妊娠中期胎盤(pán)生長(zhǎng)因子與妊娠期高血壓發(fā)生及預(yù)后的相關(guān)性研究

杜 晶，薛 偉，張晉芳

妊娠期高血壓(HDPS)是一類嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，一般在妊娠24周后出現(xiàn)，除了血壓持續(xù)升高及尿蛋白等異常表現(xiàn)外，隨著病情持續(xù)進(jìn)展，可出現(xiàn)驚厥、抽搐，甚至引起不良妊娠結(jié)局[1-2]。有報(bào)道稱新生兒低體重、早產(chǎn)和生長(zhǎng)發(fā)育受限與HDPS的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，尤其子癇前期孕婦的病情程度十分嚴(yán)重，血壓升高更為明顯，母嬰預(yù)后均欠佳[3]。目前對(duì)于HDPS尚缺少特異性治療方法，建議早期進(jìn)行針對(duì)性防治，有助于避免病情進(jìn)一步惡化，改善妊娠結(jié)局。由于HDPS早期并無(wú)特異性表現(xiàn)，孕婦伴有或不伴有血壓升高，難以在早期辨別疾病的發(fā)生及病情進(jìn)展程度。在HDPS發(fā)生及發(fā)展的過(guò)程中，會(huì)伴隨一系列病理生化因子的改變，有學(xué)者在妊娠中期女性胎盤(pán)組織中發(fā)現(xiàn)PLGF的存在，其表達(dá)與妊娠期并發(fā)癥和孕周呈一定關(guān)聯(lián)，推測(cè)其可作為HDPS一類重要標(biāo)志物[4-5]。為進(jìn)一步提高HDPS的風(fēng)險(xiǎn)防控措施，本次研究回顧性查閱我院24～28周妊娠女性的體檢檔案，分析血清PLGF與妊娠期高血壓發(fā)生及預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員部門(mén)的審查，回顧性納入2018年1月-2020年6月于我院建立體檢檔案的24～28周妊娠女性的信息資料，將74例妊娠期高血壓疾病患者(觀察組)作為本次觀察對(duì)象，年齡23～34歲，平均(28.20±3.02)歲，孕周24～28周，平均(26.12±1.37)周，體重在64～71 kg，平均(67.37±2.51)kg，初產(chǎn)婦49例，經(jīng)產(chǎn)婦25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《妊娠期高血壓疾病血壓管理專家共識(shí)(2019)》[6]中“妊娠期高血壓”的診斷要點(diǎn)，年齡≤35歲。排除其他器質(zhì)性疾病、原發(fā)性或繼發(fā)高血壓、醛固酮增多癥及生命狀態(tài)不穩(wěn)定者；有其他妊娠期并發(fā)癥者；有精神病史，或煙酒等不良嗜好者；建檔期間失隨，未于我院生育或基礎(chǔ)資料不全者。同時(shí)納入同一時(shí)期來(lái)診的24～28周正常妊娠女性112例(健康組)，既往體健，無(wú)任何肝腎異常，年齡22～34歲，平均(27.56±3.21)歲，孕周24～28周，平均(25.92±1.42)周，體重在62～70 kg，平均(67.21±3.02)kg，初產(chǎn)婦71例，經(jīng)產(chǎn)婦41例，2組間一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 檢測(cè)方法

1.2.1.1 回顧性查閱患者妊娠15～20+6 周唐氏篩查的血液樣本，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)處理，取上層血清，及時(shí)上機(jī)檢測(cè)。應(yīng)用雙抗夾心-酶聯(lián)免疫檢測(cè)方法測(cè)定血清胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PLGF)水平，參照試劑說(shuō)明書(shū)的操作步驟：①準(zhǔn)備標(biāo)準(zhǔn)品、試劑及檢測(cè)樣本；②加樣(標(biāo)準(zhǔn)品及樣本)100 μL，37 ℃溫育60 min；③吸棄，加檢測(cè)液A 100 μL，37 ℃溫育60min；④洗板3次；⑤加檢測(cè)液B 100μL，37 ℃孵育30 min；⑥洗板5次；⑦加TMB底物90 μL，37 ℃溫育10～20 min；⑧加終止液50 μL，在酶標(biāo)儀(Bio-Tek公司，ELX800型)450 nm上讀取數(shù)值。

1.2.1.2 所有孕婦靜息狀態(tài)下15 min，采用臂式血壓測(cè)量?jī)x測(cè)量血壓情況，包括收縮壓和舒張壓，連測(cè)3次，取平均值。同時(shí)取孕婦清晨7:00～次日7:00的尿液標(biāo)本，保證清潔無(wú)污染，應(yīng)用生化分析儀(貝克曼公司，AU5800型)測(cè)定24 h尿蛋白含量。

1.2.2 分組方法:記錄患者血壓、尿蛋白及水腫情況，根據(jù)妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重程度，分為輕度(n=27例)、中度(n=34例)、重度(n=13例)3個(gè)等級(jí)。

1.2.3 妊娠預(yù)后情況:對(duì)患者進(jìn)行產(chǎn)后隨訪，由專人負(fù)責(zé)記錄不良妊娠結(jié)局，包括胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用方差分析，兩兩比較LSD-q檢驗(yàn)；線性相關(guān)采用Pearson分析，秩相關(guān)采用Spearman分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組孕婦各項(xiàng)觀察指標(biāo)：觀察組收縮壓、舒張壓及24h尿蛋白均高于健康組，血清PLGF高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組孕婦各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

2.2 不同程度HDPS各項(xiàng)觀察指標(biāo):3組HDPS血壓、24 h尿蛋白及妊娠中期血清PLGF水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在收縮壓、舒張壓及24h尿蛋白上，輕度、中度、重度依次升高；在血清PLGF上，輕度、中度、重度依次降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同程度HDPS各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

2.3 不同預(yù)后各項(xiàng)觀察指標(biāo):不良預(yù)后HDPS血壓、24 h尿蛋白及血清PLGF水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

2.4 HDPS血清PLGF水平與血壓、24 h尿蛋白的相關(guān)性:HDPS血清PLGF水平與收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白呈負(fù)相關(guān)(r=-0.426、-0.398、-0.357，P<0.05)。血清PLGF水平與HDPS的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.502，P<0.05)，血清PLGF水平與胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.411、-0.439、-0.381、-0.427，P<0.05)。

3 討論

妊娠是女性一個(gè)特殊的生理階段，為適應(yīng)孕嬰需求，此階段各類激素及神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制均會(huì)發(fā)生一定變化，對(duì)周?chē)h(huán)境的敏感性增加，極易誘發(fā)各種妊娠并發(fā)癥[7]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，多種產(chǎn)前篩查手段被廣泛應(yīng)用，妊娠并發(fā)癥可以早期診斷及治療。我國(guó)妊娠女性中HDPS的發(fā)病率高達(dá)5%～10%，表現(xiàn)為母嬰的多臟器和系統(tǒng)損害，有長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)患HDPS的女性產(chǎn)后高血壓和心腦血管疾病、腎功能減退發(fā)生的概率顯著上升[8]。醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為超重、孕前高血壓、多胎妊娠、不良飲食是妊娠期高血壓的危險(xiǎn)因素，如果女性血壓控制欠佳，極易罹患高血壓腎病、尿蛋白增加等，而且新生兒有宮內(nèi)窘迫或早產(chǎn)、流產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)[9]。鑒于孕婦特殊的生理特點(diǎn)，臨床用藥受到嚴(yán)格限制，HDPS尚缺少有效的治療方法，一部分重度HDPS孕婦最終采取終止妊娠。早期進(jìn)行篩查及鑒別診斷、評(píng)估預(yù)后，仍是HDPS高危人群的重要手段，尤其子癇和子癇前期的高危孕婦，更需要嚴(yán)格控制血壓，避免惡性情況出現(xiàn)。

目前常用的HDPS產(chǎn)前篩查指標(biāo)很多，包括孕婦的身高、體重、子宮動(dòng)脈彩色多普勒超聲、尿蛋白及平均動(dòng)脈壓等，各項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值差異較大。血壓是評(píng)價(jià)HDPS的“金標(biāo)準(zhǔn)”，然而由于妊娠20周前HDPS孕婦的個(gè)體差異，部分孕婦早期血壓升高不大，甚至不會(huì)有血壓波動(dòng)，在一定程度上影響了醫(yī)學(xué)工作者的判斷；子宮動(dòng)脈彩色多普勒超聲、尿蛋白均為一類輔助性指標(biāo)，單用的預(yù)測(cè)價(jià)值較低，往往需要聯(lián)合應(yīng)用?？偨Y(jié)來(lái)說(shuō)臨床上仍然缺少一個(gè)特異性的預(yù)測(cè)指標(biāo)[10]。目前有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HDPS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與多種病變因素有關(guān)，如遺傳傾向、免疫學(xué)機(jī)制、滋養(yǎng)細(xì)胞或胎盤(pán)缺血、氧化應(yīng)激等，在上述各個(gè)病理變化環(huán)節(jié)，機(jī)體不可避免地出現(xiàn)各種反應(yīng)，分泌某些生化因子，并伴隨妊娠的整個(gè)過(guò)程[11]。有學(xué)者提出PLGF可作為HDPS一種高度特異性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，較傳統(tǒng)的指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值高，且檢測(cè)簡(jiǎn)便、實(shí)用性高。PLGF由滋養(yǎng)細(xì)胞合成，有著多種生理作用，可以促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與分化、促進(jìn)血管生長(zhǎng)和抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等，隨著對(duì)PLGF的研究深入，妊娠中期PLGF與妊娠高血壓發(fā)生及預(yù)后的關(guān)系成為研究重點(diǎn)[12]。

本次發(fā)現(xiàn)觀察組收縮壓、舒張壓及24h尿蛋白均高于健康組，血清PLGF高于健康組，在血清PLGF上，輕度、中度、重度依次降低，均說(shuō)明血清PLGF參與了HDPS的發(fā)生及病情進(jìn)展過(guò)程。HDPS會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，與健康妊娠女性比，HDPS圍產(chǎn)期及新生兒不良風(fēng)險(xiǎn)上升數(shù)十倍[13]。本次分析血清PLGF與HDPS不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限和胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡血清PLGF依次降低，隨著不良妊娠的嚴(yán)重程度加重，血清PLGF也會(huì)發(fā)生一定降低。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清PLGF與HDPS收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白及嚴(yán)重程度、妊娠預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，也證實(shí)了上述結(jié)論。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，妊娠中期血清PLGF與HDPS發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，通過(guò)早期測(cè)定PLGF，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)及評(píng)估高危HDPS人群，避免不良妊娠結(jié)局。