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響[1]。西醫(yī)治療CP的藥物包括α受體阻滯劑、抗生素、非甾體抗炎藥與植物制劑[2]。其中α受體阻滯劑可迅速改善患者下尿路癥狀，抗生素通過殺滅潛在病原體而改善臨床癥狀[3]。但是西藥治療的長期療效不佳，且容易反復(fù)。

中醫(yī)藥治療CP的方法多樣，以湯藥內(nèi)服與中醫(yī)外治為主。中醫(yī)外治法治療CP能提高有效率，相比于湯藥內(nèi)服，該方法簡單便捷，起效迅速[4]。CP外治的方法包括針灸、中藥灌腸、中藥栓劑、中藥坐浴等[5]。中藥栓劑的應(yīng)用廣泛，前列安栓作為此類藥物的代表，已廣泛應(yīng)用于臨床，常與α受體阻滯劑或抗生素聯(lián)用。既往有關(guān)前列安栓的Meta分析分別是將前列安栓與安慰劑對照，前列安栓聯(lián)合α受體阻滯劑與單用前列安栓對照的臨床試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價，且納入的文獻(xiàn)數(shù)量少，均無法比較前列安栓聯(lián)合西藥與單用西藥在有效性與安全性上的差異。由于臨床試驗的樣本量較小，所得結(jié)論的可信度偏低，且尚未出現(xiàn)前列安栓聯(lián)合西藥治療CP的Meta分析。本文采用Meta分析將前列安栓聯(lián)合西藥治療CP的臨床試驗的統(tǒng)計量進(jìn)行合并，定量估計前列安栓在臨床應(yīng)用中的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①文獻(xiàn)納入類型：前列安栓與西藥聯(lián)合用于CP治療的所有隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，發(fā)表時間為建庫起到2021年3月1日；語種選擇包括中文與英文。②研究對象：依據(jù)癥狀、前列腺液常規(guī)檢查、尿常規(guī)、尿流率、細(xì)菌學(xué)檢查等已經(jīng)明確診斷為CP的患者。③干預(yù)措施：對照組為一種西藥，而試驗組為對照組聯(lián)用前列安栓。對照組應(yīng)用的西藥包括：α受體阻滯劑(如特拉唑嗪、鹽酸坦洛新、鹽酸坦索羅辛等)、抗生素(如左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星等)。④結(jié)局指標(biāo)：有效率、美國國立衛(wèi)生研究院慢性前列腺炎癥狀指數(shù)(NIH-CPSI)、前列腺液中白細(xì)胞數(shù)、卵磷脂小體數(shù)量、最大尿流率、平均尿流率、藥物不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①未用于評估藥物療效的對照試驗的文獻(xiàn)；②非CP病例的文獻(xiàn)；③試驗組為前列安栓聯(lián)合其他中成藥的文獻(xiàn)；④對照組使用了其他干預(yù)方式(如中藥、針灸、熏洗等)；⑤與本次Meta分析研究納入標(biāo)準(zhǔn)存在差異的文獻(xiàn)；⑥療效評價與本次研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)；⑦CP的診斷不清晰、數(shù)據(jù)存在明顯問題的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略檢索的中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫；英文數(shù)據(jù)庫包括Medline、Embase、Cochrane Library、Web of science與PubMed。中文檢索主題詞“慢性前列腺炎”“慢性盆腔疼痛綜合征”“ⅢB型前列腺炎”“ⅢA型前列腺炎”和“前列安栓”；英文檢索包括Qianliean Shuan、Prostatitis、Chronic Prostatitis、Chronic Prostatitis with Chronic Pelvic Pain Syndrome、Chronic Bacterial Prostatitis and Randomized Controlled Trial。按照MeSH或Emtree主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中英文文獻(xiàn)檢索時間均設(shè)置為自建庫到2021年3月1日。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取由兩名研究者依據(jù)預(yù)設(shè)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)分別對文獻(xiàn)獨立進(jìn)行篩選，采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)。若此兩名研究者之間存在爭議，則通過討論解決或與第3名評論員討論評定。本次研究提取的內(nèi)容包括：①基本信息：題目、作者、作者單位、期刊與發(fā)表時間等；②患者的基線資料：對照組與試驗組的樣本量、年齡、病程；③干預(yù)：藥物選擇、劑量、療程等；④結(jié)局指標(biāo)：NIH-CPSI評分、前列腺液中白細(xì)胞數(shù)、卵磷脂小體、有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等；⑤偏倚風(fēng)險評價指標(biāo)：隨機方法描述、分配隱藏、盲法、失訪情況等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價兩名研究者依據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0中的偏倚風(fēng)險評估工具對本次納入的研究進(jìn)行評估，評估的內(nèi)容包括：①隨機序列產(chǎn)生的正確性；②分配隱藏情況；③測驗者與被測驗者的盲法實施情況；④試驗組與對照組基線治療情況比較；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告情況；⑦其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法運用RevMan5.4軟件對本次研究提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。有效率、不良反應(yīng)率等二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)；NIH-CPSI評分、前列腺液中WBC計數(shù)等連續(xù)性變量則采用均數(shù)差(mean difference，MD)作為此次研究的統(tǒng)計量，采用95%可信區(qū)間(95%CI)，P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。考慮到用于CP治療的西藥主要分為抗生素與α受體阻滯劑兩大類，故對前列安栓聯(lián)合抗生素組與前列安栓聯(lián)合α受體阻滯劑組進(jìn)行亞組分析以降低此次分析的異質(zhì)性。若不同臨床試驗的統(tǒng)計量之間存在同質(zhì)性(P>0.1，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型。當(dāng)異質(zhì)性較大(P<0.1，I2>50%)，將隨機效應(yīng)模型用于統(tǒng)計量的合并。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果將不同數(shù)據(jù)庫檢出的文獻(xiàn)合并，共計546篇；將文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress去重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)413篇；瀏覽標(biāo)題與摘要進(jìn)行初篩后刪除個案研究、動物實驗、名家經(jīng)驗等非相關(guān)文獻(xiàn)112篇；通讀全文后剔除與本次研究不符的文獻(xiàn)9篇，最終納入文獻(xiàn)12篇[6-17]，樣本量共計1 141例。

2.2 納入研究基本信息12篇文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價夏昕輝等[6]采用隨機數(shù)字表法，于峰[17]使用半隨機方法，其余文獻(xiàn)僅描述為隨機。本次研究納入的試驗均未提及分配隱藏方案，均未提及盲法方案。其中3項研究[8，9，15]的隨訪人數(shù)有缺失，但報道了失訪的具體原因。所有試驗的結(jié)局評價指標(biāo)均有報告，未見選擇性報告，基線資料未知是否具有可比性，偏倚風(fēng)險評估見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價

2.4 結(jié)局指標(biāo)結(jié)果分析

2.4.1 有效率5項研究比較了前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑對臨床有效率的影響。上述研究存在同質(zhì)性(P=0.96,I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型。合并OR值為3.37，95%CI為(2.08，5.52)，說明前列安栓聯(lián)合α受體阻滯劑的有效率優(yōu)于單用α受體阻滯劑，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖2。6項研究比較了前列安栓+抗生素與單用抗生素對臨床有效率的影響。上述研究存在同質(zhì)性(P=0.83,I2=0%)，選固定效應(yīng)模型。合并OR值為4.48，95%CI為(2.96，6.77)，說明前列安栓聯(lián)合抗生素的有效率優(yōu)于單用抗生素，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖3。

圖2 臨床有效率：前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑比較

圖3 臨床有效率：前列安栓+抗生素與單用抗生素比較

2.4.2 NIH-CPSI評分4項研究比較了前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑對NIH-CPSI評分的影響。上述研究之間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，選用隨機效應(yīng)模型分析。合并MD值為-4.95，95%CI為(-7.66，-2.25)，說明前列安栓聯(lián)合α受體阻滯劑的有效率優(yōu)于單用α受體阻滯劑，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖4。

圖4 NIH-CPSI評分：前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑比較

2.4.3 EPS-WBC3項研究比較了前列安栓+抗生素與單用抗生素對前列腺液中白細(xì)胞數(shù)量的影響。研究具有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并MD值為 -4.15，95%CI為(-7.56，-0.73)，說明前列安栓聯(lián)合抗生素在降低前列腺液中白細(xì)胞數(shù)方面的療效優(yōu)于單用抗生素，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖5。

圖5 EPS-WBC：前列安栓+抗生素與單用抗生素比較

2.4.4 不良反應(yīng)率4項[6，8，10，17]研究比較了前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑對不良反應(yīng)率的影響。研究具有同質(zhì)性(P=0.59，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型。合并OR值為0.76，95%CI為(0.39，1.50)，說明前列安栓聯(lián)合α受體阻滯劑的不良反應(yīng)率與單用α受體阻滯劑相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.43>0.05)，見圖6。

圖6 不良反應(yīng)率：前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑比較

2.5 敏感性分析與發(fā)表偏倚通過依次剔除文獻(xiàn)對存在異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)分別進(jìn)行敏感性分析，用以評估本次研究的穩(wěn)定性。在依次剔除文獻(xiàn)后行Meta分析所顯示的效應(yīng)值無明顯變化，說明在此次分析的過程中雖然存在一定異質(zhì)性，但統(tǒng)計結(jié)果穩(wěn)定。此次分析評估中各組文獻(xiàn)數(shù)量<10篇，故未通過繪制漏斗圖以評價本次研究結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。但在本次研究中存在一定低質(zhì)量的小樣本研究，納入的文獻(xiàn)均為中文，且結(jié)局指標(biāo)為陽性，可能存在潛在的發(fā)表偏倚。

3 討論

CP是以排尿表現(xiàn)異常，盆腔區(qū)域疼痛，性功能減退，伴隨焦慮、抑郁等不良情緒為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。中醫(yī)古籍中無“慢性前列腺炎”的記載，依據(jù)該病的癥狀，歸屬中醫(yī)“精濁”“白濁”的范疇[18]，辨證以濕熱與血瘀為主[19]。

目前，中醫(yī)在CP領(lǐng)域的治療以內(nèi)治法為主，通過辨證論治遣方用藥。由于前列腺的生理特點，口服藥很難透過其包膜達(dá)到有效治療濃度，且治療周期較長，部分患者不愿口服湯藥，依從性差。中醫(yī)外治法由于其操作簡單、無耐藥性、不良反應(yīng)少的特點[20]，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。其中，中藥栓劑的治療直接有效。

前列腺與直腸位置相鄰，直腸靜脈與膀胱前列腺靜脈叢之間有2～6條痔生殖靜脈，直腸靜脈的血液可以通過痔生殖靜脈叢單向流入膀胱前列腺靜脈叢，這一特點為CP的直腸給藥奠定了生理基礎(chǔ)[21]。前列安栓的質(zhì)控成分——鹽酸小檗堿，經(jīng)動物實驗驗證可迅速吸收，直達(dá)靶器官——前列腺，直至給藥后24 h前列腺中藥物濃度始終維持較高水平，該研究驗證了直腸給藥的合理性[22]。

前列安栓是當(dāng)下治療CP具有代表性的中藥栓劑，其主要成分包括黃柏、虎杖、梔子、大黃、澤蘭、毛冬青、吳茱萸、威靈仙、石菖蒲、荔枝核等中藥。該栓劑的主要功效為清熱利濕通淋，化瘀散結(jié)止痛。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，前列安栓中黃柏的有效成分——鹽酸小檗堿具有多種藥理作用。小檗堿可抗菌、抗炎、止痛[23]，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等細(xì)菌的生長具有抑制作用；抑制環(huán)氧化酶-2轉(zhuǎn)錄活性，阻斷炎性介質(zhì)形成；直接抑制Th1、Th17細(xì)胞的功能和分化，間接減輕Th細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；通過下調(diào)TRPV1、抑制NF-κB通路、調(diào)節(jié)μ和δ阿片受體而起到鎮(zhèn)痛作用[24]。

前列安栓的給藥方式為經(jīng)直腸給藥，使藥力直達(dá)病所，生物利用度高。相比于中藥口服，該法起效快，藥效維持時間長，使用更為便捷，臨床療效較好，可明顯緩解CP表現(xiàn)出的排尿異常以及會陰區(qū)疼痛癥狀。前列安栓治療CP的Ⅲ期臨床試驗采用隨機、單盲、平行對照、多中心臨床試驗發(fā)現(xiàn)，該藥能提高療效以及降低NIH-CPSI評分、前列腺液中白細(xì)胞，改善主要臨床癥狀[25]。

目前，已有較多應(yīng)用前列安栓治療CP的臨床研究，但各個隨機對照試驗的樣本量小，結(jié)論不一，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此，開展前列安栓治療CP的Meta分析具有重要意義。

本研究共收集12篇文獻(xiàn)，為減少異質(zhì)性，按照干預(yù)措施的不同分為了兩組，分別是前列安栓聯(lián)合α受體阻滯劑(包括坦洛新、坦索羅辛、特拉唑嗪)與單用α受體阻滯劑比較；前列安栓聯(lián)合抗生素(包括莫西沙星、洛美沙星、羅紅霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星)與單用抗生素比較。結(jié)果顯示，前列安栓聯(lián)合α受體阻滯劑治療CP的有效率[OR=3.37，95%CI(2.08，5.52)]、NIH-CPSI評分[MD=-4.95，95%CI為(-7.66，-2.25)]均優(yōu)于對照組。前列安栓與抗生素聯(lián)用治療CP的有效率[OR=4.48，95%CI(2.96，6.77)]，前列腺液中白細(xì)胞[MD=-4.15，95%CI為(-7.56，-0.73)]均優(yōu)于對照組。結(jié)果提示，前列安栓聯(lián)合西藥比單用西藥治療CP具有優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在有效率的提高、NIH-CPSI評分的降低以及前列腺液中白細(xì)胞的減少。關(guān)于不良反應(yīng)，前列安栓聯(lián)合α受體阻滯劑組主要體現(xiàn)在直立性低血壓、眩暈和腹瀉；前列安栓與抗生素聯(lián)用主要體現(xiàn)在腹瀉。由于報道不良反應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，且存在異質(zhì)性，Meta分析結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究的局限性：①未報告分配隱藏與盲法情況。②文獻(xiàn)數(shù)量共為12篇，在進(jìn)行分組后，兩組文獻(xiàn)數(shù)量均小于10篇，可能存在發(fā)表偏倚。③本次研究中報道隨訪的有1篇；報告退出與失訪的有3篇；均未進(jìn)行意向性分析，不利于判斷治療的整體療效與遠(yuǎn)期療效。④納入的文獻(xiàn)均在國內(nèi)進(jìn)行，無國外的文獻(xiàn)研究，存在地域局限性。

綜上，前列安栓+α受體阻滯劑或抗生素治療CP的療效優(yōu)于單用α受體阻滯劑或抗生素。但由于本次研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，影響了結(jié)果的可靠性；且均在國內(nèi)開展，缺乏了針對國外人群的臨床療效觀察。今后應(yīng)在不同國家、不同種族、不同文化的人群中積極開展高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床試驗。為了進(jìn)一步提高前列安栓的臨床研究質(zhì)量，可在盲法的設(shè)計上加入劑型為栓劑的安慰劑，對分配隱藏、失訪病例與不良反應(yīng)進(jìn)行報道，并且進(jìn)行隨訪觀察，以更加科學(xué)地評價前列安栓治療CP的有效性與安全性。