多普勒超聲聯(lián)合糖鏈抗原125、糖鏈抗原19-9、附睪蛋白4檢測(cè)對(duì)上皮性卵巢癌的診斷價(jià)值研究

胡 健

(四川省攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院超聲科，四川 攀枝花 617000)

上皮性卵巢癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，由于腫瘤發(fā)病較為隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期。晚期患者5年生存率不高，僅為15%～25%，因此早期診斷十分重要[1，2]。卵巢組織深居盆腔內(nèi)部，進(jìn)行組織活檢對(duì)患者造成創(chuàng)傷較大，使得組織活檢在早期上皮性卵巢癌診斷中受到限制。無創(chuàng)、微創(chuàng)與實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)檢查已逐漸成為上皮性卵巢癌早期篩查與輔助診斷的重要手段[3]。糖鏈抗原125(carbohydrate antigen125，CA125)、糖鏈抗原19-9(carbohydrate antigen，CA19-9)及附睪蛋白4(epididymal protein 4，HE4)等腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞合成分泌或機(jī)體異常產(chǎn)生的，在各種腫瘤診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮著重要作用[4]。但腫瘤標(biāo)志物特異性、敏感性較差。因此為提高診斷效能，臨床多采用多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷[5]。而目前有關(guān)影像學(xué)與腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)診斷上皮性卵巢癌的研究報(bào)道較少見，且大多數(shù)研究存在一定地區(qū)差異，缺乏可靠依據(jù)[6]。本研究對(duì)患者進(jìn)行多普勒超聲檢查，并檢測(cè)其血清CA125、CA19-9、HE4水平，旨在探討多普勒超聲聯(lián)合CA125、CA19-9、HE4檢測(cè)對(duì)上皮性卵巢癌的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年12月至2020年12月我院收治的卵巢腫瘤患者92例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為原發(fā)腫瘤；②臨床資料完整，無殘缺或丟失；③未進(jìn)行化療、放療等治療者；④無婦科手術(shù)史；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等重大臟器病變者；②合并其他部位惡性腫瘤；③中途退出研究者；④精神疾病患者。其中上皮性卵巢癌48例(惡性組)，年齡34～60歲[(42.71±8.15)歲]；病理類型：漿液性囊腺癌26例，黏液性囊腺癌22例；病理分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期9例，Ⅲ期11例，Ⅳ期9例。良性44例(良性組)，年齡35～61歲[(43.06±9.11)歲]；病理類型黏液性囊腺瘤8例、卵巢黃體囊腫7例、成熟畸胎瘤20例、漿液性囊腺瘤9例。良、惡性組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1彩色多普勒超聲 檢查儀器：德國(guó)GE彩色多普勒超聲儀，選用8 MHz的陰道探頭，排空膀胱?；颊呷“螂捉厥?，超聲探頭常規(guī)消毒后套上避孕套，隨后輕柔緩慢置入陰道內(nèi)進(jìn)行多方位掃查，觀察腫瘤直徑、回聲、內(nèi)部光點(diǎn)等，對(duì)超聲結(jié)果進(jìn)行評(píng)分。惡性腫瘤超聲評(píng)分系統(tǒng)[7]如下：①0分：腫瘤體積<10 cm3，壁結(jié)構(gòu)光整，厚度<3 mm，無隔結(jié)構(gòu)。②1分：體積10～50 cm3，壁結(jié)構(gòu)光整，厚度>3 mm；隔結(jié)構(gòu)厚度>3 mm。③2分：體積50～200 cm3，壁結(jié)構(gòu)突起，厚度<3 mm；隔厚度0.3～1 cm。④3分：體積200～500 cm3，壁結(jié)構(gòu)突起，厚度≥3 mm；隔結(jié)構(gòu)實(shí)質(zhì)，厚度≥1 cm。⑤4分：體積>500 cm3，壁結(jié)構(gòu)、隔結(jié)構(gòu)實(shí)性為主。總分≥5分時(shí)為陽(yáng)性，診斷為卵巢惡性腫瘤。

1.2.2腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 清晨空腹抽取所有患者5 ml靜脈血，于4 ℃離心機(jī)進(jìn)行離心，3 000 rpm/min 15 min后留取上層血清，立即送檢或-20 ℃低溫保存待檢。CA125、CA19-9水平采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)，檢測(cè)儀器為羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑盒由羅氏公司提供。HE4水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，檢測(cè)儀器酶標(biāo)儀Bioelisa ELX-800，試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司。具體操作方法嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。陽(yáng)性判定范圍：CA125>35 U/ml，CA19-9>35 U/ml，HE4>140 pmol/L。

1.3 觀察指標(biāo)①對(duì)比良惡性組患者CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評(píng)分。②分析不同病理分期上皮性卵巢癌患者CEA、CA19-9、CA242水平及超聲評(píng)分。③超聲結(jié)果由兩名或以上放射科診斷組高年資醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行閱片，意見出現(xiàn)分歧時(shí)，通過協(xié)商決定最終結(jié)果。重點(diǎn)觀察惡性病灶大小、形態(tài)、回聲等征象。④分析多普勒超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物CA125、CA19-9、HE4診斷上皮性卵巢癌的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；采用ROC曲線分析多普勒超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物CA125、CA19-9、HE4診斷上皮性卵巢癌的價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評(píng)分比較惡性組CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評(píng)分均顯著高于良性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評(píng)分比較

2.2 不同病理分期上皮性卵巢癌患者腫瘤標(biāo)志物水平及超聲評(píng)分比較Ⅰ～Ⅱ期患者CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評(píng)分均顯著低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同病理分期上皮性卵巢癌患者腫瘤標(biāo)志物水平及超聲評(píng)分比較

2.3 上皮性卵巢癌超聲征象①漿液性囊腺癌：卵巢可見無回聲區(qū)，呈圓形或橢圓形，內(nèi)有散在浮動(dòng)光點(diǎn)，輪廓線不規(guī)則，囊壁不規(guī)則增厚，有明顯的乳頭狀光團(tuán)向囊內(nèi)突起或侵犯囊壁外，部分伴有腹水。②黏液性囊腺癌：卵巢可見圓形或橢圓形無回聲區(qū)多為單側(cè)，以多房結(jié)構(gòu)為主，間隔光帶多見，房腔大小不等，囊壁、囊腔內(nèi)間隔光帶均不規(guī)則增厚，可見散在光點(diǎn)或光團(tuán)，增厚囊壁可向周圍浸潤(rùn)，腹腔、盆腔伴腹水無回聲暗區(qū)。

2.4 多普勒超聲聯(lián)合CA125、CA19-9、HE4診斷上皮性卵巢癌的價(jià)值ROC結(jié)果顯示，超聲、CA125、CA19-9及HE4單項(xiàng)檢測(cè)曲線下面積(AUC)分別為0.580、0.677、0.653、0.865，聯(lián)合檢測(cè)曲線下面積更大，為0.897。見表3及圖1。

表3 多普勒超聲聯(lián)合CA125、CA19-9、HE4診斷上皮性卵巢癌的價(jià)值

圖1 多普勒超聲聯(lián)合CA125、CA19-9、HE4診斷上皮性卵巢癌的ROC曲線圖

3 討論

全球每年卵巢癌患者約20萬，死亡人數(shù)高達(dá)12萬[8]。卵巢腫瘤種類繁多，且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，良性、惡性腫瘤在形態(tài)、超聲結(jié)果及腫瘤標(biāo)志物結(jié)果上存在重疊現(xiàn)象，單一使用一種方法檢測(cè)漏診、誤診率較高[9]。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤組織自身分泌的應(yīng)對(duì)腫瘤的一類物質(zhì)，可反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展情況，CA125、CA19-9及HE4是臨床上常用來診斷卵巢腫瘤的指標(biāo)，但其單一檢測(cè)價(jià)值不高。Baert等[10]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合不同腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可提高疾病的診斷準(zhǔn)確率，但其作用有限。臨床上供選擇的卵巢惡性腫瘤標(biāo)志物種類多，各自臨床價(jià)值說法不一，選擇合適的腫瘤標(biāo)志物是目前研究熱點(diǎn)。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，超聲診斷的分辨率逐漸提高，彩色多普勒超聲可準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)卵巢病變組織的病理組織學(xué)特點(diǎn)，為疾病診斷提供簡(jiǎn)便的方法[11，12]。

CA125是重要的卵巢癌相關(guān)抗原，是一種大分子多聚糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌組織和血清中，主要用于輔助診斷惡性漿液性卵巢癌、上皮性卵巢癌，但其對(duì)于透明細(xì)胞癌的檢出率則較低[13]。且CA125升高與腹水和腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，早期升高比例較低，會(huì)出現(xiàn)漏診和誤診的情況。CA19-9是一類低聚糖的腫瘤相關(guān)抗原，臨床廣泛用于消化系統(tǒng)腫瘤的診斷[14]。CA19-9在卵巢惡性腫瘤患者血清中呈高表達(dá)，尤其是黏液性囊腺癌，從而彌補(bǔ)了CA125的不足。但在急慢性胰腺炎、膽囊炎及肺炎等疾病中CA19-9水平亦可上升[15，16]。Shin[17]等報(bào)道認(rèn)為，與良性卵巢病變患者、正常女性相比，惡性病變患者HE4水平更高，在卵巢癌早期診斷中的敏感性較CA125更高，且血清中HE4水平變化與患者病情嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。超聲檢查具有費(fèi)用低、可重復(fù)性強(qiáng)及操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，與組織病理學(xué)檢查相比，超聲屬于無創(chuàng)檢查，不會(huì)對(duì)患者造成創(chuàng)傷，并可清晰顯示腫瘤形態(tài)、回聲情況。本研究中，上皮性卵巢癌在超聲上多表現(xiàn)為囊性或囊實(shí)性腫塊，囊壁可見增厚，部分可見多房結(jié)構(gòu)，房腔大小不等，伴有腹水無回聲區(qū)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符[18]。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，與卵巢良性腫瘤患者相比，上皮性卵巢癌患者CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評(píng)分更高，且Ⅲ～Ⅳ期患者上述指標(biāo)水平與評(píng)分均高于Ⅰ～Ⅱ期患者，Ahmed等[19]結(jié)果報(bào)道基本一致。說明CA125、CA19-9、HE4與超聲不僅可有效診斷卵巢惡性腫瘤，還可反映腫瘤發(fā)展程度。

目前，已有相關(guān)研究證實(shí)，聯(lián)合檢測(cè)血清中的腫瘤標(biāo)志物可提高卵巢惡性腫瘤的診斷敏感性與特異性，但仍需進(jìn)一步探討研究[20]。為避免診斷局限性，臨床多主張多種手段結(jié)合診斷以提高疾病診斷準(zhǔn)確性。因此，本研究患者均進(jìn)行超聲檢查及腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)，兩者聯(lián)合診斷取得了滿意診斷效果。ROC結(jié)果示，聯(lián)合超聲、CA125、CA19-9及HE4診斷的AUC明顯高于單項(xiàng)檢測(cè)，證實(shí)聯(lián)合多普勒超聲與腫瘤標(biāo)志物可有效提高上皮性卵巢癌的診斷價(jià)值。然后，本研究樣本量少，尚未對(duì)比兩兩指標(biāo)聯(lián)合診斷價(jià)值；且納入病例年齡范圍較廣，可能會(huì)對(duì)CA125、HE4表達(dá)造成影響，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏倚，故后續(xù)有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步加以研究。

綜上所述，CA125、CA19-9及HE4在上皮性卵巢癌中呈高表達(dá)，推測(cè)可能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)；上述因子聯(lián)合超聲檢查可提高疾病診斷效能，為臨床診治提供可靠指導(dǎo)意見。