2-（溴甲基）煙腈的合成研究*

仝紅娟，趙梅梅，杜 漠，劉 斌，問(wèn)娟娟

（陜西國(guó)際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046）

芳基腈類(lèi)化合物廣泛存在于自然界，被應(yīng)用于染料化學(xué)、農(nóng)藥化學(xué)以及藥物化學(xué)領(lǐng)域[1,2]。尤其是在藥物化學(xué)領(lǐng)域，已經(jīng)有大量的芳香腈存在于上市藥物分子中，例如非甾體類(lèi)抗雄激素藥物比卡魯胺[3]、抑郁癥治療藥物西酞普蘭[4]、精神疾病治療藥物氰美馬嗪[5]等。芳基腈類(lèi)化合物也是一類(lèi)重要的有機(jī)合成中間體，可以通過(guò)還原制備胺或醛[6]；通過(guò)環(huán)加成制備四氮唑[7]；通過(guò)親核加成反應(yīng)制備酮[8]；通過(guò)水解制備有機(jī)酸[9]；通過(guò)水合作用制備成酰胺等[10]。芐溴結(jié)構(gòu)是一種活潑有機(jī)中間體，被廣泛的應(yīng)用于藥物及活性化合物分子的合成方面[11-13]。

基于芳香腈類(lèi)化合物所表現(xiàn)出的優(yōu)異的生物活性以及化學(xué)性質(zhì)，為了研究含有芐溴結(jié)構(gòu)的芳香腈在構(gòu)建新的藥物活性分子方面的應(yīng)用，本研究以2-甲基煙腈為原料發(fā)生溴代反應(yīng)制備2-（溴甲基）煙腈。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR 和ESI-MS 確證。并研究該溴代反應(yīng)的適宜條件。該研究提供了一種可衍生化的煙腈母核分子。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

2-甲基煙腈、N-溴代丁二酰亞胺（NBS）、過(guò)氧苯甲酰（BPO），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；柱層析硅膠（300～400 目 青島海洋化工廠(chǎng)）；其他所有試劑均為市售分析純。

AV400 型核磁共振儀（DMSO-d6為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)，德國(guó)Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI 源，美國(guó)Waters 公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 2-(溴甲基)煙腈的合成路線(xiàn) 以2-甲基煙腈為原料，NBS 為溴代試劑，BPO 為引發(fā)劑，在四氯化碳溶液中發(fā)生自由基溴代反應(yīng)得到2-(溴甲基)煙腈，合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。

圖1 2-(溴甲基)煙腈的合成路線(xiàn)Fig.1 Synthetic route of 2-（bromomethyl）nicotinonitrile

1.2.2 2-（溴甲基）煙腈的合成 將1.18g（10.0mmol）2-甲基煙腈、30mL 四氯化碳、2.14g（12.0 mmol）N-溴代丁二酰亞胺和0.48g（2.0mmol）過(guò)氧苯甲酰加入反應(yīng)體系，在60℃下反應(yīng)7h，通過(guò)TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，得到的粗品用柱層析純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1）得到淡黃色固體1.20g，產(chǎn)物收率61.4%。1H NMR （400MHz, DMSO-d6）δ:8.72（dd，J=4.7，1.5Hz，1H），8.20（dd，J=8.0，1.5Hz，1H）,7.78（dd，J=8.0，4.7Hz，1H）,4.85（s，2H)。ESI-MS（m/z）：196.1,198.1[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 NBS 用量對(duì)反應(yīng)的影響

在自由基溴代反應(yīng)中，2-甲基煙腈為原料，NBS 作為溴代試劑制備2-（溴甲基）煙腈，反應(yīng)中NBS用量，即nNBS∶n2-甲基煙腈對(duì)產(chǎn)物的收率具有重要的影響，按照1.2.2 的反應(yīng)條件，對(duì)于NBS 用量的考察結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 NBS 用量對(duì)反應(yīng)的影響Tab.1 Dosage of NBS on the reaction

當(dāng)nNBS∶n2-甲基煙腈=1.0∶1 時(shí)，產(chǎn)物收率為40.2%，增加NBS 用量，收率升高，當(dāng)nNBS∶n2-甲基煙腈=1.2∶1時(shí)，產(chǎn)物收率最高達(dá)到61.4 %。所以，確定NBS 的適宜用量為nNBS∶n2-甲基煙腈=1.2∶1。

2.2 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

按照1.2.2 的反應(yīng)條件，考察4 種有機(jī)溶劑，包括四氫呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）、乙腈（ACN）和四氯化碳（CCl4），篩選結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響Tab.2 Effect of solvent on the reaction

由表2 發(fā)現(xiàn)，該溴代反應(yīng)在THF 和DCM 中收率較低，而在ACN 和CCl4中反應(yīng)，收率明顯高于前兩者，其中在四氯化碳中收率最高，達(dá)到61.4%。所以確定適宜反應(yīng)溶劑為四氯化碳。

2.3 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

反應(yīng)溫度和時(shí)間均對(duì)速率具有重要影響，按照1.2.2 的反應(yīng)條件，反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響考察結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 反應(yīng)溫度及時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響Tab.3 Effect of reaction temperature and time on the reaction

由表3 可見(jiàn)，固定反應(yīng)時(shí)間為7h 時(shí)，隨著溫度的升高，收率明顯提高，當(dāng)溫度達(dá)到60℃時(shí)，收率達(dá)到最高為61.4%，而繼續(xù)升高溫度回流時(shí)，收率略有降低。所以確定適宜反應(yīng)溫度為60℃。然后在60℃的條件下研究反應(yīng)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為7h 時(shí)，收率最高。所以確定適宜的反應(yīng)時(shí)間為7h。

3 結(jié)論

本文研究了2-（溴甲基）煙腈的合成工藝。以2-甲基煙腈為原料，NBS 為溴代試劑，BPO 為引發(fā)劑，在四氯化碳溶液中發(fā)生自由基溴代反應(yīng)，得到2-（溴甲基）煙腈（以2-甲基煙腈計(jì)）。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR 和ESI-MS 表征。對(duì)于反應(yīng)條件進(jìn)行研究，確定適宜的溴代反應(yīng)條件。該研究提供了一種可衍生化的腈類(lèi)有機(jī)合成中間體，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。