新生兒缺氧缺血性腦病亞低溫治療期間開展腸內(nèi)營養(yǎng)的回顧性非隨機(jī)對照研究

鐘 琴 包 蕾 李祿全

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是指新生兒由于圍生期缺氧導(dǎo)致的急性腦損傷，病情嚴(yán)重者可留有不同程度神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1]。亞低溫可降低新生兒HIE的病死率和后期嚴(yán)重傷殘率[2,3]。缺氧缺血后的血流再分布導(dǎo)致胃腸道血流減少，亞低溫可能使腸道血液供應(yīng)進(jìn)一步降低，故亞低溫治療期間一般建議禁止腸內(nèi)喂養(yǎng)[4]。但有學(xué)者報(bào)道，亞低溫期間開始腸內(nèi)營養(yǎng)可能對提高喂養(yǎng)耐受、早日達(dá)到全腸道喂養(yǎng)等有一定作用[5]，且并未增加NEC的發(fā)生率及病死率[6]。目前國內(nèi)暫無亞低溫期間開展腸內(nèi)營養(yǎng)的相關(guān)報(bào)道，本研究回顧性分析重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(我院)新生兒中心收治的HIE患兒在亞低溫期間開奶和禁奶的臨床資料，探討亞低溫治療期間開展腸內(nèi)營養(yǎng)的安全性。

1 方法

1.1 研究對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合以下條件者納入：①2019年1月1日至2020年6月1日于我院新生兒中心住院治療的HIE病例，②符合亞低溫治療指征[7]，③監(jiān)護(hù)人同意并簽署書面的亞低溫治療知情同意。滿足以下任意1項(xiàng)者予以排除：①難以控制的嚴(yán)重出血[4]，②由持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致的無法控制的缺氧，③存在嚴(yán)重的先天性畸形。

1.2 HIE診斷及臨床分度 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制訂的新生兒 HIE 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，同時(shí)具備以下4項(xiàng)者可確診，第4項(xiàng)暫時(shí)不能確定者可作為擬診病例。①有明確的可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫的異常產(chǎn)科病史，以及嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)(胎心<100次/min，持續(xù)>5 min；和/或羊水Ⅲ度污染)，或在分娩過程中有明顯窒息史； ②出生時(shí)有重度窒息，即Apgar評分1 min≤3分且延續(xù)至5 min時(shí)仍≤5分，和/或出生時(shí)臍動(dòng)脈血?dú)鈖H≤7.0；③出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并持續(xù)24 h以上，如意識(shí)改變(過度興奮、嗜睡、昏迷)，肌張力改變(增髙或減弱)，原始反射異常(吸吮、擁抱反射減弱或消失)，病重時(shí)可有驚厥，腦干征(呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對光反應(yīng)遲鈍或消失)，前囟張力增高； ④排除電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病引起的腦損傷。HIE臨床分度參照文獻(xiàn)[8]。

1.3 亞低溫治療指征[4,7]胎齡≥35周，出生體重≥1 800 g；并滿足以下3項(xiàng)，生后12 h內(nèi)可以實(shí)施亞低溫治療。(1)有胎兒宮內(nèi)窘迫的證據(jù)，至少包括以下1項(xiàng)：①急性圍生期事件，如胎盤早剝、臍帶脫垂、嚴(yán)重胎心異常變異或遲發(fā)減速；②生后60 min內(nèi)臍血(動(dòng)脈血/靜脈血/毛細(xì)血管血)血?dú)夥治鰌H<7.0或BE≤-12 mmol·L-1。(2)有新生兒窒息的證據(jù)，滿足以下3項(xiàng)中任意1項(xiàng)：①5 min Apgar評分<5分；②血?dú)馔疚?.3(1)②；③需機(jī)械通氣或持續(xù)復(fù)蘇>10 min。(3)有新生兒HIE的臨床表現(xiàn)或aEEG異常的證據(jù)。

1.4 分組和干預(yù)措施 亞低溫治療時(shí)間為72 h。目前我院尚無統(tǒng)一的亞低溫期間腸內(nèi)營養(yǎng)方案。亞低溫結(jié)束后兩組患兒均按中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南[9]進(jìn)行腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)的管理。開奶指征[9]：無先天性消化道畸形及嚴(yán)重疾患、血流動(dòng)力學(xué)相對穩(wěn)定者。加奶指征[10]：無喂養(yǎng)不耐受或NEC的其他臨床體征或癥狀(腹脹、嘔吐、腹痛、腹壁顏色改變等)。根據(jù)亞低溫治療期間腸內(nèi)營養(yǎng)開展情況分為開奶組和禁奶組。開奶組：亞低溫治療期間予以腸內(nèi)營養(yǎng)。禁奶組：亞低溫治療期間未開展腸內(nèi)營養(yǎng)。當(dāng)兩組患兒在住院期間不能或不能完全耐受經(jīng)腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)，完全或部分予以腸外營養(yǎng)支持。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 主要觀察指標(biāo) 住院期間發(fā)生的NEC。

1.5.2 次要觀察指標(biāo) 臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療情況。

1.5.3 相關(guān)指標(biāo)定義 ①羊水異常：包括羊水過多(妊娠期間羊水量>2 000 mL)，或羊水過少(妊娠晚期羊水量<300 mL)，或羊水糞染。②臍帶異常：包括臍帶過短、纏繞、打結(jié)、扭轉(zhuǎn)及脫垂等。③胎盤異常：包括胎盤前置、胎盤早剝、副胎盤、胎盤植入、輪狀胎盤、胎盤前置聯(lián)合植入、胎盤絨毛膜血管瘤等。④宮內(nèi)窘迫：出生前可疑窘迫癥狀，胎心≥160次/ min 或≤120次/ min，且持續(xù)時(shí)間≥1 min；出生時(shí)出現(xiàn)胎心重度變異減速或頻繁晚期減速、羊水Ⅲ度、縮宮素激惹試驗(yàn)顯示陽性等。⑤母孕期疾?。寒a(chǎn)檢期間發(fā)現(xiàn)的妊娠期內(nèi)外科疾病，如妊娠期高血壓、膽汁淤積、糖尿病、闌尾炎等。⑥住院期間頭顱MR提示以下征象之一者：顱內(nèi)出血、囊腫、腦灰白質(zhì)信號(hào)改變等。⑦腹脹、血便、電解質(zhì)紊亂、敗血癥和NEC的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版[11]。⑧喂養(yǎng)不耐受[12]：符合以下任意1項(xiàng)者，a.喂奶后發(fā)生反流或頻繁嘔吐(≥3次/d)；b.奶量減少或>3 d奶量不增；c.胃內(nèi)含有咖啡色樣物；d.糞便隱血陽性；e.鼻飼喂養(yǎng)時(shí)，潴留量>5 mL·kg-1或大于上次喂養(yǎng)量的1/2。

1.6 臨床資料截取 設(shè)計(jì)統(tǒng)一臨床資料收集表，查閱我院電子病歷，采集以下資料用于本文分析。①患兒性別、胎齡、出生體重、入院日齡、Apgar評分、生后搶救措施；②母孕期高危因素：羊水異常、臍帶異常、胎盤異常、胎膜早破、宮內(nèi)窘迫、母孕期疾??；③患兒住院期間臨床表現(xiàn)：嘔吐、腹脹、血便、抽搐；④實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：生后1 h內(nèi)臍血/動(dòng)脈血?dú)夥治觥⑷朐簳r(shí)首次血常規(guī)、住院期間頭顱影像學(xué)；⑤診斷和HIE分度；⑥治療情況：開始靜脈營養(yǎng)日齡及靜脈營養(yǎng)持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間；⑦開奶新生兒腸內(nèi)營養(yǎng)情況：開始腸內(nèi)營養(yǎng)日齡、開奶種類、奶量、喂養(yǎng)方式。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用U檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的HIE患兒共103例，排除難以控制的出血2例、由持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致的無法控制的缺氧4例、先天性畸形2例，最后95例HIE患兒進(jìn)入本文分析，其中重度55例、中度33例、輕度7例。開奶組51例，禁奶組44例。表1顯示，兩組新生兒在性別、胎齡、剖宮產(chǎn)率、入院日齡、出生體重、Apgar評分、母孕期高危因素、生后搶救措施和HIE分度方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 開奶組與禁奶組的一般資料[xˉ±s，n(%)]

2.2 臨床表現(xiàn)和合并癥 開奶組患兒腹脹發(fā)生率低于禁奶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)，兩組患兒嘔吐、血便、抽搐、喂養(yǎng)不耐受、NEC等發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 表2顯示，兩組患兒在生后1 h內(nèi)血?dú)夥治?、入院首次血常?guī)、頭顱超聲提示顱內(nèi)出血、頭顱MR異常差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 開奶組與禁奶組新生兒住院期間的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和合并癥情況[n(%)]

2.4 開奶組患兒的腸內(nèi)營養(yǎng)情況 開奶時(shí)間<1 d 21例(41.1%)，～2 d 16例(31.4%)，>2 d 14例(27.5%)。開奶種類以普通配方奶為主(31例，60.8%)，其次為深度水解奶(18例，35.3%)和早產(chǎn)兒奶(2例，3.9%)；26例(51.0%)在住院期間改為母乳喂養(yǎng)。經(jīng)口喂養(yǎng)23例(45.1%)，鼻飼喂養(yǎng)28例(54.9%)。初始奶量中位數(shù)為每次5(5～10) mL q3h，每天15.2(12.8～25.0) mL·kg-1。35例亞低溫期間未增加奶量。增加奶量的16例患兒中，5例第1 d開奶，第2 d和第3 d加奶速度均為(15.1±4.2)mL·kg-1·d-1；6例第2 d開奶，第3 d加奶速度為(15.3±5.9)mL·kg-1·d-1；3例第1 d開奶，第2 d未加奶，第3 d加奶速度為(16.3±2.7)mL·kg-1·d-1；2例第1 d開奶，第2 d加奶速度為(12.3±2.3 )mL·kg-1·d-1，第3 d未加奶。加奶和未加奶患兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率分別為12.5%(2/16)和17.1%(6/35)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。開奶組1例發(fā)生NEC(Ⅰ期)，保守治療后好轉(zhuǎn)，無死亡病例。

2.5 治療情況 開奶組和禁奶組患兒靜脈營養(yǎng)時(shí)間分別為(4.9±2.8)d和(9.5±4.1)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-5.859，P<0.001)；開始靜脈營養(yǎng)日齡分別為(1.0±0.7)d和(1.0±0.2)d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.563，P=0.665)；住院時(shí)間分別為(9.1±2.1)和(13.2±6.2)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.869，P<0.001)。

3 討論

傳統(tǒng)觀念中，亞低溫治療期間避免腸內(nèi)喂養(yǎng)，可能會(huì)減少發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)[13,14]。腸內(nèi)喂養(yǎng)的禁忌證為先天性腸道畸形和腸梗阻，而窒息缺氧并非是出生早期喂養(yǎng)的絕對禁忌證[12]。新生兒早期腸內(nèi)營養(yǎng)的缺失可能會(huì)加重腸道的炎癥[15]。在亞低溫治療過程中，復(fù)溫后才開始腸內(nèi)喂養(yǎng)，難以實(shí)現(xiàn)早期腸內(nèi)喂養(yǎng)的好處。國外1項(xiàng)多中心隊(duì)列研究中，亞低溫期間早期開始腸內(nèi)營養(yǎng)(瑞士)與延遲開奶(英國)比較，發(fā)現(xiàn)開展腸內(nèi)營養(yǎng)并沒有增加NEC的發(fā)生率及病死率[6]。另1項(xiàng)配對病例對照研究(n=34)顯示，亞低溫治療期間少量腸內(nèi)營養(yǎng)可降低細(xì)胞因子濃度，可能有增強(qiáng)喂養(yǎng)耐受、更快地建立完全腸內(nèi)喂養(yǎng)、早日出院的益處[5]。本研究中開奶組喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率較禁食組低，盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量偏小有關(guān)。禁食組開奶時(shí)間明顯晚于開奶組，住院期間喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率卻偏高，這提示亞低溫治療期間早開奶可能有助于減少喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率。本研究中，決定亞低溫治療期間是否早開奶是基于有無消化道畸形以及血流動(dòng)力學(xué)是否穩(wěn)定。因此，我們認(rèn)為對于窒息后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、無消化道畸形的患兒盡早開奶，可能有助于減少并發(fā)癥的發(fā)生。開奶組患兒靜脈營養(yǎng)治療時(shí)間和住院時(shí)間均較禁奶組患兒短，且未增加NEC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，無死亡病例，與國外研究結(jié)論基本一致[5]。目前證據(jù)表明，亞低溫期間開展腸內(nèi)營養(yǎng)對胃腸道系統(tǒng)可能有保護(hù)作用，引入腸內(nèi)營養(yǎng)有一定的耐受性和安全性。

本研究中亞低溫期間多以配方奶開奶，且在日齡1 d以內(nèi)開奶為主，初始平均奶量為19.1 mL·kg-1·d-1，69%新生兒亞低溫期間未加奶，31%加奶患兒中加奶速度約15 mL·kg-1·d-1，比國內(nèi)指南推薦的開始奶量少、添加速度慢[9]。早期微量腸內(nèi)營養(yǎng)(10～20 mL·kg-1·d-1)[9]支持，能對胃腸道形成有效生物刺激，避免胃腸道廢用性功能障礙，提高胃腸道激素的釋放，促進(jìn)消化道功能及代謝的成熟[16]。

2017年英國多家醫(yī)院的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，亞低溫期間的營養(yǎng)方案存在著較大的差異[17]，59%的醫(yī)院常規(guī)開展腸內(nèi)營養(yǎng)，45%的醫(yī)院在第1 d、41%在第2 d開始喂養(yǎng)，14%在復(fù)溫過程中開始腸內(nèi)營養(yǎng)；62%以親乳或捐贈(zèng)母乳喂養(yǎng)[15]。我國目前無全國相關(guān)調(diào)查資料，低溫治療期間開展腸內(nèi)營養(yǎng)的開奶時(shí)間、開奶量、奶的種類選擇、加奶速度等是否對患兒預(yù)后有不同的影響，需進(jìn)一步研究探討。

總之，亞低溫期間開展腸內(nèi)營養(yǎng)不增加NEC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的不足之處：①我院無母乳庫，患兒無法在第一時(shí)間接受母乳喂養(yǎng)；②選擇開奶和禁奶由臨床醫(yī)生決定的非RCT，盡管兩組一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可能與樣本量小有關(guān)。