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    MTHFR C677T基因多態(tài)性與胎兒CHD的相關(guān)性

    2021-08-08 11:09:18馬小玲鄒雙林潘麗華
    寧夏醫(yī)學(xué)雜志 2021年7期
    關(guān)鍵詞:孕母梗阻性等位基因

    侯 亞,辛 亞,馬小玲,鄒雙林,潘麗華

    先天性心臟病(CHD)是胎兒期出現(xiàn)的心臟或大血管發(fā)育畸形,是最常見的出生缺陷類型,占各種先天性畸形的28%[1]。CHD發(fā)生受多種因素的影響,隨著對CHD的研究不斷深入,越來越多的研究顯示環(huán)境因素在影響CHD發(fā)生的同時,遺傳因素與CHD的發(fā)生也有著密不可分的聯(lián)系[2-3]。葉酸作為影響心血管系統(tǒng)發(fā)育的重要因素,現(xiàn)普遍認(rèn)為孕婦孕期有效劑量的葉酸補充能有效預(yù)防子代CHD的發(fā)生[4-5]。MTHFR作為調(diào)控葉酸代謝的關(guān)鍵酶之一,其編碼基因已成為了解CHD遺傳易感因素的研究熱點。本研究旨在通過分析寧夏地區(qū)懷有CHD胎兒孕母MTHFR C677T基因多態(tài)性分布情況,評估其與胎兒CHD的相關(guān)性。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料:選取2019年1月-2020年12月于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心行MTHFR C677T基因多態(tài)性檢測的單胎健康孕婦作為研究對象。將經(jīng)產(chǎn)前超聲隨訪后提示胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常的278例納入胎兒CHD組,將同期就診于該科室經(jīng)產(chǎn)前超聲及介入性產(chǎn)前診斷均未見異常且既往無不良孕產(chǎn)史的275例單胎孕婦納入對照組。

    1.2 分組:根據(jù)CHD的種類結(jié)合本地區(qū)胎兒CHD發(fā)病類型將胎兒CHD分為間隔缺損型CHD組(Case A1):房間隔缺損、室間隔缺損、房室間隔缺損、心內(nèi)膜墊缺損;復(fù)雜性CHD組(Case A2):法洛氏四聯(lián)癥、胎兒心血管系統(tǒng)出現(xiàn)兩個及以上部位結(jié)構(gòu)畸形;梗阻性缺陷型CHD組(Case A3):包括肺動脈瓣狹窄、肺動脈狹窄、主動脈狹窄、主動脈縮窄、主動脈弓離斷、三尖瓣下移畸形。

    1.3 方法:抽取孕婦靜脈血3 mL,運用PCR-金磁微粒層析法對樣本分別進行兩管PCR反應(yīng),M反應(yīng)用于擴增677T等位基因,WT反應(yīng)用于擴增677C等位基因(ABI 7500實時熒光定量PCR儀)。PCR反應(yīng)結(jié)束后,分別將產(chǎn)物滴加在檢測卡相應(yīng)的M和WT通道上,根據(jù)兩個檢測通道中檢測線的顯色情況,確定基因型的類型(MTHFR C677T基因檢測試劑盒購自西安金磁納米生物技術(shù)有限公司)。

    2 結(jié)果

    2.1 胎兒CHD組和對照組孕母一般情況比較:胎兒CHD組:年齡20~41歲,平均年齡(29.60±3.981)歲,篩查平均孕周(22.54±2.975)周。對照組:年齡20~40歲,平均年齡(29.37±4.223)歲,篩查平均孕周(22.45±2.790)周。胎兒CHD組和對照組年齡、孕周進行比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對胎兒CHD組和對照組MTHFR C677T基因的基因型分別進行哈迪-溫伯格遺傳平衡檢驗,結(jié)果2組人群的基因型均服從遺傳平衡(P>0.05)。

    2.2 胎兒CHD與MTHFR C677T基因多態(tài)性的關(guān)系:胎兒CHD組共278例,根據(jù)胎兒CHD類型分為間隔缺損型CHD組169例,復(fù)雜性CHD組91例,梗阻性缺陷型CHD組18例。與CC基因型相比,CT雜合突變基因型孕母的胎兒發(fā)生CHD的風(fēng)險為CC基因型孕母的2.443倍(95%CI:1.624~3.677,P<0.05);TT純合突變基因型孕母的胎兒發(fā)生CHD的風(fēng)險為CC基因型孕母的3.051倍(95%CI:1.877~4.958,P<0.05)。攜帶突變等位基因T孕母的胎兒發(fā)生CHD的風(fēng)險是攜帶等位基因C孕母的1.783倍(95%CI:1.405~2.264,P<0.05),見表1。

    表1 MTHFR C677T基因多態(tài)性與胎兒CHD的相關(guān)性[n(%)]

    2.2.1 胎兒間隔缺損型CHD與MTHFR C677T基因多態(tài)性的關(guān)系:分層研究中,與CC基因型孕婦相比,CT雜合突變基因型孕母的胎兒發(fā)生間隔缺損型CHD的風(fēng)險是CC基因型孕母的2.316倍(95%CI:1.442~3.719,P<0.05);TT純合突變基因型孕母的胎兒發(fā)生間隔缺損型CHD的風(fēng)險是CC基因型孕母的2.779倍(95%CI:1.590~4.858,P<0.05)。攜帶突變等位基因T孕母的胎兒發(fā)生間隔缺損型CHD的風(fēng)險是攜帶等位基因C孕母的1.709倍(95%CI:1.300~2.246,P<0.05),見表2。

    表2 MTHFR C677T基因多態(tài)性與胎兒間隔缺損型CHD的相關(guān)性[n(%)]

    2.2.2 胎兒復(fù)雜性CHD與MTHFR C677T基因多態(tài)性的關(guān)系:與CC基因型孕婦相比,CT雜合突變基因型孕母的胎兒發(fā)生復(fù)雜性CHD的風(fēng)險是CC基因型孕母的3.187倍(95%CI:1.669~6.086,P<0.05)。TT純合突變基因型孕母的胎兒發(fā)生復(fù)雜性CHD的風(fēng)險是CC基因型孕母的3.900倍(95%CI:1.876~8.108,P<0.05)。攜帶突變等位基因T孕母的胎兒發(fā)生復(fù)雜性CHD的風(fēng)險是攜帶等位基因C孕母的1.956倍(95%CI:1.393~2.745,P<0.05),見表3。

    表3 MTHFR C677T基因多態(tài)性與胎兒復(fù)雜性CHD的相關(guān)性[n(%)]

    2.2.3 胎兒梗阻性缺陷型CHD與MTHFR C677T基因多態(tài)性的關(guān)系:與CC基因型孕婦相比,CT雜合突變基因型和TT純合突變基因型孕母的胎兒發(fā)生梗阻性缺陷型CHD的風(fēng)險與CC基因型孕母相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。攜帶突變等位基因T孕母的胎兒發(fā)生梗阻性缺陷型CHD的風(fēng)險與攜帶等位基因C的孕母相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

    表4 MTHFR C677T基因多態(tài)性與胎兒梗阻性缺陷型CHD的相關(guān)性[n(%)]

    3 討論

    MTHFR基因定位于染色體1p36.3[6],其中以關(guān)于其第4外顯子的677位點的堿基突變的相關(guān)性研究居多,此處堿基可發(fā)生由C→T的替換,這種替換使該基因位點具備CC、CT和TT3種基因型的多態(tài)性轉(zhuǎn)變,這種多態(tài)性轉(zhuǎn)變將導(dǎo)致此處密碼子編碼的氨基酸由丙氨酸(Ala)轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸(Val),使MTHFR的催化能力降低,一方面影響DNA的生物合成;另一方面造成Hcy循環(huán)途徑受阻,使得中間產(chǎn)物S-腺苷甲硫氨酸(SAM)生成減少,SMA是活躍的甲基供體,將影響DNA等的甲基化程度,進而影響細(xì)胞或組織的正常生長發(fā)育,導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常甚至胚胎丟失[7]。此外,高Hcy血癥也可損傷細(xì)胞的DNA,使遺傳物質(zhì)發(fā)生改變,導(dǎo)致出生缺陷的發(fā)生[8]。Shi H[9]的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn),相較于CC基因型孕婦,TT基因型的孕婦使子代發(fā)生CHD的風(fēng)險增加。此外還發(fā)現(xiàn),MTHFR基因突變導(dǎo)致的高Hcy血癥可能在子代CHD的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。Wang L[10]也發(fā)現(xiàn)由CHD子女的母親構(gòu)成的病例組中純合突變TT基因型頻率明顯升高(P<0.05)。但是Zhang Y[11]等人的研究卻沒有發(fā)現(xiàn)兩者之間有明確關(guān)聯(lián)。由此可知,MTHFR C677T基因突變與子代CHD的關(guān)系仍待進一步探討。

    本研究顯示,基因型為CT、TT型的孕母與基因型為CC的孕母相比,均使胎兒患CHD的風(fēng)險增加(CT vs CC:OR=2.443,95%CI:1.624~3.677,P<0.05;TT vs CC:OR=3.051,95%CI:1.877~4.958,P<0.05)。這與Shi H和Wang L的研究結(jié)果略有不符,Shi H和Wang L的研究顯示,雖然CT基因型頻率在3個基因型中發(fā)生頻率最高,但其并沒有顯著增加子代患先天性心臟病的風(fēng)險。而本研究中不僅發(fā)現(xiàn)孕母CT和TT基因型均是胎兒CHD發(fā)生的危險因素,還發(fā)現(xiàn)CT、TT突變基因型在導(dǎo)致胎兒CHD的發(fā)生上呈現(xiàn)等級效應(yīng),攜帶TT基因型者的致病性相對更強,這可能是因為TT純合突變基因型所導(dǎo)致的酶活性更低,由此導(dǎo)致孕婦血液中Hcy水平更高,從而發(fā)揮了更強的致病性。而這恰恰印證了陳愛保[12]、唐慧榮[13]等的研究結(jié)果。而導(dǎo)致CT基因型在導(dǎo)致子代CHD的患病易感性不同的原因,考慮可能與該基因的地域分布差異有關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn),MTHFR C677T基因多態(tài)性與胎兒間隔缺損型CHD和復(fù)雜性CHD的發(fā)生有較強的相關(guān)性。與王莉娜[14]等人的研究表明的MTHFR C677T基因TT基因型在室間隔缺損、法洛氏四聯(lián)癥患兒母親中頻率明顯高于對照組的結(jié)論相符,與CT基因型在病例組母親和對照組之間分布頻率差異無顯著性結(jié)果不符。這可能是該基因的不同地域和人群間的分布差異所致,本研究顯示在寧夏地區(qū)中,以CT基因型的突變頻率最高。但從突變基因型在導(dǎo)致胎兒CHD的致病能力上看,不管是在總的胎兒CHD組,還是進一步分層研究中,均是TT純合突變基因型的致病風(fēng)險更強。另外本研究人群的分組與王莉娜的分組人群并不完全相符,本研究中間隔缺損型CHD和復(fù)雜性CHD中并不完全為室間隔缺損和法洛氏四聯(lián)癥,這是由于本研究中各亞組中的每種CHD種類樣本量相對較少所致,但是卻以這兩種疾病為各亞組中的例數(shù)最多為主要代表。今后的研究中需進一步擴大樣本量,以完善每種特定的CHD種類與MTHFR C677T基因多態(tài)性在該地區(qū)的相關(guān)性研究。本研究中另一個亞組研究顯示,與CC基因型相比,攜帶雜合突變基因型CT和純合突變基因型TT的孕母沒有明顯增加胎兒發(fā)生梗阻性缺陷型CHD的發(fā)病風(fēng)險。這與Van Beynum IM[15]的研究結(jié)果不一致。導(dǎo)致這種情況發(fā)生的原因,一方面與梗阻性缺陷型CHD的發(fā)病率較低有關(guān),另一方面與入組的孕婦數(shù)量較少有關(guān),今后的研究中需重視此方向數(shù)據(jù)資料的收集,在擴大樣本量的基礎(chǔ)上,再進行相關(guān)性研究。另外本研究中發(fā)現(xiàn),胎兒CHD中以間隔缺損型CHD的發(fā)生居首位,這與楊慧[16]和Zidan HE[17]等的研究相符。

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