腦出血患者血腫擴大的研究進(jìn)展

符黃德

【關(guān)鍵詞】 腦出血;血腫擴大;發(fā)生率;影響因素;治療方法

中圖分類號：R741 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.05.015

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者占所有中風(fēng)患者的10%～20%，40%左右的腦出血患者會在發(fā)病一個月內(nèi)死亡，只有12%～39%的幸存者能獲得獨立生活的能力[1]。目前ICH仍缺乏切實有效的治療手段。從ICH癥狀開始的6 h內(nèi)血腫擴大（hematoma expansion，HE）的發(fā)生率為13%～38%[2]，發(fā)生率的差異與不同研究對HE的定義不同以及血腫測量的不同時間間隔有關(guān)。HE是ICH患者神經(jīng)系統(tǒng)惡化的一個可改變的獨立預(yù)測因素。HE預(yù)防已被公認(rèn)為ICH治療中最有前途的治療策略之一[3]。前瞻性發(fā)現(xiàn)高危HE患者并給予更積極的預(yù)防治療是當(dāng)務(wù)之急。現(xiàn)就HE的定義、影響因素和治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血腫擴大的定義

HE是根據(jù)患者基線和隨訪CT之間的血腫體積變化來定義的，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。血腫增長超過33%[4]、血腫絕對增長超過6 mL[5]和相對增長33%[6]都被用來定義HE。VIGNAN等考慮到腦室出血（intraventricular hemorrhage， IVH）是ICH預(yù)后不良的一個預(yù)測因子，IVH的存在也可能是HE的一個預(yù)測指標(biāo)，基于該假設(shè)，他們在HE定義中加入IVH，結(jié)果顯示，加入IVH確實可以提高ICH患者90天預(yù)后的預(yù)測準(zhǔn)確性[7]?？紤]到測量的便利性和統(tǒng)一性，目前急需一個統(tǒng)一規(guī)范的HE定義。

2 血腫擴大的預(yù)測指標(biāo)

具有HE發(fā)生風(fēng)險的ICH患者容易發(fā)生臨床惡化，需要更嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)監(jiān)測，因此，HE影響因素可以幫助選擇高危ICH患者，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生針對患者制訂個體化治療方案改善患者預(yù)后。

2.1 臨床預(yù)測指標(biāo)

收縮壓（systolic blood pressure，SBP）與ICH患者的初始血腫量呈正相關(guān)，入院后SBP≥160 mmHg的患者發(fā)生HE的風(fēng)險遠(yuǎn)高于SBP<160 mmHg的患者（P=0.0074），這使得早期降壓成為潛在的治療目標(biāo)[8]。盡管基線血壓變異性（baseline blood pressure variability，BPV）與HE無關(guān)，但入院后BPV獨立預(yù)測了HE以及患者功能預(yù)后不良[9]。一系列研究結(jié)果顯示[10～13]，美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分（national institute of health stroke scale，NIHSS）、格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma score，GCS）、體溫升高、基線體重、腦梗死病史和酗酒都與HE的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。在一項最近的肝纖維化的ICH患者中開展的回顧性隊列研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IB-4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-血小板比率指數(shù)與HE發(fā)生相關(guān)[14]。

2.2 實驗室預(yù)測指標(biāo)

凝血狀態(tài)是HE發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)之一。在那些存在血液系統(tǒng)疾病和使用抗血小板藥、抗凝藥而導(dǎo)致凝血功能障礙的人中，D-二聚體（D-D）水平升高、纖維蛋白原減少和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5都是HE發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)[10]。有研究顯示[15]，入院高血糖使HE發(fā)生風(fēng)險增加2.5倍。ICH的炎癥反應(yīng)也是HE發(fā)生的重要因素，因為炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致血腫周圍血管進(jìn)行性損傷和持續(xù)出血。研究顯示[16～17]，IL-6>24 pg/mL，CRP>10 mg/L和細(xì)胞纖連蛋白（c-Fn）>6 μg/mL均與HE發(fā)生有關(guān);與正常對照組相比，血漿CRP、IL-6和c-Fn濃度高的患者發(fā)生HE的風(fēng)險分別增加4倍、16倍和92倍。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平升高是急性腦血管事件中血腦屏障分解的重要原因，也是HE的獨立危險因素（OR=15.65）[18]。

2.3 影像學(xué)預(yù)測指標(biāo)

①CTA預(yù)測指標(biāo)。CTA斑點征和漏狀征能很好地預(yù)測腦出血的發(fā)生，CTA可作為腦出血患者繼發(fā)性出血、血管畸形的篩查工具。CTA上的斑點征是臨床病情惡化的危險因素和HE的獨立預(yù)測因子，具有51%～62%的靈敏度和85%～88%的特異度[19]。斑點征的數(shù)目決定斑點征對HE的預(yù)測價值，而斑點征的陽性預(yù)測價值與ICH發(fā)病至CTA時間呈負(fù)相關(guān)[20]。日本學(xué)者于2016年提出一種新型的預(yù)測血腫擴大標(biāo)志物——滲漏征，是指直徑為1 cm的感興趣區(qū)（ROI），延遲期ROI內(nèi)CT值較CTA期增加>10%的現(xiàn)象[21]。在預(yù)測HE上，滲漏征相比點征具有更高的靈敏度（93.3%）和特異度（88.9%）[21]。②非對比計算機斷層掃描（NCCT）預(yù)測指標(biāo)?；旌险魇侵父咚p區(qū)與相鄰的低衰減區(qū)的邊界清晰，其用于預(yù)測HE的特異性為95.5%[22～23]。黑洞征是另一個NCCT預(yù)測指標(biāo)，黑洞征必須同時具備以下4點：相對的低密度區(qū)包含在高密度血腫中;低密度區(qū)可以是圓形、卵圓形或棒狀但不能和周圍組織接壤;低密度區(qū)應(yīng)該有非常清楚的邊界;低密度區(qū)和高密度區(qū)有至少28 HU的CT值差。黑洞征預(yù)測HE的特異性為94.1%[24]，但其不是預(yù)后的獨立預(yù)測因素[25]。島狀征是指3個或3個以上散在的小血腫脫離主血腫，或4個以上的小血腫部分或全部與主血腫相連的這種影像特征[26]，其預(yù)測HE的特異性為98.2%，同時也是一種預(yù)測預(yù)后不良的新的影像學(xué)指標(biāo)[27～28]。然而，上述三種NCCT征象的敏感性很低，混合征為39.3%，黑洞征為31.9%，島狀征為44.7%，這大大降低了其臨床實用價值。其他NCCT征象，如低密度和漩渦征象（等密度或高密度區(qū)域內(nèi)的低密度延伸至2個連續(xù)的5 mm軸向CT切片）也被認(rèn)為是HE的預(yù)測因子[29～30]，但還要更多的臨床試驗驗證其在臨床實踐中的預(yù)測價值。③磁共振成像（MRI）預(yù)測指標(biāo)。1998年，MURAI等人首次報道了108例腦出血患者的MRI斑點征，即血腫內(nèi)的對比劑外滲。他們發(fā)現(xiàn)磁共振斑點征與后續(xù)CT掃描所證實的HE密切相關(guān)[31]。然而，在最近對50例腦出血患者的前瞻性研究中，MRI斑點征在預(yù)測HE方面無統(tǒng)計學(xué)意義[32]。除了HE預(yù)測結(jié)果相互矛盾外，進(jìn)行MRI掃描需要很長時間，不適合重癥患者和急診患者的檢查，而且成本相對較高。因此，MRI在預(yù)測HE方面的價值有限。

3 血腫擴大的治療

盡管HE的防治仍然是一個挑戰(zhàn)，但臨床醫(yī)生仍在努力探索有效的治療方案。目前，HE的防治主要分為血壓控制、止血治療和血糖管理等。

3.1 強化降壓治療

一項大型腦出血試驗的研究結(jié)果表明，在ICH發(fā)生1 h內(nèi)獲得強化降壓治療并維持24 h的患者發(fā)生HE的風(fēng)險降低[33]，特別是基底節(jié)腦出血患者。但奇怪的是即使是那些具有HE影像學(xué)指征的患者，在降壓治療后死亡率和殘疾率并沒有降低[34]，這種差異可能是由于中和作用所致，即SBP降低引起的其他并發(fā)癥掩蓋了抑制HE發(fā)生的益處[35]?？紤]到強化降壓的潛在副作用，降壓的目標(biāo)、最佳抗高血壓藥仍然是治療難題。最新的研究結(jié)果顯示[36]，SBP維持在130～139 mmHg可能是急性ICH初始24 h的最佳血壓控制目標(biāo)。值得注意的是，鑒于高BPV與HE相關(guān)[9]，服用穩(wěn)定的抗高血壓藥物，如烏拉地爾可能會取得更好的臨床療效，未來非常有必要開展進(jìn)一步的研究以比較抗高血壓藥物降低HE的不同療效?？傊?，盡管強化降壓治療可以降低HE的發(fā)生風(fēng)險，但并非所有患者都能從治療中受益，因此需要進(jìn)一步開展臨床試驗來確定適宜強化降壓治療的患者。同時，適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)SBP水平對于臨床決策至關(guān)重要，需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性試驗才能驗證ICH患者收縮壓控制在130～139 mmHg是否是初始24 h的最佳血壓控制目標(biāo)。

3.2 止血療法

最近的研究表明，在ICH患者中，血小板活性降低與早期發(fā)生HE有關(guān)[37]。在與抗凝劑相關(guān)的ICH中發(fā)生HE的風(fēng)險更高。相關(guān)研究結(jié)果顯示，與三因子凝血酶原復(fù)合濃縮物和新鮮冷凍血漿相比，四因子凝血酶原復(fù)合濃縮物降低HE發(fā)生風(fēng)險的效果更好，不良事件更少[38～39]。對于有止血異常的患者，建議使用多種止血療法，包括血小板輸注、抗凝劑逆轉(zhuǎn)劑、凝血因子Ⅶ制劑和血栓素等特定的止血藥物，以預(yù)防ICH患者發(fā)生HE。盡管止血療法對于降低ICH患者的HE發(fā)生風(fēng)險行之有效，但止血治療會增加患者長期恢復(fù)不利的風(fēng)險，因此臨床應(yīng)用受到限制。在大多數(shù)情況下，止血療法僅適用于那些具有凝血功能障礙的患者，而在高血壓相關(guān)的ICH患者中，止血療法無法產(chǎn)生明顯的效果。因此，未來的研究應(yīng)注意選擇最佳的ICH患者進(jìn)行止血治療。

3.3 血糖管理

入院高血糖是HE發(fā)生的危險因素，與患者是否有糖尿病病史無關(guān)。QURESHI等[15]揭示了合理范圍內(nèi)的葡萄糖監(jiān)測和控制可以降低HE的發(fā)生風(fēng)險。然而，降低血糖可能會增加患者的死亡風(fēng)險，在臨床實踐中不建議強烈降低ICH患者的血清葡萄糖水平[40]。鑒于血糖的升高實際上是ICH急性期能量代謝功能障礙的結(jié)果，因此短期血糖控制的臨床價值可能很高，但目標(biāo)血糖水平和控制ICH血糖的適當(dāng)管理方法仍有待進(jìn)一步研究。

3.4 其他

基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑[41]、神經(jīng)保護劑[42]、自由基清除劑NSP-116[43]和促紅細(xì)胞生成素[44]等藥物都為HE的治療提供了線索，但仍需要進(jìn)一步研究以確認(rèn)這些藥物的療效和不良反應(yīng)。當(dāng)然，達(dá)到手術(shù)指征者，則需手術(shù)治療。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，臨床指標(biāo)、實驗室指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)都可以用于HE的預(yù)測，把上述3個方面的指標(biāo)結(jié)合起來構(gòu)建預(yù)測評分模型可能會增加預(yù)測的靈敏度和特異度，提高HE預(yù)測的準(zhǔn)確性。HE的治療主要分為血壓控制、止血治療、血糖管理等，但目前沒有哪種治療方法可以肯定地改善臨床結(jié)果，需要進(jìn)一步的研究來確定更準(zhǔn)確的HE發(fā)生預(yù)測指標(biāo)和更有效的治療方法。

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（收稿日期：2021-02-21 修回日期：2021-03-07）

（編輯：梁明佩）