應(yīng)用母乳對機械通氣新生兒進(jìn)行口腔護(hù)理干預(yù)效果的系統(tǒng)評價

王 璐，張梟霄，黎 李，梁 欣，海 容，守 丹

機械通氣作為建立呼吸道維持生命的有效措施，被廣泛地運用在新生兒急危重癥中的救護(hù)中，明顯提高了呼吸功能障礙新生兒的生存率[1]。但是人工氣道的建立破壞了新生兒呼吸道的正常保護(hù)機制，口咽部致病菌誤吸下行易引起呼吸機相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)的發(fā)生[2]，而且新生兒口腔黏膜薄嫩，唾液腺發(fā)育不完善，唾液分泌較少，口腔黏膜干燥，容易受損，從而發(fā)生局部感染[3]。因此，新生兒口腔護(hù)理對于減少口咽部致病微生物，預(yù)防口腔感染及VAP尤為重要。有研究表明，母乳中富含多種免疫因子和酶類，易被口腔黏膜吸收，有效抑制口咽部致病菌活性[4]。目前母乳口腔護(hù)理研究在降低新生兒膿毒血癥發(fā)生率、縮短腸道喂養(yǎng)時間、降低喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率有著積極作用[5]。但對機械通氣的新生兒相關(guān)影響，如VAP的發(fā)生率、機械通氣時間、口腔和氣管致病菌的檢出率等并未達(dá)成統(tǒng)一共識[6-7]。本研究旨在通過對已發(fā)表的國內(nèi)外新生兒口腔黏膜接觸母乳(即使用母乳進(jìn)行口腔護(hù)理，方式包括口腔滴注、口腔涂抹或口腔擦拭等)的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價和Meta分析，探討母乳口腔護(hù)理干預(yù)的效果，為機械通氣新生兒臨床護(hù)理提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：關(guān)于使用母乳進(jìn)行口腔護(hù)理應(yīng)用于機械通氣新生兒的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)研究和類實驗(controlled clinical trail,CCT)研究，其語言限定為中文、英文。②本文獻(xiàn)研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)：因病情需要采用機械通氣的新生兒、無先天性畸形。試驗組新生兒在采用機械通氣措施后使用母乳進(jìn)行口腔護(hù)理，護(hù)理方式包括口腔涂抹、口腔滴注或口腔擦拭等。對照組新生兒在采用機械通氣措施后使用常規(guī)的口腔護(hù)理，包括應(yīng)用生理鹽水、滅菌注射用水、碳酸氫鈉、過氧化氫等，護(hù)理方式同干預(yù)組。③結(jié)局指標(biāo)：VAP發(fā)生率、機械通氣時間、口腔內(nèi)細(xì)菌檢出率、氣管導(dǎo)管內(nèi)細(xì)菌檢出率、死亡率、住院時間。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合以下條件之一的文獻(xiàn)將被排除：未獲得完整原文；數(shù)據(jù)無法提??；文獻(xiàn)質(zhì)量等級為C級；試驗組干預(yù)措施為非母乳口腔護(hù)理或母乳口腔護(hù)理聯(lián)合其他干預(yù)措施；對照組為非常規(guī)口腔護(hù)理方法。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 根據(jù)系統(tǒng)綜述及Meta分析的首選項目報告(PRISMA)指南對研究進(jìn)行Meta分析[8]。在PubMed、Embase、CINAHL、Scopus、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中檢索已發(fā)表的英文文獻(xiàn)，檢索詞為“neonate/neonatal”“colostrum/human milk/oral care”“VAP/ventilator-associated pneumonia/infection control/oral flora/oral colonization”。在中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫中檢索已發(fā)表的中文文獻(xiàn)，檢索詞為“新生兒/患兒/小兒/早產(chǎn)兒”“母乳口腔護(hù)理/乳汁/口腔清潔/口腔滴涂/口腔擦拭”“VAP/呼吸機相關(guān)性肺炎/肺部感染/肺炎/住院時間/機械通氣”。檢索時間為建庫至2019年11月。同時追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及引用該文獻(xiàn)的文章，以補充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名研究者以互盲的形式，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括基本信息(作者、發(fā)表時間、基線情況)、試驗設(shè)計類型、樣本量、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由接受過循證護(hù)理專業(yè)培訓(xùn)的2名研究者采取互盲的形式，依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)對納入的文獻(xiàn)逐一進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。評價項目包括7個條目，文獻(xiàn)每個條目采用“偏倚風(fēng)險低”“偏倚風(fēng)險高”或“不清楚”進(jìn)行逐條評價。完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評為A級；部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評為B級；完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評為C級，此類文獻(xiàn)將被排除。2名研究者在獨立完成評價后對評價結(jié)果進(jìn)行討論并達(dá)成共識，若有分歧，咨詢第3名研究者。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。定量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%可信區(qū)間(CI)表示；定性資料采用比值比(OR)及95% CI表示。首先通過I2檢驗確定各試驗間是否存在異質(zhì)性，對效應(yīng)值進(jìn)行異質(zhì)性分析。若各研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)則選擇固定效應(yīng)模型；若各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)，則選擇隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，使用敏感性分析；若異質(zhì)性過于明顯且無法判斷來源時僅使用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫初檢獲得文獻(xiàn)873篇，其中中文文獻(xiàn)546篇，英文文獻(xiàn)327篇。經(jīng)NoteExpress軟件去重文獻(xiàn)625篇，再根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)9篇[7,9-16]。其中英文文獻(xiàn)3篇，中文文獻(xiàn)6篇，共包括739例機械通氣新生兒。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價 納入研究的基本特征見表1，對納入文獻(xiàn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，納入的9篇文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為B級，納入8篇RCT研究的方法學(xué)質(zhì)量評價見表2，納入1篇CCT研究的方法學(xué)質(zhì)量評價見表3。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入RCT研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

表3 納入CCT研究的方法學(xué)評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 VAP發(fā)生率 該項指標(biāo)為主要結(jié)局指標(biāo)，納入的9篇[7,9-16]文獻(xiàn)，均報告了機械通氣新生兒試驗組與對照組VAP發(fā)生率。試驗組樣本量為368例，對照組樣本量為371例，總樣本量為739例。異質(zhì)性檢驗提示不存在異質(zhì)性 (P=0.80,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明試驗組VAP發(fā)生率顯著低于對照組[OR=0.38,95% CI (0.27,0.54),P<0.000 01]。見圖2。

圖2 試驗組與對照組VAP發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.2 氣管內(nèi)致病微生物檢出率 3篇文獻(xiàn)[12-13,16]報告了機械通氣新生兒氣管內(nèi)致病微生物檢出率，試驗組樣本量為106例，對照組樣本量為106例，總樣本量為212例。異質(zhì)性檢驗提示各研究間不存在異質(zhì)性 (P=0.95,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明試驗組氣管內(nèi)致病微生物檢出率低于對照組[OR=0.27, 95% CI (0.14,0.55),P<0.000 3]。見圖3。

圖3 試驗組與對照組氣管內(nèi)致病微生物檢出率比較的Meta分析

2.3.3 口咽部致病微生物檢出率 4篇文獻(xiàn)[12-13,15-16]報道了機械通氣新生兒口腔內(nèi)致病微生物檢出率，試驗組樣本量為112例，對照組樣本量為112例，總樣本量為224例。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.75,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明試驗組口腔內(nèi)致病微生物檢出率低于對照組[OR=0.19,95% CI (0.09,0.41),P<0.000 1]。見圖4。

圖4 試驗組與對照組口咽部致病微生物檢出率比較的Meta分析

2.3.4 機械通氣時間 5篇文獻(xiàn)[9,12-14,16]描述了母乳口腔護(hù)理對于機械通氣新生兒機械通氣時間的影響，試驗組樣本量為206例，對照組樣本量為202例，總樣本量為408例。異質(zhì)性檢驗提示存在異質(zhì)性(P<0.01,I2=70%)]，采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果表明試驗組機械通氣時間短于對照組[MD=-12.83,95% CI (-19.01,-6.65),P<0.000 1]。見圖5。

圖5 試驗組與對照組機械通氣時間關(guān)系的Meta分析

2.3.5 住院時間 5篇文獻(xiàn)[9,12-14,16]報道了母乳口腔護(hù)理對機械通氣新生兒住院時間的影響，試驗組樣本量為206例，對照組樣本量為202例，總樣本量為408例。異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在較大的異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=87%)，采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果表明試驗組住院時間短低于對照組[MD=-4.02, 95% CI (-5.76, -2.27),P<0.000 01]。見圖6。

圖6 試驗組與對照組住院時間比較的Meta分析

2.3.6 死亡率 4篇文獻(xiàn)[13-16]報道了機械通氣新生兒死亡率，試驗組樣本量為142例，對照組樣本量為138例，總樣本量為280例。異質(zhì)性檢驗提示研究間無明顯異質(zhì)性[P=0.68，I2=0%]，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.57,95% CI (0.17, 1.88),P=0.35]。見圖7。

圖7 試驗組與對照組死亡率比較的Meta分析

2.3.7 敏感性分析 將上述單個研究大樣本逐一進(jìn)行剔除，行敏感性分析。結(jié)果表明，去掉樣本量最大的研究后差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義，表明本研究Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。因納入研究較少，部分研究條目較少，故不做漏斗圖，未分析發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 納入的9篇文獻(xiàn)都對受試對象的年齡、性別、胎齡、出生時體質(zhì)量、母親年齡等基線資料進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入的8篇RCT中，4篇描述了隨機分組的具體過程，隨機分配風(fēng)險為低，2篇采用密封的不透明信封進(jìn)行分配隱藏。因本研究的特殊性，研究對象為新生兒，且對照組和試驗組口腔護(hù)理溶液明顯不同，因此只可做到對研究對象采用盲法。

3.2 母乳口腔護(hù)理可以降低機械通氣新生兒VAP的發(fā)生率 VAP是NICU常見的醫(yī)院感染之一，導(dǎo)致患兒的住院時間延長、醫(yī)療費用及病死率增加[17]。其原因是口鼻腔黏膜對病菌的天然屏障作用被人工氣道破壞了，使其呼吸道微生物病原體穿透黏膜屏障，從而引起VAP。有效的口腔護(hù)理可以預(yù)防病原微生物在上呼吸道的定植，降低VAP的發(fā)生率[18]。目前臨床上常用的口腔護(hù)理溶液為生理鹽水、氯己定和碳酸氫鈉等，但均存在各種各樣的不足[19-20]。有研究結(jié)果顯示，母乳中存在天然的免疫成分sIgA、乳鐵蛋白和母乳寡聚可以阻止細(xì)菌黏附在嬰幼兒的呼吸道和腸道黏膜內(nèi)層，起到屏障保護(hù)作用，避免呼吸道病原菌侵入上呼吸道黏膜引起VAP[21]。同時母乳也是天然的益生菌，富含雙歧桿菌等有益菌株可阻止超過90%的病原體通過消化道黏膜內(nèi)層[22]，可減少胃-肺途徑的呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生[23]。與本研究結(jié)果一致，VAP作為本Meta分析的重要結(jié)局指標(biāo)，且屬于客觀指標(biāo)，可信度較強。因此對機械通氣新生兒進(jìn)行母乳口腔護(hù)理可以減少治療VAP的藥物使用頻率，降低VAP的發(fā)生率，提高患兒生存質(zhì)量和家屬滿意度。

3.3 母乳口腔護(hù)理可以降低機械通氣新生兒口腔和氣管內(nèi)的致病菌檢出率 本研究結(jié)果顯示，母乳口腔護(hù)理可降低機械通氣新生兒口咽部和氣管內(nèi)致病菌的檢出率。機械通氣的新生兒唾液分泌減少，同時由于禁食和鼻飼喂養(yǎng)，母乳未接觸口腔，使病原體在口腔中的定植風(fēng)險增加[24]。母乳中的免疫成分sIgA主要在口腔黏膜吸收，同時母乳中含有多種細(xì)胞因子，他們能作用于口腔和咽部的淋巴組織，參與免疫應(yīng)答[25]。母乳口腔護(hù)理可刺激唾液分泌，減少口腔污染，同時母乳中的雙歧桿菌等有益菌能在患兒口腔和呼吸道黏膜定植，一定程度上減少了口腔和氣管內(nèi)致病菌的定植[26]。Rodriguez等[21]研究將初乳通過注射器吸入給藥到嬰兒口腔中，在其尿液和氣管抽吸物中發(fā)現(xiàn)了sIgA和乳鐵蛋白，提示母乳可被黏膜吸收，預(yù)防感染。Sohn等[15]第一次將初乳用于新生兒口腔涂抹后對口腔微生物的定植進(jìn)行了定量分析，發(fā)現(xiàn)開始干預(yù)及48 h時無明顯差異，但96 h后口腔中微生物有明顯的峰值差異，提示母乳口腔護(hù)理的時間越長，對降低口咽部致病微生物的效果越明顯。但國外也有研究表明，母乳口腔護(hù)理中母乳的具體用量及治療時間(間隔和持續(xù)時間)有很大不同,母乳的劑量為0.1～1.0 mL，治療間隔時間為2～6 h,持續(xù)時間為2～7 d時效果最好[21]。建議臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)關(guān)注不同母乳口腔護(hù)理時間對機械通氣新生兒各項指標(biāo)的影響，并尋求最佳的干預(yù)方案。

3.4 母乳口腔護(hù)理可縮短機械通氣時間和住院時間 本研究結(jié)果顯示，母乳口腔護(hù)理可促進(jìn)機械通氣新生兒縮短機械通氣時間和住院時間。母乳作為新生兒尤其是早產(chǎn)兒最適宜的食物,不僅為新生兒和早產(chǎn)兒快速生長提供重要的氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì),還可增強其對病原微生物的抵抗力，對于正常腸道菌群仍未建立的早產(chǎn)兒尤為重要，有利于機械通氣新生兒疾病的康復(fù)。本研究中試驗組的機械通氣新生兒死亡例數(shù)低于對照組，但兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？紤]到新生兒死亡受多種因素的影響，如胎齡、體重、感染性疾病、窒息、先天性出生缺陷[27]，因此本研究無明顯證據(jù)表明母乳口腔護(hù)理可影響機械通氣新生兒的死亡率。

異質(zhì)性檢驗時顯示研究間異質(zhì)性較大，分析原因可能為部分研究對象為極低出生體重兒，與其他新生兒相比，其機械通氣時間和住院時間較長。同時各研究在母乳口腔護(hù)理具體實施時差別較大，如喂養(yǎng)時間、頻次、劑量不一。部分研究并未指出口腔護(hù)理使用的是初乳、過渡乳還是成熟乳，采用的劑量并非精確，即使用棉簽直接蘸取母乳的方法進(jìn)行口腔護(hù)理，導(dǎo)致異質(zhì)性明顯。

3.5 母乳口腔護(hù)理可行性的分析 母乳口腔護(hù)理是目前最安全、最有效、最經(jīng)濟的預(yù)防機械通氣新生兒相關(guān)并發(fā)癥的方法之一。近年來，越來越多的研究證明母乳可以通過口咽部黏膜的吸收來發(fā)揮免疫作用，對早產(chǎn)兒通過口咽途徑給予母乳被證明是安全可靠的方式[28]。有研究探討使用無菌棉簽蘸取母乳大概0.1 mL進(jìn)行口腔護(hù)理的安全性和可行性，結(jié)果表明新生兒結(jié)局良好，無不良事件報道[29]。張玉玲等[16]的研究也表明使用無菌棉簽蘸取母乳，患兒耐受性良好，無不適表現(xiàn)。母乳口腔護(hù)理雖臨床操作簡單易行，但母乳的劑量不易準(zhǔn)確掌握，有一部分母乳會被棉簽吸收，最后實際作用于患兒口腔黏膜的量無法準(zhǔn)確測量。

3.6 局限性和啟示 本研究存在局限性，首先納入研究只有9篇[7,9-16]，總體樣本量739例，部分研究樣本量僅為12例[16]。其次，本研究存在一定的臨床異質(zhì)性，納入研究的母乳類型有差別，國外研究大多是就初乳的免疫作用進(jìn)行研究，對于其他階段的母乳研究較少。另外研究對象的口腔護(hù)理措施，如母乳類型、方式、頻率、時間、劑量等存在不同以及對照組設(shè)置不一致。以上因素可能導(dǎo)致異質(zhì)性和其他潛在影響的結(jié)果。最后，部分納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，對于研究結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。母乳口腔護(hù)理對機械通氣新生兒的益處將來還應(yīng)繼續(xù)通過嚴(yán)謹(jǐn)大樣本的研究去探索，同時制定標(biāo)準(zhǔn)化的機械通氣新生兒母乳口腔護(hù)理方案，保障其在臨床的推廣應(yīng)用。

4 小結(jié)

本研究顯示，母乳口腔護(hù)理能降低機械通氣新生兒VAP發(fā)生率和氣管內(nèi)致病微生物檢出率，能縮短機械通氣時間和住院時間。受納入研究樣本的數(shù)量和質(zhì)量的限制，其研究結(jié)論仍需更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本的隨機對照研究。建議進(jìn)一步驗證不同母乳類型、保存方式和干預(yù)時長等口腔護(hù)理方式對機械通氣新生兒的影響。