姜黃的研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的預(yù)測(cè)分析

仉 瑜，張洪兵，郭 虹，陳常青，張鐵軍，劉昌孝,5*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301600

2.天津藥物研究院 中藥現(xiàn)代制劑與質(zhì)量控制技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

3.天津藥物研究院 天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

4.天津藥物研究院 釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

5.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物代謝新技術(shù)創(chuàng)新單元，天津 300462

姜黃Curcuma longaL.首載于唐代的《新修本草》，其性溫，味苦、辛，歸脾、肝經(jīng)，具有破血行氣、通經(jīng)止痛的功效。姜黃常用于治療胸脅刺痛、胸痹心痛、痛經(jīng)經(jīng)閉、癥瘕、風(fēng)濕肩臂疼痛和跌撲腫痛等癥。現(xiàn)代研究證明姜黃的主要成分為姜黃素類和揮發(fā)油類，并且具有較好的抗腫瘤、抗病毒、抗炎、保肝、調(diào)血脂等作用。近年來隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的迅速發(fā)展，中藥科技工作者們對(duì)姜黃的質(zhì)量控制做了大量的研究，但是仍存在中藥質(zhì)量控制的指標(biāo)專屬性差以及與藥效關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)等問題。劉昌孝院士[1]于2016年提出了中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)與質(zhì)量控制的全新概念——質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，QMarker），并明確了篩選Q-Marker 的五原則：特有性、有效性、傳遞與溯源、可測(cè)性、配伍環(huán)境。本文從Q-Marker 的五原則出發(fā)，分別對(duì)姜黃的本草考證、化學(xué)成分、藥理作用與藥動(dòng)學(xué)的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)，并對(duì)姜黃的Q-Marker 進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，以期對(duì)其質(zhì)量控制研究提供參考依據(jù)。

1 本草考證

姜黃來源于姜科植物姜黃Curcuma longaL.的干燥根莖，主產(chǎn)于我國(guó)四川、福建、廣東、廣西、云南、西藏等省區(qū)；東亞及東南亞地區(qū)亦廣泛栽培[2]。姜黃最早記載于《新修本草》[3]中，曰“根盤屈黃色，類生姜而圓”，又有“葉、根都似郁金，花春生于根，與苗并出；夏花爛，無子；根有黃、青、白三色”的記載。同時(shí)在《新修本草》中，姜黃首次出現(xiàn)了“蒁藥”這一別名；明代李時(shí)珍的《本草綱目》[4]中則記載了姜黃“寶鼎香”這一別名，且在姜黃一條下首次出現(xiàn)了“片子姜黃”的記載。

由于藥材的基原有交叉和變遷，功效也類似，姜黃與另外3 種同屬姜科的藥材郁金、莪術(shù)以及片姜黃極易混淆。根據(jù)《新修本草》中姜黃根有“黃、青、白三色”的記載，可以推斷出在唐代時(shí)姜黃是多品種入藥而與現(xiàn)今的僅姜黃根莖一種來源不同。蔡永敏等[5]認(rèn)為結(jié)合《圖經(jīng)本草》對(duì)于姜黃植物特征、產(chǎn)地的記載與《新修本草》中根為黃色的描述，可以推斷出在當(dāng)時(shí)溫郁金為藥材姜黃的來源之一；周繼斌[6]則認(rèn)為同一植物而三色齊全者唯有蓬莪術(shù)（根莖黃、青色，塊根白色）符合，故當(dāng)時(shí)蓬莪術(shù)也有可能為姜黃的藥用來源。蔡永敏等[7]還根據(jù)古籍記載考證，在清代以前片姜黃與姜黃指的是同一藥物，經(jīng)常互相代稱，片姜黃即古代之“片子姜黃”。吳志剛等[8]考證在唐代至明代，溫郁金常被作為姜黃使用?！吨袊?guó)藥典》2020年版對(duì)這4 種藥材的基原規(guī)定見表1。

表1 姜黃及其近緣藥材的概況Table 1 Basic information between Curcumae Longae Rhizoma and its near-source species

2 化學(xué)成分

研究表明姜黃中的主要藥效成分為姜黃素類與揮發(fā)油類。除此之外，姜黃中還含有黃酮類、酚酸類等成分[9]。

2.1 姜黃素類

姜黃素類成分屬于二芳基庚烷類化合物，姜黃的根莖顯黃色正是由于姜黃素類化合物的存在。姜黃中姜黃素類成分主要有姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素3 種[10]。姜黃素類化合物除了是中藥姜黃的主要活性成分外，還常用作食品色素[11]。近年來不斷有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)新的姜黃素類成分（表2）。蔣建蘭等[12]運(yùn)用高效液相色譜-電噴霧離子化串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-ESI-MS/MS）法于藥材姜黃中共檢出28種姜黃素類化合物，其中8 種之前未見有研究報(bào)道。Jiang 等[13]采用液相色譜-二極管陣列檢測(cè)器-電噴霧離子化串聯(lián)質(zhì)譜（LC-DAD-ESI-MS/MS）法，從姜黃中鑒定出19 種姜黃素類成分，其中有12 種未曾報(bào)道過，6 種為新化合物。李偉等[14]利用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)掃描方式的選擇性和特異性，建立了HPLC-ESI-MS/MS方法，在姜黃中檢測(cè)出3 種微量姜黃素類成分。

2.2 揮發(fā)油類

揮發(fā)油的主要成分是萜類及其衍生物，其中倍半萜的相對(duì)含量比單萜類高[19]。研究表明，姜黃揮發(fā)油具有顯著的抗腫瘤、抗氧化、抗感染等作用，是姜黃重要的藥效成分之一。隨著姜黃成分研究工作的不斷深入，越來越多新的揮發(fā)油類成分被發(fā)現(xiàn)[20-22]，F(xiàn)eng 等[23]從姜黃中鑒定出4 個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的沒藥烷型倍半萜類化合物，并命名為bisacurone D～G。不同產(chǎn)地的姜黃、不同的提取方法及分析手段均會(huì)對(duì)所檢測(cè)出的成分產(chǎn)生影響。強(qiáng)悅越等[24]研究表明，福建產(chǎn)姜黃揮發(fā)油中β-柏木烯的相對(duì)百分含量最高；羊青等[25]則發(fā)現(xiàn)海南產(chǎn)姜黃揮發(fā)油中芳姜黃酮的含量最高，且不同的采收期姜黃揮發(fā)油的種類與相對(duì)含量也會(huì)有變化。姜黃揮發(fā)油中的萜類成分見表3。

2.3 其他成分

張德威等[26]從姜黃中提取得到總黃酮，且提取物對(duì)鐵離子具有較好的還原作用。Chumroenphat 等[27]研究表明姜黃中含有的黃酮類成分有蘆丁、楊梅素、槲皮素、芹菜素、山柰酚等，且冷凍干燥法得到的藥材姜黃中的黃酮類及其他有效成分的含量明顯高于曬干和烘干法。

姜黃中同樣含有酚酸類成分。Chumroenphat 等[27]在姜黃中檢測(cè)到?jīng)]食子酸、原兒茶酸、羥基苯甲酸、香草酸、咖啡酸、丁香酸、香蘭素、反式-4-羥基肉桂酸、阿魏酸以及芥子酸等成分。崔語涵等[28]曾在姜黃95%乙醇提取物的正丁醇部位分離得到阿魏酸甲酯。

3 藥理作用

根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版，姜黃的傳統(tǒng)功效為破血行氣、通經(jīng)止痛，可用于胸脅刺痛、胸痹心痛、痛經(jīng)經(jīng)閉、癥瘕、風(fēng)濕肩臂疼痛、跌撲腫痛等癥。

姜黃屬于活血止痛類中藥，藥性辛、苦，溫。辛行苦泄，溫散通滯，既入血分又入氣分，善治氣滯血瘀諸癥?！捌蒲笨衫斫鉃橥ɡ}、促進(jìn)血行，現(xiàn)代藥理上可從姜黃對(duì)血液系統(tǒng)的影響來解釋?！靶袣狻眲t可與姜黃治療諸般氣疾相聯(lián)系，如姜黃常配伍理氣活血藥治療胃氣不調(diào)之胃脘脹滿、肺氣不行之喘促等，現(xiàn)代藥理上可關(guān)注姜黃中的藥效物質(zhì)對(duì)消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響?！侗静菥V目》言姜黃能“治風(fēng)痹臂痛”，姜黃還可用于治療痛經(jīng)經(jīng)閉、跌撲腫痛等癥，故姜黃的通經(jīng)止痛功效與其止痛活性密切相關(guān)。

3.1 抗凝血作用

研究表明，姜黃提取物具有抗凝血、抑制血小板聚集及抗血栓的作用。譙明鳴等[29]通過抗血小板聚集試驗(yàn)和舒張離體血管試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)姜黃中萜類成分群具有抑制血小板聚集和舒張離體大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)的作用。Kim 等[30]通過檢測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、細(xì)胞型凝血酶和激活因子X（cellular thrombin and activator X，F(xiàn)Xa）的生成活性，發(fā)現(xiàn)姜黃素與雙去甲氧基姜黃素能顯著延長(zhǎng)APTT 和PT，抑制細(xì)胞型凝血酶和FXa的生成及其活性；且姜黃素的抗凝活性優(yōu)于雙去甲氧基姜黃素，說明姜黃素中的甲氧基對(duì)其抗凝活性具有正向調(diào)節(jié)的作用。Shah 等[31]研究表明姜黃素可通過抑制環(huán)氧合酶活性和阻斷鈣信號(hào)傳導(dǎo)來發(fā)揮其抗血小板活性，并對(duì)腎上腺素等其他血小板激動(dòng)劑也具有抑制作用。

3.2 調(diào)血脂作用

高脂血癥易引起動(dòng)脈粥樣硬化，形成斑塊而堵塞血管；中醫(yī)對(duì)于高脂血癥病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)也是“以氣、血、陰、陽虧虛為本，痰濁、瘀血為標(biāo)”[32]，故姜黃調(diào)血脂、抗血栓的藥理作用與傳統(tǒng)功效破血行氣也相符合。Li 等[33]通過血清生化和代謝組學(xué)分析，證實(shí)了姜黃素的調(diào)血脂作用與洛伐他汀相當(dāng)；

結(jié)果表明，姜黃素可通過三氯乙酸循環(huán)、脂肪酸β-氧化、酮體和膽固醇合成、支鏈氨基酸合成、糖酵解和糖異生、肌酸代謝、膽堿代謝等代謝途徑部分恢復(fù)高脂血癥所致的代謝紊亂。研究已證明，過氧化物酶體增殖物激活受體 α （peroxisomal proliferator-activated receptor α，PPARα）和肝X 受體α（LXRα）的正向調(diào)節(jié)可以減少血脂紊亂倉鼠的主動(dòng)脈脂質(zhì)堆積和動(dòng)脈粥樣硬化[34-35]；Singh 等[36]發(fā)現(xiàn)，姜黃的揮發(fā)油提取物具有調(diào)血脂、改善血管舒張、減少血小板活化的作用；其調(diào)血脂作用可能正是通過調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代謝和外排的PPARα、LXRα 及其相關(guān)基因來實(shí)現(xiàn)的。Honda 等[37]采用DNA 微陣列分析和實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)方法證實(shí)了姜黃揮發(fā)油成分的攝入可抑制肥胖糖尿病模型小鼠血糖升高和腹部脂肪量的增加。

表2 姜黃中的姜黃素類成分Table 2 Curcumins in Curcumae Longae Rhizoma

表3 姜黃揮發(fā)油中的萜類成分Table 3 Terpenoids of volatile oil from Curcumae Longae Rhizoma

3.3 對(duì)消化系統(tǒng)的作用

臨床試驗(yàn)中，Bundy 等[38]研究表明，服用姜黃提取物有助于減輕受試者腸易激綜合征的癥狀；Prucksunand 等[39]證實(shí)了十二指腸潰瘍及胃潰瘍患者服用姜黃后其腹痛與不適癥狀明顯減輕，治療12 周后潰瘍愈合率可達(dá)76%。在動(dòng)物結(jié)腸炎模型中[40-41]，使用姜黃素治療后小鼠的結(jié)腸黏膜中CD4、T 細(xì)胞浸潤(rùn)、巨噬細(xì)胞核因子κB 活化以及促炎癥細(xì)胞因子信使RNA 的表達(dá)均受到抑制，表明姜黃素可以預(yù)防和改善二硝基苯磺酸或三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。這些研究表明姜黃素可能是一種潛在的治療炎癥性腸病的藥物。

3.4 對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用

Emami 等[42]研究顯示，姜黃提取物對(duì)乙酰甲膽堿或KCl 引起的大鼠氣管平滑肌收縮具有較強(qiáng)的松弛作用，其機(jī)制可能與甲基黃嘌呤的存在或非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用有關(guān)。Gilani等[43]發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)卡巴膽堿和鉀離子引起的兔的離體氣管收縮具有舒張作用，且其作用機(jī)制可能是通過鈣通道阻滯劑介導(dǎo)的。劉玉斌[44]研究表明姜黃素能有效改善急性肺損傷大鼠的肺組織病理狀況，其保護(hù)作用與上調(diào)血紅素加氧酶-1 的表達(dá)有關(guān)。這些研究結(jié)果與其傳統(tǒng)功效“行氣”相符合。

3.5 止痛作用

Chen 等[45]通過測(cè)定小鼠痛閾（熱板法）、扭體反應(yīng)潛伏期（醋酸扭體法）和血液流變學(xué)，發(fā)現(xiàn)姜黃素類化合物（尤其是姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素）具有顯著的鎮(zhèn)痛效果，可明顯提高小鼠的痛閾、延長(zhǎng)扭體潛伏期、減少扭體次數(shù)、影響血液流變學(xué)。Liju 等[46]以阿司匹林作為對(duì)照組、對(duì)小鼠腹部收縮的抑制率為指標(biāo)，研究姜黃揮發(fā)油對(duì)醋酸誘導(dǎo)小鼠扭體運(yùn)動(dòng)的疼痛緩解作用；實(shí)驗(yàn)證明ip 姜黃揮發(fā)油可顯著減少醋酸引起的扭體次數(shù)，且氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）法對(duì)姜黃揮發(fā)油的成分鑒定表明其主要成分為芳姜黃酮、姜黃新酮、芳姜黃烯。Limcharoen 等[47]使用姜黃素的前體藥物姜黃素二戊二酸，對(duì)慢性縮窄性損傷誘導(dǎo)的小鼠神經(jīng)病變模型進(jìn)行ig 給藥，結(jié)果表明其具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。

3.6 抗腫瘤作用

研究表明姜黃提取物具有抑制癌細(xì)胞的活性。Abdel-Lateef 等[48]研究表明姜黃素的甲醇粗提物及其單體均對(duì)HepG2 細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，并能誘導(dǎo)其凋亡。Lee 等[49]研究表明姜黃素通過半胱氨酸67位上沉默信息調(diào)節(jié)因子 1（silent information moderator 1，SIRT1）的共價(jià)修飾促進(jìn)了致癌SIRT1蛋白酶體的降解，從而發(fā)揮抑制結(jié)腸癌的活性。Jiang 等[50]通過HPLC-MS/MS 方法建立了姜黃素類化合物的化學(xué)指紋圖譜，采用正交偏最小二乘法和典型相關(guān)分析研究其與抗腫瘤活性的相關(guān)性，證實(shí)了姜黃素類化合物對(duì)宮頸癌HeLa 細(xì)胞具有明顯的抑制作用。Hu 等[51]通過將姜黃素封裝在葉酸修飾的聚乙二醇-聚己內(nèi)酯膠束中，制備了一種新的姜黃素注射劑型，實(shí)驗(yàn)證明其具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低腫瘤增殖和血管生成的作用。

3.7 抗炎作用

Li 等[52]報(bào)道，局部應(yīng)用芳姜黃酮可減輕咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠的皮膚炎癥，這表明芳姜黃酮具有良好的抗炎活性，是治療牛皮癬等炎癥性皮膚病的理想候選分子。Gouthamchandra 等[53]研究發(fā)現(xiàn)，5.0 μg/mL雙去甲氧基姜黃素提取物對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)具有顯著的抗炎活性，同時(shí)還具有一氧化氮、黃嘌呤氧化酶和脂氧合酶抑制作用。姜黃提取物治療膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型大鼠，具有阻止骨和關(guān)節(jié)的退行性變化的效果[54]。Bagad 等[55]研究也表明，姜黃素類化合物和姜黃的無油水提物對(duì)急性和慢性炎癥有顯著的抗炎作用。

3.8 其他

姜黃還具有抗真菌、抗糖尿病以及改善記憶障礙等藥理作用。Hu 等[56]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃的揮發(fā)油提取物對(duì)黃曲霉菌的菌絲生長(zhǎng)、孢子萌發(fā)和黃曲霉毒素的產(chǎn)生有明顯的抑制作用，且呈劑量相關(guān)性。Lekshmi 等[57]通過抑制葡萄糖苷酶活性來評(píng)價(jià)姜黃揮發(fā)油的抗糖尿病作用，結(jié)果表明，姜黃揮發(fā)油對(duì)葡萄糖苷酶的抑制作用比參比物阿卡波糖更強(qiáng)，揮發(fā)油中的主要成分芳姜黃酮對(duì)α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶也有較好的抑制作用。Eun 等[58]通過避暗實(shí)驗(yàn)、Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)、乙酰膽堿酯酶活性、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)發(fā)酵姜黃的提取物能顯著減輕東莨菪堿誘導(dǎo)的小鼠記憶障礙，并能抑制東莨菪堿誘導(dǎo)的海馬區(qū)乙酰膽堿酯酶活性。

4 藥動(dòng)學(xué)

姜黃素作為姜黃中重要藥效成分之一，具有多種藥理作用。但由于其水溶性低、腸道吸收少以及體內(nèi)代謝迅速等特性，導(dǎo)致其生物利用度較低[59]。臨床研究數(shù)據(jù)表明，首關(guān)代謝和一定程度的腸道代謝，特別是葡萄糖醛酸化和硫酸化姜黃素，可能解釋了姜黃素通過口服途徑給藥時(shí)有效性較差的問題[60]。

Shi 等[61]通過超高壓液相色譜串聯(lián)四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法（UHPLC/Q-TOF-MS）法分析口服單劑姜黃素170 mg/kg 后大鼠血漿、膽汁、尿液和糞便中的姜黃素代謝產(chǎn)物，共鑒定出12 種代謝產(chǎn)物。Pan 等[62]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠ip 姜黃素0.1 g/kg 后，前15 min 血漿中姜黃素質(zhì)量濃度約為2.25 mg/mL；給藥1 h 后，小鼠腸、脾、肝、腎中姜黃素質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為177.04、26.06、26.90、7.51 mg/g；1 h 后，在大腦中只觀察到微量（0.41 mg/g）。經(jīng)過反向高效液相色譜分析、β-葡萄糖苷酶處理血漿以及串聯(lián)質(zhì)譜分析，表明姜黃素葡醛酸苷、二氫姜黃素葡醛酸苷、四氫姜黃素葡醛酸苷和四氫姜黃素是姜黃素在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物。

5 基于“五原則”的Q-Marker 的預(yù)測(cè)分析

5.1 基于成分特有性的Q-Marker 預(yù)測(cè)分析

姜黃來源于姜科植物姜黃的根莖部分。由于基原有交叉，因此與另外同屬3 種姜科的藥材容易混淆，如姜黃與莪術(shù)（蓬莪術(shù)、廣西莪術(shù)或溫郁金的干燥根莖）、片姜黃（溫郁金的干燥根莖）。尤其是姜黃與郁金（溫郁金、姜黃、廣西莪術(shù)或蓬莪術(shù)的干燥塊根），因?yàn)槎哂邢嗤膩碓炊罢呷胨幉课粸楦o，后者為塊根，因此含有許多相同的化學(xué)成分。

采用GC-MS 分析方法測(cè)定云南產(chǎn)姜黃和蓬莪術(shù)中的揮發(fā)性成分，結(jié)果表明二者所含成分種類相差較大；姜黃酮、姜黃素、姜黃烯、姜黃醇、新莪術(shù)二酮等成分均為姜黃特有，而莪術(shù)中并未檢測(cè)到[63]。基于同樣的分析手段比較姜黃、印尼姜黃、蓬莪術(shù)3 味藥材中的揮發(fā)油成分，結(jié)果顯示姜黃和印尼姜黃共同含有α-姜黃烯，姜黃和蓬莪術(shù)共同含有吉馬酮、芳姜黃酮，而姜黃酮、姜黃新酮、姜黃二酮、α-細(xì)辛腦以及β-甜沒藥烯等成分僅于姜黃中檢出，且前二者的相對(duì)含量（分別為11.52%、12.39%）較高[64-65]。來源于同一植物的根莖部分姜黃與塊根部分郁金，二者揮發(fā)油成分種類相差不大，但含量有差異，且根莖的揮發(fā)性代謝物含量總體高于塊根。通過比較分析得到，塊根部分1R-α-蒎烯、崁烯、β-蒎烯、桉樹腦、石竹烯和幾種未鑒定結(jié)構(gòu)的萜類化合物含量較高，而其他代謝物均較根莖部分低[66]。因此，考慮到Q-Marker 五原則中的特有性原則，可以選取姜黃素、姜黃酮、姜黃新酮、姜黃醇等作為姜黃Q-Marker 的參考。

5.2 基于成分有效性的Q-Marker 預(yù)測(cè)分析

中藥發(fā)揮其臨床功效需依賴于其藥效物質(zhì)，質(zhì)量控制的根本目的應(yīng)是對(duì)中藥有效性的控制。因此Q-Marker 作為中藥質(zhì)量控制方面的核心指標(biāo)，必須與藥效相聯(lián)系，做到“物-效”對(duì)應(yīng)[67]。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，姜黃中的主要成分姜黃素具有抗凝血、調(diào)血脂、抗炎、抗腫瘤、舒張氣管平滑肌、改善急性肺損傷以及鎮(zhèn)痛等藥理作用；姜黃素類化合物中的去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素也具有顯著的抗凝血、鎮(zhèn)痛、抗炎的活性。萜類化合物也是姜黃主要的化學(xué)成分之一，主要含有為姜黃酮、芳姜黃酮、姜黃新酮、姜黃烯、姜烯等；該類化合物同時(shí)具有多種生物活性，如抗氧化、調(diào)血脂、改善血管舒張、減少血小板活化、止痛、抗炎、抗糖尿病以及抗真菌等。萜類成分的抗菌作用還具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣的優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)痤瘡丙酸桿菌、金黃色葡萄球菌以及肺炎克雷伯桿菌的抑制作用格外顯著[68]。另外，有研究對(duì)姜黃揮發(fā)油的毒性進(jìn)行了考察，進(jìn)行了急性毒性、亞慢性毒性和遺傳毒性的實(shí)驗(yàn)[69]。結(jié)果表明，在急性和亞慢性毒性研究期間大鼠無死亡、無不良臨床體征、無體質(zhì)量變化；遺傳毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)束后也沒有在大鼠骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生任何染色體畸變或微核以及DNA 損傷，這證實(shí)了姜黃揮發(fā)油的安全無毒性。

綜上所述，為了保證姜黃藥材在臨床應(yīng)用的有效性，可以選取姜黃素類化合物中的姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素，以及萜類化合物中的姜黃酮、芳姜黃酮、姜黃新酮、姜黃烯、姜烯等成分，作為姜黃Q-Marker 的參考選擇。

5.3 基于傳遞與溯源的Q-Marker 預(yù)測(cè)分析

眾多研究表明，姜黃中多種成分具有十分豐富的藥理作用，但其活性成分給藥后在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄一系列動(dòng)態(tài)變化均會(huì)影響其治療作用。因此，選取Q-Marker 必須要考慮該成分的吸收、生物利用度以及體內(nèi)代謝等藥動(dòng)學(xué)因素[70]。

Yang 等[71]通過高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS/MS）法測(cè)定大鼠血漿中的姜黃素，研究了姜黃素在自由活動(dòng)大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)。ig 姜黃素500 mg/kg 后的血藥濃度峰值（Cmax）為（0.06±0.01）μg/mL，達(dá)峰時(shí)間（tmax）為（41.7±5.4）min；po姜黃素500 mg/kg 與iv 姜黃素10 mg/kg 的半衰期（t1/2）分別為（28.1±5.6）、（44.5±7.5）min，結(jié)果顯示口服的生物利用度約為1%。有研究通過超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（UHPLC-MS/MS）法測(cè)定大鼠分別ig 姜黃乙醇提取物和姜黃素單體后的血漿濃度，結(jié)果顯示姜黃素單體組較姜黃乙醇提取物組的生物利用度明顯降低[72]。姜黃乙醇提取物組的Cmax為姜黃素單體組的2.3 倍，藥時(shí)-曲線下面積（AUC0～∞）為姜黃素單體組的3.4 倍。另有實(shí)驗(yàn)顯示在α-姜黃酮和芳香姜黃酮存在的情況下，姜黃素在2 h 內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到人結(jié)腸癌Caco-2 細(xì)胞的量較單獨(dú)使用姜黃素時(shí)顯著增加，表明了姜黃提取物中親脂性成分（如姜黃酮）的存在會(huì)影響姜黃素的吸收[73]。因此，推測(cè)姜黃酮類成分可能具有增強(qiáng)姜黃素體內(nèi)吸收、提高生物利用度的作用，可以同時(shí)選取姜黃素與姜黃酮作為姜黃的Q-Marker。

5.4 基于相互作用的Q-Marker 預(yù)測(cè)分析

中藥作為一個(gè)多成分共存的復(fù)合體，其臨床療效往往不是單一成分起作用的結(jié)果。有研究通過MTT 法檢測(cè)了姜黃總提取物以及姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素3 種單一成分對(duì)人肺癌A549 細(xì)胞、結(jié)腸癌HT29 細(xì)胞和膠質(zhì)母瘤T98G 細(xì)胞的增殖抑制作用[74]，結(jié)果表明，單一姜黃素類成分雖然可明顯抑制A549 細(xì)胞的存活或增殖，但姜黃總提取物顯示出了更好的抗癌活性。Yue 等[75]實(shí)驗(yàn)證實(shí)了姜黃素在姜黃酮存在下對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗增殖和抗血管生成活性均增強(qiáng)，比單一使用姜黃素的療效更好。Murakami 等[76]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用低劑量（20 μmol/L）和高劑量（100 μmol/L）的姜黃素和姜黃酮，可阻斷由葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸癌的發(fā)生，因此認(rèn)為姜黃素與姜黃酮聯(lián)合使用可能成為一種預(yù)防炎癥相關(guān)結(jié)腸癌發(fā)生的有效方法。綜上所述，基于姜黃單味藥材中不同化學(xué)成分的藥理協(xié)同作用，可將姜黃素與姜黃酮共同選取為姜黃的Q-Marker，以保證其臨床藥效。

5.5 基于成分可測(cè)性的Q-Marker 預(yù)測(cè)分析

Q-Marker 作為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量控制的核心概念，可測(cè)性是其建立質(zhì)量評(píng)價(jià)方法的必要條件。姜黃中主要含有姜黃素類與揮發(fā)油類2 大類成分，除此之外還含有黃酮類、酚酸類、生物堿類、二萜類、甾醇以及微量元素等，不過其相對(duì)含量均較少。近年來對(duì)于姜黃中化學(xué)成分的檢測(cè)，姜黃素類主要采用高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC-MS），揮發(fā)油類成分則多采用GC-MS。Xu 等[77]采用了HPLCMS、GC-MS 的分析方法，對(duì)來自我國(guó)5 個(gè)省的160個(gè)姜黃樣品中的3 種姜黃素類化合物（姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素）和揮發(fā)性成分進(jìn)行了分析檢測(cè)，結(jié)果表明74%樣品中姜黃素含量符合《中國(guó)藥典》對(duì)姜黃素含量的要求，另外海南、貴州、四川產(chǎn)區(qū)的樣品中姜黃素含量較高。蔣建蘭等[12]采用HPLC-ESI-MS/MS 分析姜黃中姜黃素類化合物，同時(shí)檢測(cè)出姜黃中28 種姜黃素類化合物，其中含有典型的姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素3 種成分。羊青等[20]采用GC-MS 方法對(duì)不同產(chǎn)地的姜黃揮發(fā)油進(jìn)行分析，于中國(guó)四川、中國(guó)海南、泰國(guó)以及越南產(chǎn)的姜黃揮發(fā)油中分別鑒定出31、33、26、25 種化學(xué)成分，雖然檢出的種類有差異，但以上產(chǎn)地的姜黃中均含有姜黃酮、芳姜黃酮、姜烯、芳姜黃烯、β-倍半水芹烯、β-紅沒藥烯等成分。綜上所述，可選取姜黃素類化合物中的姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素，以及揮發(fā)油中的姜黃酮、芳姜黃酮、姜烯等作為姜黃的Q-Marker。

6 結(jié)語

姜黃始記載于唐代《新修本草》，長(zhǎng)久以來被用于治療風(fēng)濕痹痛等癥，療效顯著。姜黃不僅在國(guó)內(nèi)被作為傳統(tǒng)藥材使用，在印度等國(guó)家也被廣泛作為咖喱的原料而食用，或被用作天然染色劑等。近年來隨著對(duì)其的不斷開發(fā)，姜黃越來越多的藥理活性也被發(fā)現(xiàn)，如抗腫瘤、抗炎、抗糖尿病等，開發(fā)潛力巨大。然而，近年來中藥材市場(chǎng)混亂、藥材質(zhì)量參差不齊的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，《中國(guó)藥典》規(guī)定的某些中藥材含量測(cè)定的物質(zhì)過于簡(jiǎn)單，因此提升藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為緊迫。根據(jù)劉昌孝院士提出的“Q-Marker”概念以及選取Q-Marker 的五原則，本文對(duì)姜黃的本草考證、化學(xué)成分、藥理作用、藥動(dòng)學(xué)等的研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納總結(jié)，并預(yù)測(cè)姜黃素類成分姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素以及萜類成分芳姜黃酮、姜黃酮、姜黃烯、姜烯等為姜黃的Q-Marker，以期為姜黃的質(zhì)量控制研究提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突