隱匿起病的學齡前兒童致心律失常性右室心肌病1例病例報告

儲 晨 曾子倩 吳 琳 劉 芳

1 病例資料

男，3歲8個月，因“發(fā)現(xiàn)心臟擴大5 d”于2019年6月至復旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)心內(nèi)科就診。患兒因咳嗽在當?shù)蒯t(yī)院就診，胸部X線檢查提示心影增大；超聲心動圖示全心擴大，左心室壁運動普遍性減弱，左心功能減退(EF 44.5%)；心電圖示竇性心律，頻發(fā)室性早搏，右室大。為進一步診治轉(zhuǎn)至我院心內(nèi)科住院。發(fā)病以來無發(fā)熱，無頭暈、頭痛，無胸悶、心悸，無腹痛、嘔吐，無水腫，無煩躁不安，尿量可。追問家長，患兒平素無胸悶、心悸、氣喘、端坐呼吸、口唇發(fā)紺等癥狀，活動量可，劇烈活動后偶有氣喘，尿量可。

出生史和家族史：患兒系足月順產(chǎn)，出生后無特殊病史。父母和2位成年姐姐均身體健康，否認家族遺傳疾病史、心臟病史、暈厥和猝死等病史。

入院體格檢查：體重15 kg，神志清楚，精神反應可，全身無水腫，無發(fā)紺，心前區(qū)搏動范圍廣泛，心尖搏動位于5～6肋間左鎖骨中線外1 cm，心率90次/min，心音較低鈍，心律不齊，可及早搏，心前區(qū)未及明顯雜音，呼吸25次/min，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，未及干、濕啰音，腹軟，肝肋下捫及4 cm，劍突下捫及5 cm，脾肋下未捫及，四肢肢端暖，毛細血管充盈時間<3 s。

實驗室檢查：血、尿、糞常規(guī)和血生化、心肌酶譜均正常，肌鈣蛋白Ⅰ 0.05 μg·L-1，Pro-BNP 2 049 pg·m L-1，抗“O”、血呼吸道病原全套、TORCH、微小病毒、EB病毒和柯薩奇病毒檢查均陰性，自身抗體、免疫功能、甲狀腺功能、血尿串聯(lián)質(zhì)譜檢查均陰性。

輔助檢查：X線胸片示心影顯著增大。入院后首次心電圖示竇性心律，心率91次/min，V1、V2及V3R導聯(lián)可見epsilon波(圖1A)；再次心電圖示室性早搏，早搏形態(tài)為左束支圖形，早搏QRS波在Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯(lián)呈負向，aVL導聯(lián)呈正向(圖1B)。24 h Holter示竇性心律，平均心率102次/min；室上性早搏5 220次(3.7%)，有37陣室上速，241對成對；室性早搏8 713次(6.2%)，有113陣室速和494對成對(形態(tài)與普通心電圖相同)。超聲心動圖提示全心增大，以右房、右室增大為主，胸骨旁大動脈短軸切面(PSAX)測量的右室流出道(RVOT)內(nèi)徑26.8 mm(經(jīng)體表面積校正值為42 mm·m-2)，左室射血分數(shù)(LVEF)46%，繼發(fā)孔型房間隔缺損(5.7 mm)，三尖瓣中度反流(圖2)。心臟增強MR檢查提示右房、右室增大，雙側(cè)室壁、間隔壁可見多發(fā)條片狀心內(nèi)膜下及透壁性延遲強化高信號，右室標化舒張末期容積193 mL·m-2，右室射血分數(shù)(RVEF)31%(圖3)。

圖1 患兒心電圖

圖2 患兒超聲心動圖

圖3 患兒心臟增強MR圖像

診斷：參照歐洲心臟病協(xié)會心包和心肌疾病國際工作組2010年提出的修訂診斷標準[1]，患兒符合3條主要標準(第Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ項)，臨床診斷為致心律失常性右室心肌病(ARVC)。

治療經(jīng)過：入院后予呋塞米(10 mg q12h)、螺內(nèi)酯(10 mg q12h)口服利尿，依那普利(1.5 mg qd)改善心肌重構(gòu)，地高辛(0.045 mg q12h)強心治療。后因檢查發(fā)現(xiàn)存在室早和室速，停地高辛，加用胺碘酮口服(50 mg q12h，1周后減為50 mg qd)和阿司匹林(50 mg qd)預防血栓治療。治療后患兒一般情況可，無水腫，尿量可，查體肝臟肋下3 cm、劍下3 cm，復查超聲心動圖，LVEF升至51%，復查動態(tài)心電圖示室早及室速發(fā)作減少，帶藥出院。

當?shù)蒯t(yī)院隨訪，超聲心動圖示全心增大，以右房、右室增大為主，RVOT內(nèi)徑27 mm，LVEF 60%，三尖瓣中度反流，提示右心增大與出院前相仿，左室收縮功能改善。隨訪中加用倍他洛克(8.3 mg q12h)口服。

2 基因檢測

住院期間經(jīng)患兒父母知情同意，行家系全外顯子組測序(WES)。WES檢查和數(shù)據(jù)分析流程參考文獻[2]。

圖4顯示，患兒存在親脂蛋白-2(PKP2)基因(NM_004572)的雜合變異。PKP2基因exon12:c.2300-5T>A變異來自父親，regSNP-intron提示影響剪接，預測為可能致病變異；exon12:c.2489+1G>A變異來自母親，為經(jīng)典±1的剪接突變，屬于極強致病性變異，regSNP-intron預測影響剪接，屬于功能喪失變異，MutationTaster預測為致病變異。來源于父親的變異未在數(shù)據(jù)庫中報道；來源于其母親的變異曾在ExAc數(shù)據(jù)庫中有3條雜合記錄，同時為HGMD數(shù)據(jù)庫已收錄的致病變異。

圖4 患兒PKP2基因變異Sanger測序結(jié)果

3 討論

ARVC是一種少見的心肌病，1995年WHO[3]和2006年美國心臟病協(xié)會[4]提出的心肌病分類將其歸在原發(fā)性心肌病中。ARVC在普通人群中的患病率約為1/5 000[5]。該病以男性居多，大多發(fā)生于20～50歲，<12歲起病罕見[6]。文獻報道發(fā)病年齡最小為2歲[7]。近10年來我院心內(nèi)科收治住院的ARVC僅占所有心肌病患兒的1%左右。本文患兒為3歲8月。

在ARVC的2010修訂診斷標準中，右室游離壁心肌被纖維化替代的百分比是組織病理表現(xiàn)的量化指標，但由于病理的診斷價值很大程度上依賴于取標本的位置和數(shù)量[8]，而兒童病理標本的獲得和活檢的陽性率均較低，因此限制了其在兒童ARVC診斷中的應用。本文患兒未行病理活檢。

本文患兒基因檢測回報為PKP2基因突變，是編碼橋粒蛋白的基因中最主要的ARVC致病基因。其父母分別攜帶該基因的1個雜合變異，來源于其母親的突變位點曾被報道[9]。對其親屬進行排查顯示，其父母及2位成年姐姐均無ARVC相關的表型。據(jù)報道，橋?；蛲蛔兊耐怙@率較低，在先證者家族中攜帶橋?；蛲蛔兊挠H屬中，以2010修訂診斷標準只有33%最終被診斷為ARVC患者[10]；此外，在先證者家族中攜帶所有相關基因突變的親屬中，ARVC的診斷率也僅為40%[11]。

盡管該病被命名為“右室心肌病”，但其實左室的受累也十分常見，可表現(xiàn)為左室形態(tài)的擴張和功能減低、下側(cè)壁導聯(lián)的T波倒置、右束支阻滯圖形的室性心律失常(提示為左室來源)、MR示左室壁的延遲強化信號等[12]。本文患兒除了右室的明顯受累外，也檢出左室收縮功能的異常、MR左室壁延遲強化異常信號，提示合并了左室受累。有研究[13]發(fā)現(xiàn)左室受累甚至可早于明顯右室功能異常的出現(xiàn)，因此將ARVC的臨床表型分為3種：①經(jīng)典型：單純右室受累或右室受累更顯著；②左室為主型：左室受累早而顯著，右室受累輕；③雙室型：兩個心室同等受累。美國波士頓兒童醫(yī)院分析了17年間32例ARVC病例[14]，16例為經(jīng)典型，7例為左室優(yōu)勢型，9例為雙室型，經(jīng)典型患兒發(fā)生心跳驟停和室速更多，雙室型患兒的起病年齡更小。由于雙室受累在ARVC中的普遍性，美國及歐洲心律協(xié)會提出將該病命名為更廣義的名稱——致心律失常性心肌病(ACM)[15]。

基于ARVC的病理、臨床表現(xiàn)和輔助檢查，歐洲心臟病協(xié)會心包和心肌疾病國際工作組并于2010年提出了ARVC修訂版診斷標準[1]：①整體或局部功能和結(jié)構(gòu)改變，②心肌組織病理表現(xiàn)，③復極異常，④去極/傳導異常，⑤心律失常(特定形態(tài)的室性早搏或室性心動過速)，⑥家族史(工作組亦指出，該標準可能不完全適用于12歲以下的兒童)。隨后一系列研究對新標準在兒童中的應用進行了驗證。有研究顯示[16]，MR檢查中所見的室壁局部運動障礙及測量的右室舒張末容積對診斷兒童ARVC具有重要意義。針對ARVC青少年心超檢查的研究[17]提出，加入心尖四腔心切面右室直徑和應變率的測量指標可提高心超診斷ARVC的陽性率。一項納入了各個檢查項目的研究[18]表明，在診斷兒童病例時全導聯(lián)心電圖、心超和MR等影像學檢查的價值更大，而心電圖或Holter檢查顯示的心律失常和心肌活檢病理的陽性發(fā)現(xiàn)并不顯著，當發(fā)現(xiàn)陽性病例時行基因檢測十分重要。本文患兒，心超、MR和心電圖的改變在其診斷中起到了重要作用，而基因檢測的結(jié)果印證了臨床診斷。

本文患兒起病隱匿，因咳嗽就診，即使影像學檢查和心電圖、Holter已有明顯異常，但患兒并無其他明顯不適。因此在臨床上對于懷疑心肌病變的患兒，尤其是初次發(fā)病的患兒，詳細而全面的檢查評估是必要的，包括家族史的采集、現(xiàn)病史及既往情況的詢問、細致的查體、各種輔助檢查的完善(包括心超、心電圖、Holter、心臟MR等)，必要時可行心肌活檢病理檢查。此外，對于這類患兒，如有條件都應進行二代測序基因檢測。

ARVC患兒一旦確診，應禁止參加體育運動，尤其是競技、耐力性運動；對于有家族史的健康攜帶者，即使尚無臨床癥狀，亦需限制競技性運動，體育運動可能加速ARVC臨床表型的進展[19]。藥物治療包括抗心律失常藥、改善心功能藥物等。β受體阻滯劑可預防勞力誘發(fā)的心律失常及用于慢性心衰的治療，可降低右室室壁應力從而延緩ARVC心肌病變的進展，因此被推薦用于所有有臨床癥狀的患者。伴有左心衰或右心衰的患者，推薦用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑。射頻消融用于無休止室速發(fā)作的患者或在大劑量藥物治療下仍頻繁發(fā)作室速的患者，但無法替代ICD在預防ARVC猝死中的作用[19]。

國際工作組總結(jié)了ARVC患者發(fā)生重要心律失常事件的主要和次要危險因素，并將患者分為高危、中危和低危三級，對應發(fā)生重要心律失常事件的預測風險分別為>10%/年、(1%～10%)/年和<1%/年，其中高危患者為ICD治療的I類指征[19]。對于治療無反應的嚴重心力衰竭患者，或經(jīng)ICD、消融等積極治療仍反復發(fā)作室速/室顫的患者，心臟移植是最終的治療選擇[19]。據(jù)報道，心臟移植后的5年和10年生存率分別為81%～91%和77%，且不論是兒童還是成人ARVC患者，其生存率與非該病患者心臟移植后的生存率相似[20-22]。