讀懂帕金森病的隱匿信號，及時按下“解凍”的開關(guān)

龍彥

專家介紹

王 勁? 清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院副院長，主任醫(yī)師，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科學(xué)教授，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科特聘海外專家，世界華人神經(jīng)外科協(xié)會副主席，國家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)和繼續(xù)教育神經(jīng)外科專家委員會脊柱脊髓疾病學(xué)組組長。擅長各種腦部和脊髓脊柱病變的治療，膠質(zhì)瘤的綜合治療，腫瘤立體定向手術(shù)活檢，帕金森病、原發(fā)性震顫的腦深部電刺激（腦起搏器）治療，以及其他運動障礙?。埩φ系K、扭轉(zhuǎn)痙攣、抽動癥等）的立體定向微創(chuàng)治療，等等。

門診時間：周二上午、周四上午

“我有病，寫字困難，提著筆的手不聽指揮……有時候一支筆在我手里有千斤重……”1991年，我國文學(xué)巨匠巴金先生曾在 《給家鄉(xiāng)孩子的信》中，對折磨自己多年的疾病給出了這番生動的描述。而這個疾病，同時也糾纏上英國近代生物化學(xué)家李約瑟。1982年，李約瑟患上這個疾病，并于1995年在劍橋寓所辭世，享年94歲。

將時間倒退至19世紀(jì)初的英國，有6例癥狀相似的“震顫麻痹”患者引起了James Parkinson（詹姆斯·帕金森）醫(yī)生的注意。彼時醫(yī)療技術(shù)條件有限，醫(yī)生們普遍用“震顫麻痹”統(tǒng)稱因神經(jīng)系統(tǒng)疾病而產(chǎn)生的運動減少、行動緩慢、肢體震顫等癥狀。帕金森醫(yī)生認(rèn)為，這6例“震顫麻痹”的患者似乎屬于同一病癥。經(jīng)過仔細(xì)的觀察與分析，他在1817年發(fā)表論文《論震顫麻痹》，向世人公布了自己的發(fā)現(xiàn)。

此后50年的時間里，以法國神經(jīng)病學(xué)家讓-馬丁·沙可為代表的醫(yī)學(xué)家，經(jīng)過不斷的后續(xù)研究，逐漸完善了對該病的認(rèn)識，并將這一疾病命名為“帕金森病”，以紀(jì)念帕金森醫(yī)生的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。巴金和李約瑟罹患的疾病，正是帕金森病。

帕金森病是世界范圍內(nèi)一種較為常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病。數(shù)據(jù)顯示，帕金森病每年新發(fā)人數(shù)達(dá)10萬以上，患者以中老年群體為主，其中65歲以上人群的發(fā)病率為1.7%，75歲以上人群可達(dá)2.5%?；颊叱３霈F(xiàn)靜止性震顫、肌張力增高、運動遲緩、平衡障礙與精神認(rèn)知障礙等典型癥狀。雖然帕金森病本身不影響患者壽命，但會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，可引發(fā)生命危險。

帕金森病是一種令人既熟悉又陌生的疾病，盡管人們對帕金森病多有耳聞，但對它的癥狀與危害，我們依然認(rèn)識不足。即使從醫(yī)學(xué)研究的角度而言，人類對帕金森病的認(rèn)識也仍有諸多未知領(lǐng)域，治療的難點非常多。面對帕金森病，我們還能做什么？如何盡早發(fā)現(xiàn)疾病的信號，抓住最佳的治療時機(jī)？清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院副院長王勁教授接受本刊專訪。

熟悉又陌生的帕金森病

王教授告訴我們，我國的帕金森病患者已超300萬，而全世界的帕金森病患者在800萬～1000萬。帕金森病的治療難點，首先來自對病因的認(rèn)識不足。雖然目前已知帕金森病的根源為中腦多巴胺能神經(jīng)元的病變，但具體的致病原因尚未形成定論。

在我們的大腦中，有一個叫作黑質(zhì)的區(qū)域，近乎位于大腦中心，在中腦的位置。它好似管理我們機(jī)體運動功能的“開關(guān)”。 因為一些相關(guān)因素的作用，黑質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞會死亡，當(dāng)死亡的細(xì)胞數(shù)目超過約70%時，大腦的代償功能就會出現(xiàn)問題，從而影響人體的運動功能，出現(xiàn)帕金森病的一些表現(xiàn)。

黑質(zhì)會分泌一種神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)，即多巴胺。人體運動功能的協(xié)調(diào)就需要借助多巴胺才能完成。它還有一個“搭檔”叫作乙酰膽堿。在正常情況下，多巴胺和乙酰膽堿通路在人體內(nèi)處于一種平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)著人體的各種運動功能。如果多巴胺少了，這種平衡狀態(tài)就會被打破，人們走路、寫字、轉(zhuǎn)眼球等動作就會受到影響。

黑質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞減少了，就會影響多巴胺的正常分泌。從帕金森病的病理改變來看，帕金森病并不“挑人”。

王教授表示，帕金森病并非具有顯著遺傳性的神經(jīng)疾病，有家族史的患者不足十分之一。而外界的具體致病物質(zhì)，除在美國偶然發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)毒素MPTP外，目前未有其他發(fā)現(xiàn)，“因為MPTP而發(fā)病的病例極少，帕金森病有90%的病因我們是不清楚的。它可能與環(huán)境因素有關(guān)系，但并不是和哪個特定的物質(zhì)有非常密切的關(guān)聯(lián)”。

高危人群與發(fā)病誘因的不確定性，給帕金森病的預(yù)防及病情控制帶來極大的難度。雖然目前有一些建議說可以多攝入含有促進(jìn)多巴胺分泌的酪氨酸物質(zhì)的食物，如核桃、黑米等，但王教授稱，目前尚沒有延緩病情發(fā)展的科學(xué)方案，“目前有一些假說，比如使用一些抗氧化劑或某種氧化酶的抑制劑可能會減緩帕金森病的進(jìn)展，但這些目前都沒有被完全證實，并不是確定的、有充足證據(jù)的治療方案”。

帕金森病治療的另一難點，在于缺少明確的標(biāo)志物，帕金森病的確診難度較大，患者極易錯過最佳治療時間。王教授告訴我們，不同于有明確影像標(biāo)志物的神經(jīng)外科疾病，雖然用同位素標(biāo)記的多巴胺轉(zhuǎn)運體PET圖像在帕金森病患者中有一些明顯變化，但這個技術(shù)的應(yīng)用有限，尚未成為常規(guī)的檢查手段。帕金森病是發(fā)生在細(xì)胞層面的改變，其確診往往要依靠醫(yī)生的臨床診斷。

王教授告訴我們，在臨床上，確診帕金森病通常需要滿足三個條件：一是患者出現(xiàn)典型癥狀，二是對藥物有正向反應(yīng)，三是需要排除其他可能?！笆紫?，需要有典型癥狀，如震顫、肌張力增高、運動遲緩等，這是一個大前提;其次，患者得對治療帕金森病的藥物有正向的反應(yīng)，比如用了左旋多巴類藥物，癥狀能夠顯著緩解?！钡?，即便有典型癥狀出現(xiàn)，醫(yī)生還要謹(jǐn)慎排除其他疾病的可能性，例如原發(fā)性震顫的手抖便不能與帕金森病相混淆，“歲數(shù)大了，運動遲緩，顫顫巍巍，很多情況是身體老化的表現(xiàn)之一”。

警惕帕金森病的隱匿癥狀

說到帕金森病，很多人最先貼上的“標(biāo)簽”就是手抖，但王教授表示，不是所有的手抖都是帕金森病引起的;相反，手不抖也并不代表就沒有帕金森病，但很多人往往會陷入“雙向誤區(qū)”中。

震顫的確是帕金森病的常見癥狀，但帕金森病的震顫一般是在靜息放松狀態(tài)下才會出現(xiàn)的，我們稱之為靜止性震顫，患者的手多呈“搓丸狀”。但是，并非所有的帕金森病患者都會出現(xiàn)這種震顫，而即使出現(xiàn)了震顫，也并非一定就是帕金森病的信號。比如一些甲狀腺功能亢進(jìn)的患者，會表現(xiàn)為雙手的細(xì)小震顫，且震顫的速度較快。

多達(dá)30%的帕金森病患者在整個病情中都不會出現(xiàn)手抖的癥狀，因此，簡單依靠手抖等運動癥狀來診斷是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。帕金森病還有一系列的非運動癥狀，但由于大家對這些非運動癥狀缺乏認(rèn)識，即使疾病已經(jīng)來臨，很多人卻仍不自知。比如，嗅覺喪失是帕金森病的一個隱藏信號，但很多人即使發(fā)現(xiàn)有多年的嗅覺喪失，也不會和帕金森病聯(lián)系在一起。此外，如失眠、精神抑郁、便秘等癥狀，也是帕金森病的早期表現(xiàn)，且都早于運動癥狀而出現(xiàn)。

王教授表示，許多帕金森病患者的確診時間通常在幾個月甚至一年以上，有的患者可能輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院還沒揪出疾病的“元兇”，這往往會導(dǎo)致錯過最佳的治療時機(jī)。

王教授提醒我們，如果出現(xiàn)以下癥狀，也要提高警惕，及時接受檢查：

·不能完成精細(xì)活動，如系扣子、穿針等。

·小寫癥。即寫一行字時，第一個字往往寫得很大，越往后字寫得越小。

·肌肉疼痛。不少患者會出現(xiàn)腰痛、脖子痛等癥狀，常常會被忽略和誤診。

·“面具臉”。面部呆板，沒有表情。

·出現(xiàn)睡眠障礙。

·情緒低落，易傷感，有社交孤立感。

·嗅覺減退或完全消失。

·視覺功能下降，色彩辨識能力變差。

·說話聲音改變，音量變低，不能說長句。

·走路時甩臂幅度小或不甩臂。

DBS——卓有成效的“電池”

DBS手術(shù)是目前治療帕金森病卓有成效的外科技術(shù)。DBS手術(shù)的全稱是腦深部電刺激手術(shù)（Deep Brain Stimulation），俗稱“腦起搏器手術(shù)”，具體原理是在患者的大腦內(nèi)植入帶電極的腦起搏器，然后通過電脈沖刺激腦部的病變神經(jīng)核團(tuán)，以糾正大腦已失衡的電環(huán)路，達(dá)到抑制或激活神經(jīng)區(qū)域、緩解神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)癥狀的目的。不同于燒灼、放療等毀損性治療手段，DBS手術(shù)的副作用極小，不會對大腦結(jié)構(gòu)造成永久性損傷。DBS手術(shù)的作用可逆、可調(diào)節(jié)。

DBS手術(shù)于1987年在法國首次應(yīng)用并取得成功，1993年通過歐盟CE認(rèn)證，1997年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)后進(jìn)入美國，經(jīng)過20余年的發(fā)展完善，目前已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。王教授表示，DBS手術(shù)治療帕金森病的最大優(yōu)勢，在于其能有效緩解帕金森病相關(guān)的運動癥狀，“80%～90%的患者，通過治療能夠得到癥狀的緩解，特別是對運動相關(guān)的癥狀，如凍結(jié)步態(tài)、肌張力障礙、震顫、運動遲緩等”。DBS手術(shù)對運動癥狀的有效緩解能顯著降低帕金森病患者的藥物依賴，“我們做完DBS手術(shù)以后，絕大多數(shù)患者都可以減少藥物的使用量，也可因此減少一半的藥物副作用”。此外，隨著電池技術(shù)的進(jìn)步，DBS刺激器的續(xù)航能力大大增強(qiáng)，尤其是體外充電技術(shù)的臨床運用，可使刺激器的使用年限達(dá)到20年左右。

王教授特別強(qiáng)調(diào)，DBS手術(shù)治療帕金森病，有其特定的適用癥狀與手術(shù)時機(jī)。王教授強(qiáng)調(diào)，并非所有帕金森病患者都適合做DBS手術(shù)，其主要針對的是帕金森病導(dǎo)致的運動性癥狀，對非運動癥狀的治療效果不佳，比如嗅覺減退、記憶力衰退等。

把握DBS手術(shù)的治療時機(jī)十分關(guān)鍵，王教授說，和大家想象的不同，DBS手術(shù)并非越早做越好。“在最早期的階段，并不適合DBS手術(shù)，因為早期可以用藥物控制，沒有必要做手術(shù)。此外，帕金森病也需要一段時間的觀察，藥物治療也能幫助確診是否是帕金森病?！?有部分患者將DBS手術(shù)當(dāng)作治療帕金森病的最后選擇，等最終站不起來了，已經(jīng)坐輪椅甚至臥床很長時間了再考慮接受DBS治療，但此時早已錯過了最佳的治療時機(jī)。

“通常，患病后的3～5年是DBS手術(shù)治療帕金森病的黃金窗口期，如果患者一開始吃藥管用，服藥三四年后，覺得藥效降低了，此時進(jìn)行DBS手術(shù)是最合適的?！蓖踅淌诒硎?，如果剛開始用藥就無效，可能就不是帕金森病，這類患者也不適合做DBS手術(shù)。

王教授提醒我們，DBS手術(shù)并不能治愈或延緩病情的發(fā)展，“有的患者認(rèn)為植入‘腦搏器后，帕金森病就能治愈，這是完全錯誤的。DBS可以改善生活的質(zhì)量，但并不能延長壽命”。

作為一種治療帕金森病的前沿手段，當(dāng)前，DBS手術(shù)在我國推廣應(yīng)用的最大障礙還是其昂貴的價格，動輒二三十萬的治療費用讓許多帕金森病患者望而卻步，很多患者因此錯過最佳的治療時間。王教授認(rèn)為，新興技術(shù)的臨床使用需要一個循序漸進(jìn)的認(rèn)識過程，在DBS手術(shù)應(yīng)用較廣的國家和地區(qū)，一開始也是完全自費的，到后來才逐步被納入醫(yī)療保險的范疇。目前，我國部分發(fā)達(dá)城市，如北京、深圳等，也已經(jīng)開始幫患者報銷部分DBS手術(shù)的費用了。中國臺灣也是在前兩年用全民健保覆蓋DBS手術(shù)的部分費用?！氨热缍畮兹f的治療費用，醫(yī)?？梢詧箐N三四萬，這對患者也是一個巨大的幫助?！贬槍ξ磥鞤BS手術(shù)的醫(yī)保前景，王教授的態(tài)度比較樂觀，“隨著國家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展，DBS手術(shù)早晚會被納入醫(yī)保，而且報銷的比例會越來越多，因為這個技術(shù)具備它不可替代的優(yōu)勢”。

整合式醫(yī)療，帕金森病未來的治療趨勢

帕金森病的確診難度大、并發(fā)癥狀多，它的診療過程需要神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、康復(fù)醫(yī)學(xué)科等多個科室的聯(lián)動。針對帕金森病的治療，目前清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院采用了“整合式醫(yī)療模式”，集合神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、康復(fù)醫(yī)學(xué)科等多個科室的力量。在這一模式下，神經(jīng)內(nèi)科負(fù)責(zé)對患者進(jìn)行病情評估，并聯(lián)合神經(jīng)外科制訂一級藥物治療或二級手術(shù)治療的方案，康復(fù)醫(yī)學(xué)科則負(fù)責(zé)患者的康復(fù)訓(xùn)練，形成“一患、多科、多專”的整合式醫(yī)療模式。

王教授告訴我們，帕金森病的整合式醫(yī)療模式在美國推行已久，他在美國工作時接觸到的帕金森病患者大多來自神經(jīng)內(nèi)科的轉(zhuǎn)介，“剛開始都由神經(jīng)內(nèi)科大夫接診他們，神經(jīng)內(nèi)科大夫給他們運用藥物進(jìn)行調(diào)整，觀察他們是不是帕金森病，過兩年發(fā)現(xiàn)患者用藥后藥效降低，就把患者轉(zhuǎn)給神經(jīng)外科”。做完DBS手術(shù)之后，等患者傷口長好了，神經(jīng)外科再將患者轉(zhuǎn)回神經(jīng)內(nèi)科，由神經(jīng)內(nèi)科大夫繼續(xù)為他們調(diào)整藥物，并由神經(jīng)外科大夫負(fù)責(zé)定期調(diào)節(jié)刺激器的參數(shù)，“這是帕金森病整合式醫(yī)療的理想模式”。

整合式醫(yī)療模式一方面可以克服單個治療方案的短板。比如DBS手術(shù)主要針對帕金森病的運動性癥狀，對認(rèn)知能力下降、記憶衰退等非運動性癥狀的治療效果較差，需要配合神經(jīng)內(nèi)科的藥物治療;另一方面，整合式醫(yī)療中心的各個科室相互配合、各司其職，能夠充分發(fā)揮不同科室的專業(yè)優(yōu)勢，“最好的模式，就是既有神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，又有神經(jīng)外科醫(yī)生，再加上康復(fù)科醫(yī)生，利用集體的智慧為患者服務(wù)，這是患者最好的選擇”。

（編輯? ? 董玲、楊小龍、車翀）