兒童惡性腫瘤相關性間質性肺病5年生存影響因素分析

蔣高立 金婷婷 陸 泳 沈全力 馬陽陽 陳偉明 朱曉華 王立波 錢莉玲

間質性肺疾病(ILD)是指累及肺間質或全肺的各種類型彌漫性炎癥或(和) 纖維化的一組異質性肺疾病，也稱彌漫性肺實質性疾病(DPLD)，其病變不僅發(fā)生于肺泡間隔、支氣管、血管及末梢氣道周圍的肺間質，也涉及肺泡腔和細支氣管，初期可表現為肺泡炎，后期進展為彌漫性肺纖維化，引起限制性通氣功能障礙、彌散功能降低，最終導致呼吸衰竭，致死、致殘率較高[1]。惡性腫瘤(MT)相關性間質性肺病(MT-ILD)的發(fā)生率雖低，在應用免疫檢查點抑制劑(ICI)的癌癥患者中，ILD的發(fā)生率約3.5%，但會造成嚴重的臨床后果[2-4]，MT-ILD的6個月中位生存率僅58.1%[5]。在青少年和成人皮肌炎(DM)患者中發(fā)現的抗轉錄中介因子1γ抗體與惡性腫瘤密切相關，尤其是在老年患者中[5-7]，而DM患者又容易合并ILD，MT-ILD的機制尚不清楚，主要與抗腫瘤分子靶向藥物的應用、放射線暴露等因素相關[5, 8]。免疫性肌炎相關性ILD的預后危險因素為高齡、ILD的急性發(fā)作、肺部CT的磨玻璃影等[9]，而兒童MT-chILD的臨床特點、預后情況及危險因素等尚無系統(tǒng)性報道。為了提高兒科醫(yī)生對該類罕見疾病的認知，降低其誤診率，本文就MT-chILD的臨床特征、影像、病理特點、疾病負擔以及治療預后等進行匯總分析，探討其預后的影響因素，為MT-chILD的早期診斷治療提供臨床依據。

1 方法

1.1 診斷標準

1.1.1 兒童ILD診斷標準[10，11](1)至少滿足以下4 條中的3條可考慮診斷ILD綜合征。①臨床癥狀：咳嗽、氣促或呼吸困難，或運動不耐受；②體征：肺部干、濕啰音或爆裂音，吸凹征陽性，杵狀指(趾)，生長發(fā)育遲緩，呼吸衰竭；③低氧血癥；④X線胸片或肺部CT示彌漫性肺部病變。(2)同時需排除囊性纖維化(CF)、原發(fā)性纖毛運動障礙(PCD)、獲得性免疫缺陷病、先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良、肺部感染、反復吸入等可以引起肺部彌漫性病變的疾病。

1.1.2 MT-chILD 組織病理學確診的MT同時符合兒童ILD的診斷。

1.2 病例納入標準 2014年2月1日至2021年2月1日復旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)以ILD起病住院，同時診斷為MT的連續(xù)病例。

1.3 臨床資料的采集

1.3.1 人口學、病史和預后 性別，起病年齡，體重，臨床癥狀、體征，機械通氣，氧療時間，是否化療，抗生素及激素使用情況，確診當次的住院時間和費用，治療的轉歸情況，確診后1、3、5年和截止到末次電話隨訪時(2021年1月31日)存活情況。

1.3.2 實驗室檢查 截取在我院住院確診MT-chILD時(最靠近病理確診日期)的實驗室檢查結果，包括血常規(guī)、腫瘤標記物(糖鏈抗原125/199， CA 125/199)、鐵蛋白(Feb)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、神經元特異稀醇化酶(NSE)、血氣(乳酸)、免疫球蛋白和CD系列、骨髓涂片及培養(yǎng)、血沉、CRP、降鈣素原(PCT)、IL-6、結核特異性檢驗(T-spot)、呼吸道病原學及培養(yǎng)、G實驗、GM實驗、血培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)。

1.3.3 特殊檢查 ①治療中MT-chILD的影像(X線片、HRCT、MR、PET-CT)；②支氣管鏡+肺泡灌洗液病理和病原學檢測；③肺外系統(tǒng)的評估：復習病例或從MDT中明確有肺外系統(tǒng)(神經肌肉疾病、血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能受累、遺傳代謝性疾病、內分泌疾病、營養(yǎng)不良等)診斷；④肺活檢：包括支氣管鏡下氣道黏膜活檢、胸腔鏡下肺活檢、CT引導下肺穿刺活檢、開胸肺活檢。肺組織病理結果均取自我院和外院病理報告。

1.4 隨訪資料 我院呼吸科指定1名醫(yī)生對診斷的MT-chILD病例要求每半年進行1次電話隨訪，視電話隨訪中患兒及其家長癥狀描述，確定是否來我院慢性肺病門診就診或下次電話隨訪。

1.5 生存分析 復習文獻[9，12]，截取預后相關的危險因素，先用Kaplan-Meier方法的log rank檢驗每個危險因素與疾病結局的關系，對P<0.05或接近0.05、有臨床意義的因素再行Cox回歸，采用逐步回歸的方法明確疾病的獨立預后危險因素。以診斷為MT-chILD至任何原因導致的死亡或末次隨訪結局為隨訪終點。

1.6 統(tǒng)計分析 建立Epidata數據庫(version 6.0)[13]來收集患兒的臨床資料，雙人核對錄入所有數據。采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。分類變量以n(%)表示，組間比較采用χ2或Fisher精確概率檢驗；連續(xù)變量以P50(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。使用Kaplan-Meier方法作生存分析，以95%CI進行估計。 所有檢驗P值都是雙向的。生存死亡危險因素OR和95%CI表示。應用GraphPad Prism 7.0 a對SPSS的統(tǒng)計分析結果作圖。

2 結果

2.1 一般情況 符合本文納入標準的MT-chILD 15例，男6例。MT基礎疾病：郎格罕斯細胞組織細胞增生癥(LCH)5例(33.3%)，年齡29 d至9歲，平均2.8歲，起病中位年齡5 (1.4, 11)歲，男2例；神經母細胞瘤累及肺4例(26.7%)，年齡9個月至5歲，平均2.9 歲，起病中位年齡3.5 (1.8, 5)歲，男童2例；肺腺癌2例(13.3%)，起病年齡分別為8歲和13歲，男女各1例；腺泡橫紋肌肉瘤1例為12歲女童，起病年齡10.2歲；腺泡軟組織肉瘤1例10歲女童，起病年齡9.8歲；成纖維母細胞肉瘤1例10歲女童，起病年齡8.7歲；淋巴瘤累及肺1例為14歲男童，起病年齡12歲。確診住院期間轉PICU治療 11例，平均住PICU 5(0, 17)d；合并呼吸衰竭需要機械輔助通氣8例，其中3例LCH死于肺部囊泡破裂導致的氣胸、縱隔氣腫和呼吸衰竭；行化療10例，化療后免疫低下7例(3例IgM 低，4例CD4+T細胞絕對計數<500)；肺泡灌洗液培養(yǎng)或宏基因診斷真菌感染7例，其中肺孢子菌肺炎(PCP)4例。

2.2 臨床癥狀和體征 均首診于呼吸科。首發(fā)癥狀：咳嗽或氣促13例，胸痛或胸悶4例，體溫>38.5℃有8例，伴咯血絲痰4例，伴乏力、腹痛、腹瀉、哭鬧后青紫各1例。首次查體體征：肺部聽診爆裂音11例，吸凹征陽性10例，濕啰音7例，發(fā)紺、營養(yǎng)不良和貧血各9例，杵狀指8例，皮疹4例，肝脾腫大4例，肺外系統(tǒng)受累11例。

2.3 實驗室檢查 15例MT-chILD均在就診和住院治療期間進行了至少2次如下實驗室檢查。12例血常規(guī)WBC升高，最高23.8×109·L-1；10例CRP升高，最高152 mg·L-1；9例Feb升高(2例>2 000 ng·mL-1)，9例PCT升高，最高28.1 ng·mL-1；9例ESR>30 mm·h-1，最大值98 mm·h-1；14例IL-6升高，最高670 pg·mL-1；6例LDH升高，最高3 393 U·L-1；3例ALT>40 IU·L-1，最高70 IU·L-1； 4例肌酶升高(AST、CK、CK-MB均高于正常上限2倍或以上)；腫瘤標記物3例NSE>35 ng·mL-1，3例CA199或CA125 >37 U·mL-1，2例CEA>5 ng·mL-1；2例真菌內毒素試驗(G-test)值升高(>100)；結核感染T-spot始終陰性。

2.4 病理特征 15例均經組織病理證實為MT-chILD。11例伴有肺外受累的腫瘤通過肺外組織活檢確診，其中3例肝活檢、2例皮膚活檢提示LCH(圖1A)，3例腎上腺、1例縱隔腫物活檢示神經母細胞瘤(圖1B)，1例左腿腫物活檢示腺泡軟組織肉瘤(圖1C)，1例淋巴結活檢示T淋巴母細胞瘤(圖1D)。4例CT引導下的肺組織活檢證實為肺或周圍組織的實體腫瘤，肺乳頭狀腺癌(圖1E)、肺黏液樣腺癌(圖1G)、腺泡橫紋肌肉瘤(圖1I)和肺成纖維母細胞瘤各1例(圖1J)。2例肺腺癌的TTF1免疫組織染色均呈陽性(圖1F、1H)。

圖1 兒童惡性腫瘤相關性間質性肺病的基礎病理特征

2.5 影像特征

2.5.1 胸部X線片 彌漫性結節(jié)影7例(圖2A)，間質纖維化條索影伴類圓形透亮影5例(圖2B)，彌漫性滲出伴胸腔積液3例(圖2C)。

2.5.2 肺部HRCT 雙肺彌漫性結節(jié)影(圖2D)5例，均為實體腫瘤累及肺；彌漫性囊狀改變伴自發(fā)性氣胸或縱膈氣腫(圖2E)5例，其中縱隔氣腫4例，均為LCH；雙肺彌漫滲出伴胸腔積液(圖2F)3例，彌漫性粟粒性肺結節(jié)伴穿刺后氣胸(圖2G)2例，為肺腺癌；雙肺滲出伴多發(fā)實變影、磨玻璃影及充氣不均(圖2H)3例，均為神經母細胞瘤合并感染。2.5.3 MR增強掃描 肺外腫瘤性病灶2例，1例為腎上腺微小占位病變，另1例為左小腿軟組織團塊；5例肺部囊性病灶患兒中3例伴有肝占位，2例伴有皮膚損害和骨質破壞；肺部彌漫性粟粒性結節(jié)患兒的腹部MR增強后可見少量腹水，曾被誤診為結核感染，病理證實為肺腺癌；肺部彌漫性大結節(jié)性病變CT增強后無明顯強化(圖2A、D)，曾被誤診為肺結節(jié)病，后MR發(fā)現左大腿肌肉腫瘤性占位(圖2I)，病理證實為腺泡軟組織肉瘤。

圖2 兒童惡性腫瘤相關性間質性肺病的影像改變

2.6 疾病負擔 MT-chILD確診當次的平均住院時間17(10, 45)d，平均住院費用7.0(3.1,9.8) 萬元人民幣；MT-chILD平均住院次數6(1.8, 12.5)次，平均確診所需時間6.9 (1.8, 12) 個月；從發(fā)病至確診的累積住院費用平均達42(18，67)萬元人民幣，其中1例肺黏液腺癌因被外院誤診為結核和奴卡菌感染，累積確診費用高達72萬元人民幣；1例淋巴瘤累及肺也因外院誤診為結核和PCD綜合征，累積確診費用高達68萬元人民幣。

2.7 MT-chILD的預后 表1為總結和歸納的本文15例MT-chILD的主要臨床表現、影像學特征、病理學所見和1年生存結局。15例MT-chILD確診后的中位生存時間為14(2，40)個月，1年、3年和5年生存分別為10例(66.7%)、6例(40%)和4例(26.6%)。10例確診后接受化療，5例確診后即放棄治療， 確診后的中位生存時間為14個月，2例合并膿毒癥住院死亡，2例肉瘤累及肺均在確診后1年內死亡。1例肺成纖維母細胞瘤確診3年后因腫瘤肺內擴散、呼吸衰竭而行肺移植，移植后存活至今已3年。

表1 15例MT-chILD臨床表現及1年生存結局

2.8 生存時間的影響因素分析 復習文獻[9，12]選取男性、起病年齡<5歲、IVIG支持、合并貧血、合并真菌感染、合并縱隔氣腫、合并膿毒癥、合并免疫缺陷、營養(yǎng)不良、被誤診、放棄治療、外科手術和接受化療作為log rank檢驗的可疑影響因素，觀察5年生存結局的關系，表2顯示，合并真菌感染、縱隔氣腫、膿毒癥、營養(yǎng)不良等可顯著降低生存時間，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。被誤診和放棄治療均可明顯縮短生存時間、降低短期生存率，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。IVIG支持、化療可延長MT-chILD患兒的生存期，接受化療的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.039)。

對表2中差異有和接近有統(tǒng)計學意義(P<0.05～0.055)的影響因素行Cox分析，圖3顯示，放棄治療、營養(yǎng)不良、合并真菌感染、合并縱隔氣腫、合并膿毒癥為MT-chILD 患兒5年生存的獨立危險因素， 接受化療為MT-ILD患兒5年生存的保護因素，是否被誤診、免疫缺陷、貧血等雖可影響生存的中位時間，但不影響最終生存率，差異無統(tǒng)計學意義。

圖3 兒童惡性腫瘤相關性間質性肺病的生存分析曲線及影響因素

表2 MT-chILD預后因素與5年生存時間的比較

3 討論

chILD是一組以肺部彌漫性滲出和氣體交換障礙為特點的異質性慢性肺部疾病，缺乏特異性的治療措施，預后因病因而異，有些亞類會發(fā)展為需要肺移植或死亡[14]。兒童ILD的臨床表現差異度大，從無相關癥狀到嚴重發(fā)作，發(fā)病率存在較大的地區(qū)和人種差異[15-16]，目前我國缺乏兒童ILD 的臨床流行病學資料，也尚無MT-chILD的報道。成人MT-ILD通常是在ILD基礎上發(fā)生肺癌[17]，或者是在結締組織疾病相關性ILD的基礎上繼發(fā)癌癥[18-20]。ILD合并惡性腫瘤的機制尚不清楚，但在成人中特定類型的ILD，如塵肺病、血管炎相關性ILD、IPF容易合并肺癌，10%～20%的IPF合并肺癌[20]。兒童肺部MT的發(fā)生率低，約1/200萬[21]，MT合并ILD更少見，目前國外僅報道了1例兒童原發(fā)性肺腺癌相關性ILD[22]。本研究全面系統(tǒng)分析了MT-chILD的基礎腫瘤類型、臨床特征、治療預后、疾病負擔及死亡高危因素。

MT-chILD常以非特異性呼吸道癥狀和體征起病(咳嗽占86.7%，高熱占53.3%)，實驗室指標不特異(9例在我院初診時血感染指標WBC、CRP、PCT、ESR、IL-6等升高，且60%的血清腫瘤標記物始終陰性)，與兒童肺部MT[23]的非特異性表現一致，導致誤診率高，醫(yī)療費用高。文獻報道兒童ILD最常見的表現也為非特異性呼吸道癥狀和體征，如呼吸困難、氣促、干咳、喘息、反復呼吸道感染和運動不耐癥[14]。MT-chILD的臨床表現與其他呼吸系統(tǒng)慢性疾病的鑒別診斷較為困難[23]，本研究中有60%的MT-chILD曾在外院被誤診為肺部慢性感染(結核或者真菌感染)，即使僅2例G-test陽性且所有T-spot始終陰性，可見兒科醫(yī)生對MT-chILD缺乏警惕性。但CA125、AST、CK、CK-MB和LDH在MT-chILD的隨訪過程中逐漸升高，對于慢性抗感染治療無效且上述指標進行性升高的彌漫性肺部病變患兒需警惕MT的可能性。

本研究中MT-chILD的肺部影像均表現為彌漫性的結節(jié)影、實變影、囊泡影、彌漫滲出或充氣不均，與其他類型的ILD相似，無特異性[10]，但LCH的囊泡變和縱隔氣腫的發(fā)生率更高，神經母細胞瘤容易合并彌漫性滲出伴實變，實體腫瘤常為彌漫性大小結節(jié)影伴間質纖維化[23-24]。本文MT-chILD均通過組織病理證實原發(fā)性或轉移性肺部MT，4例(26.7%)肺活檢，余為其他肺外受累組織活檢。由于對ILD的肺活檢可增加患者的死亡風險[25]，是否實施兒童ILD的肺活檢存在很大的爭議，歐洲呼吸學組建議對病因不明的ILD在應用激素治療前、病情允許的情況下實施肺活檢[23]。原發(fā)性肺癌在兒童的發(fā)生率極低，占兒童MT的0.2%[26]，國內尚無兒童肺腺癌的報道，本文2例肺腺癌為國內首次報道的兒童病例，均通過CT引導下肺穿刺病理確診，HE染色均可見肺泡腔內充滿大量異形腺體細胞，TTF-1免疫組織化學染色均陽性，PET-CT均未發(fā)現肺外組織占位[27]，故診斷原發(fā)性肺腺癌。MT-chILD的首選診斷方法是肺活檢[22]，在我國很多三級兒童專科醫(yī)院尚未開展CT引導下肺穿刺活檢或胸腔鏡下活檢，而開胸肺活檢的創(chuàng)傷大，很難被患兒家屬接受，兒童肺活檢的開展受到了極大的限制，間接導致了MT-chILD的誤診和延遲診斷。

ILD合并MT的機制尚不清楚，成人MT-ILD通常是在ILD基礎上發(fā)生肺癌[17]或者抗腫瘤的分子靶向藥物或者放、化療的不良反應導致肺間質損害出現ILD[18-20]。國外的研究顯示，MT-chILD的發(fā)生是由于MT細胞擴散到肺淋巴系統(tǒng)或鄰近的間質，導致支氣管血管束和肺泡間隔膜的增厚，腫瘤細胞增殖和淋巴管擴張引起的促纖維增生反應使肺間質進一步增厚形成纖維化[28]。成人中最常與 MT-ILD相關的原發(fā)腫瘤是乳腺癌 (33%)、胃癌 (29%)、肺癌 (17%)、胰腺癌 (4%) 和前列腺癌 (3%)[29-30]，而本文中兒童MT-ILD的原發(fā)腫瘤以LCH、神經母細胞瘤和實體肉瘤為主。由于MT-chILD的發(fā)病率低，累積病例少，尚無有關發(fā)病機制的基礎研究報道。

本組MT-chILD確診后的中位生存時間為14個月，1年生存率為66.7%(10/15)，3年生存率為40%(6/15)，5年生存率26.6%(4/15)。兒童肺腺癌的中位生存時間也為14個月，5年生存率為26%[21]，與本文的MT-chILD預后相當。因實驗室指標對MT-chILD的特異度和靈敏度都低[22]，本文對可疑影響因素行Cox多元回歸分析，結果顯示放棄治療是MT-chILD的最大死亡危險因素，合并癥(膿毒癥、縱隔氣腫、真菌感染、營養(yǎng)不良)可顯著降低生存率、縮短生存時間；積極接受治療(尤其是化療)對MT-chILD的預后有益。

MT-chILD的發(fā)生率雖低，但誤診率高、疾病負擔重、預后差，病死率高，兒科醫(yī)生對該類肺部罕見病缺乏警惕性和認知度。MT-chILD以呼吸道癥狀首診，咳嗽或氣促占86.7%，53.3%伴有杵狀指，肺部彌漫性病變以多發(fā)結節(jié)、囊性空洞和磨玻璃影為主，易被誤診為肺結核或肺部真菌感染。MT-chILD的基礎病理分型中LCH占33.3%，神經母細胞瘤占26.7%，其他實體腫瘤占40%。本文MT-chILD的肺活檢率為26.7%，對基礎病因不明的ILD患兒經驗性抗感染后無改善者，應警惕MT的發(fā)生，盡早行病理確診。放棄治療，合并膿毒癥、縱隔氣腫、營養(yǎng)不良、真菌感染為MT-chILD的死亡高危因素；化療為其預后保護性因素；應加強健康宣教和危險因素的早期干預，防止并發(fā)癥，以期提高MT-chILD的生存時間和生存率。