免疫功能紊亂人群接種新型冠狀病毒疫苗需注意的問題

殷榮，繆曉輝，鈕蘊超

（1.上海圓和醫(yī)療門診部，上海 200002; 2.海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院感染科，上海 200003）

當(dāng)前，新型冠狀病毒（以下簡稱新冠病毒）病在全球的流行形勢依然嚴(yán)峻，近期以印度為主的多個國家和地區(qū)，新冠病毒病的發(fā)病人數(shù)迅速增多，并遠(yuǎn)超過2020年年初的流行狀況，已經(jīng)造成和還將繼續(xù)造成極為嚴(yán)重的生命危害和經(jīng)濟(jì)損失。令人遺憾的是，抗新冠病毒特效藥物迄今沒有誕生，醫(yī)療資源的短缺問題也在某些國家日益凸顯。目前所能也必須寄希望的防控措施之一，就是接種新冠病毒疫苗，以主動構(gòu)建群體免疫，實現(xiàn)控制該傳染病流行的最終目標(biāo)。中國應(yīng)用自主研發(fā)的新冠病毒疫苗實施全民免費接種，截至2021年6月13日，已經(jīng)接種87 852.3萬劑次[1]。

在加快新冠病毒疫苗接種人群覆蓋率的同時，更需要嚴(yán)格把握適應(yīng)證。本文就免疫功能紊亂人群接種新冠病毒疫苗需要注意的問題談幾點個人意見。

1 中國已上市的部分新冠病毒疫苗簡介與評價

1.1 滅活新冠病毒疫苗

制備滅活病毒疫苗的基本原理不復(fù)雜，即從患者體內(nèi)分離出候選病毒株，然后在體外支持細(xì)胞株（新冠病毒滅活疫苗采用的是Vero細(xì)胞，即非洲綠猴腎細(xì)胞）里大量增殖培養(yǎng)，收集病毒，采用加熱或化學(xué)方法滅活病毒，經(jīng)過分離和純化后，再加入適量佐劑、穩(wěn)定劑和防腐劑等。目前中國已經(jīng)上市的3款新冠病毒滅活疫苗分別由中國醫(yī)藥集團(tuán)北京生物制品研究所、武漢生物制品研究所以及北京科興中維生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)(以下簡稱科興中維)。

國藥集團(tuán)武漢生物制品研究所和北京生物制品研究所采用了武漢市金銀潭醫(yī)院的2名患者的新冠病毒株制備疫苗，其Ⅲ期臨床試驗于2020年7—12月在中東地區(qū)的3個國家4個地區(qū)開展，為隨機(jī)、雙盲和對照試驗，共招募了40 382名志愿者參與，受試者年齡為18歲及以上，平均年齡約36歲，其中38 206例接種了2劑。2款疫苗（WIV04和HB02）接種2針后14 d，能產(chǎn)生高滴度中和抗體，陽性率超過99%。與對照組相比，WIV04疫苗組保護(hù)效力為72.8%，HB02疫苗組的保護(hù)效力為78.1%。相關(guān)Ⅲ期臨床研究結(jié)果于2021年5月26日發(fā)表在JAMA[2]。

科興中維研制的滅活疫苗的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示其具有良好安全性和免疫原性[3]，Ⅲ期臨床研究還在進(jìn)行中。2020年6月科興中維研制的滅活疫苗在中國率先獲批緊急使用，2021年2月5日在國內(nèi)獲批附條件上市。世界衛(wèi)生組織（WHO）在當(dāng)?shù)貢r間2021年6月1日宣布，將中國科興中維研發(fā)的滅活新冠疫苗（克爾來福）列入緊急使用清單。

滅活疫苗的優(yōu)勢非常明顯：制備技術(shù)經(jīng)典和成熟，質(zhì)量易于把控；疫苗的安全性高，接種后的免疫保護(hù)效果易于預(yù)測。盡管有多個疫苗研發(fā)路線（平臺），但滅活疫苗制備路線是捷徑。除中國外，全球已有百余個國家和地區(qū)接種了新冠滅活疫苗并獲益。滅活疫苗可能的優(yōu)勢還表現(xiàn)在針對不斷出現(xiàn)的變異株。如果表達(dá)刺突蛋白的受體結(jié)合表位因基因變異而改變，所有疫苗均可能無效。然而通過滅活疫苗路線從頭開始制備疫苗，即采集變異病毒株制備疫苗，耗時短，成功率高。

1.2 腺病毒載體疫苗

將新冠病毒刺突蛋白基因?qū)爰羟械鬍基因的腺病毒基因組，形成重組腺病毒，注入人體內(nèi)通過載體病毒的復(fù)制而大量表達(dá)刺突蛋白，并誘導(dǎo)機(jī)體特異抗體的產(chǎn)生。中國康希諾生物股份公司（以下簡稱康希諾生物）和中國人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所陳薇院士團(tuán)隊合作，于2020年3月16日在全球率先開展腺病毒載體疫苗臨床研究。于2021年2月25日，該疫苗獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在國內(nèi)附條件上市。

理論上，以病毒為載體制備的基因重組疫苗，其“效能”較高，技術(shù)難度也不大。然而康希諾生物新冠病毒疫苗使用的載體是Ad5型腺病毒，該病毒在人群中有較高的自然感染率，中國某些地區(qū)該病毒的中和抗體陽性率高達(dá)75%，換言之，該疫苗進(jìn)入了腺病毒抗體陽性者體內(nèi)后，重組腺病毒很快被中和而不能產(chǎn)生刺突蛋白，或者第1次接種后可能產(chǎn)生中和抗體，再次接種無效。有鑒于此，如果繼續(xù)用該型腺病毒研制變異新冠病毒疫苗顯然有缺陷。Ⅱ期臨床試驗表明，接種該疫苗后新冠病毒中和抗體陽性率劣于其他疫苗，滴度也偏低，對老年人的保護(hù)效果差[4]。

國外有多個制藥公司生產(chǎn)腺病毒載體新冠疫苗，比如阿斯利康采用的是黑猩猩腺病毒[5]，避免了被接種者預(yù)存中和抗體的問題，但同理，接種第2劑時仍有可能再產(chǎn)生針對載體的中和抗體。強(qiáng)生公司采用了罕見的腺病毒Ad26型[6]，但該病毒在歐洲國家的中和抗體的預(yù)存率達(dá)到10% ～ 20%，在非洲某些國家則更高。另外，這2款疫苗上市后還出現(xiàn)被接種者發(fā)生嚴(yán)重血栓和反常的低血小板事件，曾先后被多個歐美國家“叫停”，但最近有些國家又恢復(fù)使用。

1.3 基因重組亞單位蛋白疫苗

克隆新冠病毒刺突蛋白表達(dá)基因，并將其插入表達(dá)載體，通過原核或真核細(xì)胞表達(dá)刺突蛋白，從而可以大規(guī)模地生產(chǎn)亞單位蛋白疫苗。人類使用的重組蛋白疫苗種類越來越多，我國人民收益最大的要數(shù)乙型肝炎病毒重組蛋白疫苗。該技術(shù)路線制備疫苗，除了工藝成熟、成本較低之外，與滅活疫苗相比，還有生產(chǎn)制備過程中生物安全性高的優(yōu)勢。

中國科學(xué)院微生物研究所與安徽智飛龍科馬生物制品股份有限公司合作開發(fā)了重組新冠病毒蛋白疫苗（CHO）。2021年3月該疫苗相繼獲得烏茲別克斯坦疫苗注冊批件及在我國緊急使用，成為全球首個獲批上市的重組亞單位新冠病毒疫苗。然而，該疫苗的Ⅲ期臨床研究尚未結(jié)束。據(jù)美國國立衛(wèi)生院（NIH）“臨床試驗”網(wǎng)站介紹，該疫苗的Ⅲ期臨床研究起始于2020年12月，預(yù)計2022年4月結(jié)束，擬招募29 000名受試者[7]。

1.4 mRNA疫苗

輝瑞和Moderna公司成功開發(fā)的新冠病毒mRNA疫苗很快在西方國家上市和應(yīng)用[8-9]。新冠病毒mRNA疫苗制備原理并不復(fù)雜。首先，根據(jù)新冠病毒的核酸序列，從中克隆出表達(dá)刺突蛋白的基因序列，經(jīng)過改造和優(yōu)化后構(gòu)建質(zhì)粒，在體外擴(kuò)增并純化，然后用納米脂質(zhì)體包裹，灌裝成疫苗；轉(zhuǎn)染到人體細(xì)胞后，信使RNA利用機(jī)體的酶系，直接翻譯新冠病毒的刺突蛋白，即可以誘導(dǎo)機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫。該mRNA疫苗的技術(shù)路線比較新穎，免疫保護(hù)效果可高達(dá)95%。目前國內(nèi)有多個研究機(jī)構(gòu)或制藥公司在研發(fā)mRNA疫苗，有望不久上市。

mRNA疫苗不僅是新冠病毒疫苗研究的一大突破，也是全球首款用于預(yù)防病原體的信使核酸疫苗。無論是Ⅲ期臨床提供的研究數(shù)據(jù)，還是上市后的應(yīng)用表現(xiàn)，均顯示了該疫苗優(yōu)異的免疫保護(hù)效果。mRNA疫苗存在的問題包括：制備技術(shù)相對復(fù)雜、成本高、疫苗成分易被RNA酶降解而失效、運輸和存儲均需要保持極低溫、接種后不良反應(yīng)多且嚴(yán)重等。在有多種疫苗可供選擇的情況下，有待積累更多數(shù)據(jù)來評估獲益、風(fēng)險和成本與效益比。

2 免疫功能紊亂人群的主要特點

免疫功能紊亂主要包括：第一，免疫系統(tǒng)的成分受損；第二，過強(qiáng)和（或）過弱的免疫應(yīng)答；第三，先天或獲得性免疫紊亂。免疫功能紊亂細(xì)分情況如下：1）免疫功能“低下”或“缺陷”，有先天性和獲得性免疫缺陷之分，典型的獲得性免疫缺陷是人類免疫缺陷病毒/艾滋?。℉IV/AIDS）。各種疾病使用的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑（比如器官移植之后使用抗排異藥物）也屬于獲得性免疫缺陷。2）免疫功能“過強(qiáng)”和“過敏”，自身免疫性疾病屬于“過強(qiáng)”的免疫反應(yīng)，過敏性疾病則是特殊的免疫過強(qiáng)的表現(xiàn)。3）惡性腫瘤通常伴有免疫功能低下。4）慢性肝、腎、肺疾病情況比較復(fù)雜，比如自身免疫性肝病，屬于免疫過強(qiáng)；慢性腎小球腎炎和腎病綜合征，也系免疫損傷。但終末期肝腎疾病，如肝硬化失代償、尿毒癥和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者，則表現(xiàn)為免疫功能低下。5）造血系統(tǒng)功能障礙的疾病，均導(dǎo)致免疫功能低下。6）代謝綜合征包括糖尿病、肥胖等患者對各種病原體感染更為易感。

針對上述免疫功能紊亂的患者，是否能接種新冠病毒疫苗？何時接種？接種何種疫苗？接種期間應(yīng)該注意什么？目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來準(zhǔn)確回答這些問題。

眾所周知，新冠病毒病是新發(fā)傳染病，人類普遍易感。免疫功能紊亂的人群，不僅更為易感，而且一旦感染新冠病毒后更易重癥化，住院率高、病死率更高[10]。因此，預(yù)防感染更為迫切，對于有適應(yīng)證而無禁忌癥的患者，應(yīng)考慮優(yōu)先接種。雖然缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但依據(jù)免疫學(xué)與傳染病學(xué)的基本原理和普遍規(guī)律，以及這類人群在接種其他疫苗中積累的經(jīng)驗和證據(jù)，對于免疫功能紊亂人群接種新冠病毒疫苗的時機(jī)有關(guān)問題，可以作出較為合理的推斷。

3 適應(yīng)證和禁忌癥的把握

為了規(guī)范新冠病毒疫苗的接種，中國疾病預(yù)防控制中心新冠病毒疫苗工作組起草，經(jīng)國家衛(wèi)健委批準(zhǔn)的《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）》[11]，在“四、特定人群接種建議，（五）免疫功能受損人群”中如此描述：“免疫功能受損人群是感染新冠病毒后的重癥、死亡高風(fēng)險人群。目前尚無新冠病毒疫苗對該人群（例如惡性腫瘤、腎病綜合征、艾滋病患者）、人類免疫缺陷病毒感染者的安全性和有效性數(shù)據(jù)。”可見，該指南實際上沒有給出具體建議，但是在“（三）慢性病人群”的標(biāo)題下有如此描述：“慢性病人群為感染新冠病毒后的重癥、死亡高風(fēng)險人群。健康狀況穩(wěn)定，藥物控制良好的慢性病人群不作為新冠病毒疫苗接種禁忌人群，建議接種。”免疫功能紊亂的疾病，大多數(shù)是慢性病，因此在病情穩(wěn)定的情況下，應(yīng)該“建議接種”。

2021年3月由美國風(fēng)濕病協(xié)會發(fā)表的《美國風(fēng)濕和肌肉骨骼疾病患者COVID-19疫苗接種指南》指出，患有自身免疫和炎癥性風(fēng)濕?。╝utoimmune and inflammatory rheumatic diseases，AIIRD）患者，無論病情活動或嚴(yán)重程度，除非同時合并了危急生命的并發(fā)疾病，都應(yīng)該考慮接種新冠病毒疫苗[12]。

筆者認(rèn)為，免疫功能紊亂者病情較為特殊，以下情況應(yīng)視為相對禁忌癥：1）處于活動期或未得到有效控制的自身免疫性疾病。2）未有效治療的獲得性免疫缺陷病如HIV/AIDS患者。3）器官移植術(shù)后尚處于免疫誘導(dǎo)期；使用大劑量免疫抑制劑尚未開始減量；發(fā)生了急性或慢性排異反應(yīng)尚未得到控制。4）自身免疫性疾病，使用大劑量激素沖擊療法期間，或大劑量免疫球蛋白治療。5）新近確診的早期惡性腫瘤尚未實施恰當(dāng)?shù)闹委?；中晚期惡性腫瘤未得到有效治療，正在使用化療、靶向藥物或免疫藥物等。6）伴有免疫功能低下的慢性疾病，器官功能處于失代償期，如尿毒癥、失代償期肝硬化、COPD、再生障礙性貧血等。7）各種過敏性疾病的急性發(fā)作期，如原發(fā)性血小板減少性紫癜、過敏性紫癜、哮喘持續(xù)狀態(tài)、各種原因?qū)е碌倪^敏性皮炎等。8）患先天性免疫缺陷性疾病，免疫功能嚴(yán)重低下且未得到有效治療。

4 免疫功能紊亂人群適用的新冠病毒疫苗

如前所述，我國批準(zhǔn)上市或附條件上市的疫苗有三大類，即滅活疫苗、腺病毒載體疫苗和基因重組亞單位蛋白疫苗。3種疫苗各有特點和優(yōu)劣勢，保護(hù)效果也各不同。在免疫紊亂患者選擇何種疫苗的問題上，筆者以為要考慮到以下3個問題：第一，上市的疫苗是否有完整和公開發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗論文（資料）可供參閱；第二，疫苗本身是否可能對免疫紊亂者帶來進(jìn)一步紊亂；第三，我國接種了接近9億劑次新冠病毒疫苗后獲得的不良反應(yīng)的反饋情況。

mRNA疫苗目前沒有可及性，不在考慮范圍。我國自主研發(fā)的腺病毒載體疫苗，因高比例人群預(yù)存載體腺病毒的中和抗體，且國外已經(jīng)報告該疫苗可能與血栓形成以及血小板減少有關(guān)，因此，目前不建議應(yīng)用于免疫紊亂人群。理論上，重組亞單位蛋白疫苗具有較高的安全性，但是目前其尚處于Ⅲ期臨床研究階段，不宜作為首選。

歐洲風(fēng)濕病協(xié)會聯(lián)盟（EULAR）2021年2月發(fā)表的有關(guān)風(fēng)濕病患者接種新冠病毒疫苗的觀點[13]中提出：“一種疫苗比另一種更適合我嗎？現(xiàn)在說還為時過早，也沒有比較疫苗的研究；根據(jù)目前的信息，接種任何疫苗都比不接種疫苗要好?！?/p>

5 接種新冠病毒疫苗需要特別注意的問題

5.1 ?？漆t(yī)生應(yīng)參與對免疫功能紊亂人群接種疫苗的評估

目前，對于沒有禁忌癥的人群接種疫苗均由社區(qū)全科醫(yī)生現(xiàn)場評估，主要評估內(nèi)容包括是否有基礎(chǔ)疾病以及過敏史等，并未就某種特殊疾病進(jìn)行?？圃u估。國內(nèi)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體組織的專家曾召開過專門會議，討論了包括HIV感染、慢性肝病、結(jié)核病和風(fēng)濕病患者接種新冠病毒疫苗的有關(guān)問題，提及?？漆t(yī)生評估的建議，但尚未公開發(fā)表討論意見。筆者認(rèn)為專科醫(yī)生參與免疫功能紊亂人群接種疫苗的評估一定是合適和必要的，盡快出臺專家指導(dǎo)性建議或共識也是很有必要的。

5.2 常態(tài)防范應(yīng)不因已接種疫苗而放松

接種新冠疫苗后，仍需落實一直未變且切實有效的個人防護(hù)措施，如在公共場所佩戴口罩、勤洗手和保持社交距離等。全球已經(jīng)和正在接種的幾款新冠疫苗幾乎都是在2020年底或2021年初才上市，雖然Ⅲ期臨床的研究結(jié)果均符合WHO的要求，但畢竟都是首款疫苗，缺乏接種疫苗后的真實世界研究結(jié)果，需要今后進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)。因此，即使是接種了疫苗，個人和公共防護(hù)措施不得松懈。

5.3 基礎(chǔ)疾病的治療必須繼續(xù)

所有正在接受藥物治療的各種免疫功能紊亂患者，無論使用的是免疫抑制劑、免疫增強(qiáng)劑或糖皮質(zhì)激素，在接種疫苗的前、中、后期，均應(yīng)按照原方案繼續(xù)維持治療，不可停用。

5.4 接種疫苗后要強(qiáng)化監(jiān)測

成年自身免疫性疾病患者在接種新冠病毒疫苗后，其獲益超過了原發(fā)病復(fù)燃的潛在風(fēng)險，但理論上仍可能存在病情復(fù)發(fā)或進(jìn)展的可能。因此在接種疫苗之后，不僅要觀察疫苗常見的不良反應(yīng)，還應(yīng)密切觀察基礎(chǔ)病病情，監(jiān)測疾病活動度。

5.5 監(jiān)測中和抗體滴度

先天性和獲得性免疫功能缺陷者接種疫苗后的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答均低于普通人群，這是一個醫(yī)學(xué)常識，因此，如果能對這部分人群在接種新冠病毒疫苗后做定期新冠病毒中和抗體監(jiān)測是有特殊意義的，但不作為必須。

5.6 照護(hù)者應(yīng)接種疫苗

“保護(hù)好自己才能保護(hù)病人”，這是筆者2003年參與防范和診治嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）的“小湯山經(jīng)驗”[14]。因此強(qiáng)烈建議免疫功能紊亂患者的照護(hù)者（無論在醫(yī)療機(jī)構(gòu)、養(yǎng)老機(jī)構(gòu)，還是在家庭），有必要接種新冠病毒疫苗，以最大限度地避免傳播病毒。

新冠病毒疫苗是控制新冠病毒病的主要手段之一。WHO批準(zhǔn)的多款疫苗，預(yù)防疫情發(fā)展的效果已經(jīng)在多個國家和地區(qū)得到證實。對于免疫功能紊亂這一特殊人群，在接種新冠病毒疫苗方面應(yīng)該有更多的思考和應(yīng)對措施，也需要更多關(guān)注。