新型抗菌藥物研究進展與臨床應(yīng)用

葉靜，肖婷婷，王雪婷，朱云穎，楊凱，肖永紅

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 傳染病診治國家重點實驗室，浙江 杭州 310003）

細菌耐藥已經(jīng)成為全球急需應(yīng)對的公共衛(wèi)生危機，全球每年因耐藥菌感染導(dǎo)致的死亡數(shù)已經(jīng)超過70萬人，如果耐藥不加控制，到2050年細菌感染將再次成為人類致死首要原因，預(yù)計每年將有超過1 000萬人死于耐藥細菌感染，累計社會經(jīng)濟損失將高達100萬億美元。為此，世界衛(wèi)生組織在2015年制定了“耐藥控制全球行動計劃”，其中新型抗菌藥物的研發(fā)是治療各種耐藥細菌感染最有效的手段。在各國政府對新型抗菌藥物研究與開發(fā)鼓勵政策下，既往趨于沉寂的新抗菌藥物研發(fā)在近10年來重新活躍起來，并且不斷有新產(chǎn)品上市供臨床應(yīng)用。本文就近年來開發(fā)的新型重要抗菌藥物做簡介，以期為相關(guān)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方

隨著碳青霉烯類耐藥細菌流行，具有抑制碳青霉烯酶活性的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研發(fā)成為新抗菌藥物開發(fā)熱點，目前已有數(shù)個復(fù)方產(chǎn)品上市，包括頭孢他啶/阿維巴坦（ceftazidime/avibactam）、亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦(imipenem/cilastatin/relebactam)、美羅培南/法硼巴坦(meropenem/vaborbactam)。

1.1 頭孢他啶/阿維巴坦

頭孢他啶/阿維巴坦是頭孢他啶與阿維巴坦按照質(zhì)量比4∶1組成的復(fù)方制劑，被美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染以及敏感菌導(dǎo)致的其他感染的治療。

阿維巴坦屬于二氮雜雙環(huán)辛酮（DBO）化合物，與傳統(tǒng)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不同，其不屬于β-內(nèi)酰胺化合物。阿維巴坦對Ambler A類如超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniaecarbapenemase，KPC）、C類如頭孢菌素酶（Amp cephalosporinase，AmpC）和某些D類酶（OXA-48）具有廣泛抑制作用。與阿維巴坦聯(lián)合使用能恢復(fù)頭孢他啶對因產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶耐藥的腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的抗菌活性，對多重耐藥菌、泛耐藥菌、碳青霉烯耐藥菌均展現(xiàn)出很強的活性，特別對非金屬碳青霉烯酶的抑制作用最為重要（見表1），但對金屬β-內(nèi)酰胺酶沒有抑制作用[1]。

表1 3種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方對各種碳青霉烯耐藥細菌抗菌活性比較[1-2]Table 1 Comparative in vitro antibacterial activity of three new β-lactamase inhibitor combinations against carbapenem-resistant bacteria

阿維巴坦與頭孢他啶具有相似的體內(nèi)代謝過程，藥物之間不存在相互作用。頭孢他啶/阿維巴坦和亞胺培南/西司他丁治療成人復(fù)雜尿路感染的療效和安全性比較顯示，2組的微生物學(xué)應(yīng)答率良好，分別為70.4%、71.4%[3]。頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南對照治療醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）的療效與安全性研究顯示，兩者臨床治愈率分別為77.4%、78.1%[4]。頭孢他啶/阿維巴坦/甲硝唑和亞胺培南/西司他丁治療復(fù)雜腹腔感染的療效與安全性研究發(fā)現(xiàn)，兩者微生物治愈率分別為81.6%、85.1%。一項meta分析評估了頭孢他啶/阿維巴坦單一療法或與其他抗生素聯(lián)合治療碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌感染的療效，結(jié)果顯示單獨使用或與其他抗生素聯(lián)合使用的病死率不存在明顯差異，兩者分別為30.9%、38.1%，微生物療效分別為63.4%、64.9%[5]。

頭孢他啶/阿維巴坦引起的不良事件多數(shù)為輕至中度，最常見為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)如腹瀉、便秘和消化不良等。

1.2 亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦

雷利巴坦也屬于DBO β-內(nèi)酰胺酶類抑制劑（見表1），亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦（500 mg /500 mg /250 mg）復(fù)方已被美國FDA批準用于治療選擇有限的或沒有其他可替代藥物的復(fù)雜性尿路感染、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染和HAP/呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）。同樣，雷利巴坦對金屬β-內(nèi)酰胺酶沒有抑制作用[1]。

雷利巴坦與亞胺培南體內(nèi)代謝過程相似。單次給藥后雷利巴坦半衰期為1.4 ～ 1.6 h；亞胺培南半衰期為1.0 ～ 1.2 h。多次給藥與單次給藥的藥代動力學(xué)參數(shù)值無明顯差異[6]。

一項Ⅲ期臨床試驗比較了亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦與黏菌素聯(lián)合亞胺培南/西司他丁治療亞胺培南耐藥菌感染的療效和安全性，結(jié)果顯示2組患者微生物總體有效率分別為71%、70%[7]；亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦與哌拉西林/他唑巴坦治療HAP/VAP的療效與安全性比較顯示，亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦組與哌拉西林/他唑巴坦組全因病死率分別為15.9%、21.3%[8]。

亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦安全性良好，最常見的不良事件為腹瀉和惡心。

1.3 美羅培南/法硼巴坦

法硼巴坦是一種含硼基的新型Ambler A類和C類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與美羅培南組成復(fù)方用于治療耐藥細菌引起的感染。法硼巴坦對KPC酶具有抑制作用，同樣對金屬β-內(nèi)酰胺酶沒有抑制作用（見表1）[1]。法硼巴坦與美羅培南具有相似的體內(nèi)代謝過程。美羅培南/法硼巴坦（2g/2g）單次靜脈滴注后血藥峰濃度（Cmax）分別為40.6和50.7 mg·L-1，藥時曲線下面積（AUC）分別為 142 和 168 mg·h·L-1，藥物清除率分別為14.6和12.3 L·h-1，消除半衰期（t1/2）分別為1.5和1.99 h。腎功能損害與藥物清除率下降相關(guān)，隨著腎功能下降法硼巴坦清除率下降程度大于美羅培南，因此使用過程中須注意隨腎功能變化調(diào)整劑量[2]。

美羅培南/法硼巴坦與哌拉西林/他唑巴坦治療成人包括急性腎盂腎炎在內(nèi)的復(fù)雜尿路感染的療效和安全性研究顯示，2組總體有效率分別為98.4%、94.0%，微生物清除率分別為66.3%、60.4%。美羅培南/法硼巴坦與最佳治療方案（包括多黏菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷、替加環(huán)素單藥或聯(lián)合治療及頭孢他啶/阿維巴坦單藥）治療碳青霉烯類腸桿菌感染的療效與安全性研究顯示，2組臨床治愈率分別為65.6%、33.3%，第28天全因病死率分別為15.6%、33%[9]。

2 新型頭孢菌素

新型頭孢菌素的開發(fā)也是新抗菌藥物研發(fā)的方向之一，已經(jīng)上市的產(chǎn)品包括第5代頭孢菌素（頭孢洛林、頭孢比羅）、新頭孢菌素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方（頭孢洛扎/他唑巴坦）和頭孢地爾（cefiderocol）。

頭孢地爾是一種新型鐵載體頭孢菌素，通過細菌鐵載體蛋白進入菌體（特洛伊木馬機制），再與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合而發(fā)揮殺菌作用。2019年11月FDA批準頭孢地爾用于復(fù)雜性尿路感染的治療。

頭孢地爾能夠抵抗包括絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶[ESBLs、KPC酶、苯唑西林酶（oxacillinase，OXA）等]和金屬β-內(nèi)酰胺酶[新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM）、維羅納整合子編碼的碳青霉烯酶（VIM）、亞胺培南金屬酶（IMP）等]的水解作用，對包括碳青霉烯耐藥、多重耐藥的腸桿菌科菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽假單胞菌在內(nèi)的革蘭陰性桿菌具有很強的體外抗菌活性，對革蘭陽性菌及厭氧菌的體外抗菌活性則相對較弱[10]。

頭孢地爾在健康受試者單次給藥輸注2 000 mg后，Cmax為156 mg·L-1，AUC為389.7 mg·h·L-1，t1/2為2.74 h。大約60% ～ 70%的頭孢地爾以原形從腎臟排泄，僅有小于10%的頭孢地爾以代謝產(chǎn)物的形式排泄。對于中重度腎功能不全及終末期腎病患者，需要合理調(diào)整劑量。

一項隨機、多中心、雙盲Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，頭孢地爾治療復(fù)雜性尿路感染的臨床治愈率為89.7%，微生物清除率為73%，對照藥物亞胺培南/西司他丁的臨床治愈率為87.4%，微生物清除率為56.3%[11]。頭孢地爾與美羅培南用藥14 d治療HAP的全因死亡率分別為12.8%、11.4%。比較頭孢地爾與最佳治療方案對碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌感染的療效與安全性的臨床研究顯示，2組的臨床治愈率相似，分別為50%、52.6%[12]。Bassetti等[12]的研究結(jié)果支持頭孢地爾作為選擇有限的碳青霉烯類耐藥感染的治療藥物。

3 新型糖肽類抗菌藥物

新型糖肽類抗菌藥物主要是萬古霉素和替考拉寧的衍生物，在全球各地上市的藥物包括特拉萬星（telavancin）、達巴萬星（dalbavancin）、奧利萬星（oritavancin）3個藥物（見表2）。

表2 萬古霉素和新型糖肽類單次給藥藥物藥代動力學(xué)參數(shù)比較[13-16]Table 2 Comparison of pharmacokinetics parameters of single-close vancomycin and new glycopeptides

3.1 特拉萬星

特拉萬星是一種新型脂糖肽類抗菌藥，是萬古霉素的半合成衍生物，含有一個額外的親脂性側(cè)鏈和一個帶負電荷的親水基團，能夠?qū)Ω锾m陽性菌產(chǎn)生殺菌作用。特拉萬星除通過與五肽肽聚糖前體的D-Ala-D-Ala末端結(jié)合而抑制細胞壁肽聚糖的交聯(lián)，從而達到抑制細胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用外，還會引起革蘭陽性細菌的細胞膜去極化，破壞膜電位并改變細胞通透性，從而達到快速殺菌效果。特拉萬星對各種陽性球菌和艱難梭菌具有抗菌活性，且抗菌作用較萬古霉素強，對VanB、VanC型耐藥腸球菌也具有抗菌作用，體外對萬古霉素中介耐藥的金黃色葡萄球菌（vancomycin-intermediateS.aureus，VISA）、耐藥金黃色葡萄球菌也具有抗菌作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，當特拉萬星AUC/MIC比為404時獲得最大殺菌效果；在免疫缺陷小鼠菌血癥模型中，特拉萬星對VISA亦有效[13]。

特拉萬星需要緩慢靜脈輸注給藥，在給藥劑量1 ～ 12.5 mg·kg-1范圍呈線性藥代動力學(xué)特征，平均消除半衰期為7.5 h。特拉萬星蛋白質(zhì)結(jié)合率高（約93%），能較好地進入肺泡上皮細胞襯液（epithelial lining fluid，ELF）和肺泡巨噬細胞。主要通過腎臟排泄清除，在健康的老年受試者中，特拉萬星的清除率沒有降低，但腎功能損害的成年患者中藥物清除率（CCr＜ 30 mL·min-1）明顯下降[17]。靜脈血液濾過可顯著幫助清除特拉萬星。肝功能不全對特拉萬星的藥代動力學(xué)特征沒有顯著影響。

美國FDA批準特拉萬星用于治療復(fù)雜性皮膚及軟組織感染和HAP。復(fù)雜性皮膚及軟組織感染臨床試驗中特拉萬星臨床治愈率與萬古霉素相當；特拉萬星對HAP的臨床治愈率為82.7%，且不低于萬古霉素組（80.9%），其中對于由金黃色葡萄球菌引起的HAP，特拉萬星的治愈率（84%）高于萬古霉素（74%）[18]。特拉萬星和萬古霉素的不良反應(yīng)類似，但特拉萬星腎損害發(fā)生率較萬古霉素高。

3.2 達巴萬星

達巴萬星對革蘭陽性菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistantStaphylococcus aureus，MRSA）、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin sensitiveStaphylococcus aureus，MSSA）、凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase negativeStaphylococcus，CoNS）、鏈球菌等具有抗菌活性。達巴萬星對耐青霉素和頭孢曲松肺炎鏈球菌、替考拉寧不敏感CoNS、非VanA型腸球菌具有活性；對革蘭陽性厭氧菌也具有活性。

健康人中使用單劑量達巴萬星140 ～ 1 120 mg后觀察到線性藥代動力學(xué)特征[14]。單次1 000 mg達巴萬星給藥后，Cmax為301 mg·L-1，AUC為23 843 mg·h·L-1[15]。連續(xù)給藥第 1 天使用達巴萬星首劑1 000 mg 后Cmax為 278.3 mg·L-1，使用 500 mg 維持劑量后在第8天Cmax為166.3 mg·L-1；第8天和第15 天的 AUC 分別為 10 577 和 20 473 mg·h·L-1。達巴萬星的血漿蛋白結(jié)合率約為93%，約有42%的藥物以原形從尿液中排泄[15]。達巴萬星單次給藥后的終末消除半衰期為149 ～ 257 h[14-15]。肝功能不全和輕度腎功能不全（肌酐清除率50 ～ 80 mL·min-1）患者達巴萬星給藥后的藥代動力學(xué)特征無明顯改變，無需調(diào)整劑量。達巴萬星的PK/PD參數(shù)的指標是AUC24h/MIC。

在社區(qū)獲得性MRSA感染的患者中，達巴萬星和利奈唑胺在臨床和微生物學(xué)有效率上無明顯差異。對于導(dǎo)管相關(guān)血流感染患者的治療，達巴萬星的治愈率為87%，萬古霉素的治愈率為50%，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，達巴萬星的治療效果優(yōu)于萬古霉素[19]。達巴萬星的安全性良好，與利奈唑胺類似，主要的不良反應(yīng)是口腔念珠菌病、腹瀉、便秘、發(fā)熱。

3.3 奧利萬星

奧利萬星由于獨特的抗菌機制，不僅對萬古霉素敏感菌株有抗菌活性，對萬古霉素耐藥菌也有抗菌活性，包括萬古霉素耐藥腸球菌和糖肽類耐藥的金黃色葡萄球菌。

奧利萬星靜脈給藥劑量與峰濃度和AUC呈線性關(guān)系，符合線性藥動學(xué)特征。85%的奧利萬星與蛋白質(zhì)結(jié)合。奧利萬星具有廣泛的組織分布，分布容積約為1 L·kg-1，腎臟是其排泄的主要途徑，其體內(nèi)清除速率極慢，給藥后7 d，尿液藥物回收小于5%[16]，其終末半衰期大于10 d[20]。肥胖患者或中度腎或肝功能不全的患者不建議調(diào)整劑量。奧利萬星主要表現(xiàn)出濃度依賴性的殺菌作用，Cmax/MIC與其殺菌效果相關(guān)，Cmax/MIC比率為4時足以在體外產(chǎn)生針對MRSA的標準接種物的殺滅活性[20]。

一項隨機雙盲研究中共有968例皮膚軟組織感染患者，475例接受了奧利萬星單劑量1 200 mg靜脈滴注的治療，479例接受萬古霉素治療，共10 ～ 14 d，結(jié)果顯示2組有效性無顯著差異[21]；奧利萬星耐受性良好，其不良反應(yīng)發(fā)生率與萬古霉素相當，大多輕微且停藥后短期內(nèi)可恢復(fù)正常，常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、肢體和皮下膿腫。

4.1 特地唑胺

特地唑胺既可口服也可靜脈注射給藥。靜脈滴注200 mg特地唑胺后Cmax為2.3 mg·L-1，蛋白結(jié)合率為70% ～ 90%，分布容積為67 ～ 80 L，易在肺巨噬細胞內(nèi)蓄積；半衰期約為12h；口服生物利用度達90%以上，靜脈用藥轉(zhuǎn)為口服時無需劑量調(diào)節(jié)[22]。

一項全球多中心、隨機、對照皮膚軟組織感染研究顯示，靜脈或口服常規(guī)劑量特地唑胺治療的臨床治愈率為79.7%，微生物清除率為75.9%，與對照藥物利奈唑胺相似；特地唑胺治療VAP的臨床治愈率為56.3%，利奈唑胺為63.9%；特地唑胺安全性良好，最常見不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嘔吐、便秘等消化道癥狀，消化道不適及外周神經(jīng)癥狀發(fā)生率低于利奈唑胺[23]。

4.2 康泰唑胺

我國健康人群藥代動力學(xué)研究表明，口服800 mg康泰唑胺后Cmax為26.5 mg·L-1，表觀分布容積為24.5 L，組織分布較為廣泛，清除率為8.83 L·h-1，消除半衰期約為1.91 h[25]?？堤┻虬肥茉囌吣褪苄粤己?，目前已完成皮膚軟組織感染的Ⅲ期臨床研究。

5 四環(huán)素類

繼替加環(huán)素后，近年來又有依拉環(huán)素（eravacycline）和奧馬環(huán)素（omadacycline）2個四環(huán)素類衍生物上市。

5.1 依拉環(huán)素

依拉環(huán)素是一種新型完全合成的含氟四環(huán)素衍生物，2018年8月美國FDA批準其上市，用于成人復(fù)雜性腹腔感染治療。依拉環(huán)素抗菌活性優(yōu)于替加環(huán)素（見表3），對臨床常見革蘭陽性、陰性需氧及兼性厭氧菌，大多數(shù)厭氧菌以及頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑多重耐藥菌均具有廣泛的抗菌活性[26]。依拉環(huán)素動物試驗顯示，與治療反應(yīng)最佳相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù)是AUC0-24h/MIC。

依拉環(huán)素在健康受試者中的口服生物利用度較低，平均約為28%，單次口服200 mg后Cmax為（0.23±0.04）mg·L-1，AUC 為（3.34±1.11）mg·h·L-1。靜脈注射依拉環(huán)素的平均穩(wěn)態(tài)分布體積（Vss）為3.3 ～ 4.2 L·kg-1，t1/2為14.8 ～ 26 h。依拉環(huán)素蛋白結(jié)合率為71.4% ～ 82.5%，具有非線性濃度依賴性關(guān)系。依拉環(huán)素主要通過細胞色素P450酶（CYP）3A4和黃素單加氧酶介導(dǎo)的氧化代謝，主要從糞便中排泄，少量經(jīng)腎臟排泄，在腎功能不全或輕度至中度肝功能不全的患者（Child-Pugh A級和B級）中不需要調(diào)整劑量，但Child-Pugh C級患者需要調(diào)整劑量[27]。

多項腹腔感染治療研究發(fā)現(xiàn)，依拉環(huán)素與碳青霉烯和左氧氟沙星療效相當[28]。依拉環(huán)素耐受性良好，輕度的劑量相關(guān)的惡心和中度靜脈炎較常見。腹腔感染依拉環(huán)素治療組患者總不良事件發(fā)生率較碳青霉烯治療組患者更高，特別是惡心的發(fā)生率更高，但嚴重不良事件停藥的患者無顯著差異。

5.2 奧馬環(huán)素

奧馬環(huán)素是米諾環(huán)素衍生物，2018年10月美國FDA批準其用于治療成人急性皮膚和皮膚軟組織細菌性感染及社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）。奧馬環(huán)素對多種需氧革蘭陽性、革蘭陰性細菌和厭氧菌及一些非典型病原體具有較強的體外活性，對革蘭陽性菌活性與伊拉環(huán)素相似，對革蘭陰性細菌活性弱于伊拉環(huán)素[29]（見表3）。AUC0-24/MIC為奧馬環(huán)素最佳PK/PD指標。

表3 依拉環(huán)素、奧馬環(huán)素與替加環(huán)素體外抗菌活性比較[26. 29]Table 3 Comparison of in vitro antibacterial activity of eravacycline, omadacycline and tigelcycline

奧馬環(huán)素口服生物利用度為34.5%（口服300 mg和靜脈注射100 mg劑量有相似的暴露量）。健康受試者單次靜脈輸注100 mg奧馬環(huán)素，Cmax為1.51 mg·L-1，AUC 達 9.36 mg·h·L-1，血漿蛋白結(jié)合率只有21%，Vss高達190 ～ 204 L，健康受試者中ELF和肺泡巨噬細胞的濃度較高。奧馬環(huán)素在人體內(nèi)基本不被代謝，口服300 mg奧馬環(huán)素后，81.1%從糞便中排泄，14.4%經(jīng)尿液排泄。奧馬環(huán)素的t1/2為13.5 ～ 17.1 h。對于肝腎功能損害的患者，不需要調(diào)整奧馬環(huán)素劑量。

奧馬環(huán)素在治療急性社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）及細菌性皮膚和皮膚軟組織感染方面療效不遜于利奈唑胺或莫西沙星[30-31]。奧馬環(huán)素耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）和注射部位局部不適。

6 其他新抗菌藥物

6.1 普卓米星

普卓米星（plazomicin）是新一代注射用氨基糖苷類藥物，是西索米星的衍生物，于2018年被美國FDA批準上市，用于治療敏感菌引起的成人復(fù)雜性尿路感染。普卓米星對大多數(shù)革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌均具有良好體外抗菌活性，包括產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL）及碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科[32]。與其他氨基糖苷類藥物一樣，普卓米星具有濃度依賴性殺菌活性。

成年人單次靜脈注射普卓米星（15 mg·kg-1）的Cmax為51 mg·L-1，AUC為226 mg·h·L-1，Vd為18 L。普卓米星血漿蛋白結(jié)合率約為20%，主要通過腎臟排泄，在腎功能正常的患者中其平均血漿清除半衰期約為3.5 h。中度腎功能不全患者，普卓米星給藥需要調(diào)整劑量。

普卓米星每日1次給藥方案在治療由腸桿菌科（包括耐多藥菌株）引起的復(fù)雜性尿路感染的療效并不劣于美羅培南。普卓米星常見不良反應(yīng)以輕、中度消化道和中樞神經(jīng)反應(yīng)為主，包括耳鳴、耳部不適、頭痛、嗜睡、惡心、感覺減退、頭暈和視力模糊，停藥后可恢復(fù)。相較于同類其他藥物，普卓米星腎毒性明顯較低[33]。

6.2 來法莫林

來法莫林（lefamulin）是首個在人體中可以全身使用的新型半合成截短側(cè)耳素，現(xiàn)已獲得美國FDA批準用于成人CAP的治療。來法莫林通過與50S核糖體亞基的肽基轉(zhuǎn)移酶中心結(jié)合來抑制細菌生長，對大多數(shù)常見呼吸道病原體具有有效的抗菌活性，包括大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎鏈球菌、MRSA以及流感嗜血桿菌和非典型呼吸道病原體[34]。

來法莫林具有良好的PK/PD特性，表現(xiàn)出時間依賴性殺菌作用，與其抗菌活性最相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù)是?AUC0-24/MIC。健康成人單次靜脈注射來法莫林 150 mg 后，?AUC0-24為1 500.8 mg·h·L-1，Cmax為 330.1 mg·L-1，血漿蛋白結(jié)合率為 80% ～ 87%，可快速滲透到人體組織，在肺ELF中的濃度高出血漿5.7倍，這可能是由于P-糖蛋白介導(dǎo)的來法莫林向ELF的主動轉(zhuǎn)運所致。來法莫林在體外能被CYP酶代謝，特別是作為CYP3A的底物和抑制劑。來法莫林的消除半衰期約為9 ～ 12 h。

來法莫林對成人CAP的療效不劣于莫西沙星，有效率分別為89.3%和90.5%[35]。來法莫林安全性良好，最常見的不良反應(yīng)為低血鉀、惡心、失眠和輸注部位疼痛。

6.3 吉布達星

吉布達星（gepotidacin）是首個三氮乙酰萘拓撲異構(gòu)酶抑制劑，通過選擇性地與細菌DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ相互作用來發(fā)揮作用，但其作用位點不同于喹諾酮類藥物。吉布達星對多種細菌具有體外活性，包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和大腸埃希菌等。吉布達星對于金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌的 MIC50/90為（0.25/0.5）mg·L-1，對大腸桿菌為（2/4）mg·L-1[36]。

健康志愿者單次口服吉布達星的絕對生物利用度為45%，血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率為33%，尿液中回收率約為60%，消除半衰期為9.94 ～ 11.6 h。嚴重腎功能不全需要調(diào)整吉布達星劑量或給藥頻率。

對于疑診或確診革蘭陽性菌皮膚軟組織感染患者，吉布達星（靜脈注射和口服）治療均安全有效的。吉布達星安全性良好，最常見不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、嘔吐、腹脹、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高等[37]。

6.4 奈諾沙星

奈諾沙星（nemonoxacin）為無氟喹諾酮類抗生素，在我國被批準用于治療CAP。奈諾沙星對革蘭陽/陰性細菌以及非典型病原體（包括MRSA和耐萬古霉素菌株）均具有較強的抗菌活性。奈諾沙星體外抗菌活性均優(yōu)于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星，與莫西沙星相似，但對結(jié)核分支桿菌無抗菌活性[38]。

奈諾沙星口服能迅速吸收，具有較高的生物利用度（近100%）。奈諾沙星在人體中廣泛分布，血漿蛋白結(jié)合率約為16%。奈諾沙星主要通過腎臟排泄，72 h內(nèi)約60% ～ 70%以原形經(jīng)尿排出，消除半衰期為 10 ～ 12 h。

奈諾沙星每日口服500 mg治療輕至中度CAP治療3 d后，患者癥狀改善率為61.3%；療程結(jié)束，有98.14 的患者癥狀明顯改善或治愈[平均給藥時間（8.24±3.73）d][39]。隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，奈諾沙星對CAP臨床治愈率達94.3%，左氧氟沙星的治愈率為93.5%；奈諾沙星的微生物學(xué)清除率為92.1%，左氧氟沙星為91.7%。

奈諾沙星的安全性/耐受性良好，主要不良反應(yīng)包括胃腸道功能紊亂、中性粒細胞減少、白細胞減少、頭暈、頭痛和血清轉(zhuǎn)氨酶升高等。

7 結(jié)語

面對嚴峻的細菌耐藥形勢，新型抗菌藥物的研究與開發(fā)在相關(guān)激勵政策的引導(dǎo)下開始顯現(xiàn)出增加的趨勢，按照藥物研究開發(fā)的創(chuàng)新性看，新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢地爾、吉布達星等屬于全新結(jié)構(gòu)和作用機制類抗菌藥物，從現(xiàn)有研究結(jié)果看具有較好的臨床應(yīng)用前景；糖肽類、唑烷酮類、喹諾酮類等則屬于結(jié)構(gòu)修飾藥物，可能與既有的同類藥物間存在交叉耐藥現(xiàn)象，需要進一步臨床研究加以確證。