貝伐珠單抗聯(lián)合白介素-2腹腔灌注治療惡性腹腔積液的有效性及安全性

孫 楨，李小東，李 偉，趙 琳，鄭霽月，孫 偉

(安徽省淮北市人民醫(yī)院 a.腫瘤內(nèi)科，b.藥學(xué)部，安徽 淮北 235000)

惡性腹腔積液是晚期惡性腫瘤比較常見的并發(fā)癥之一[1]，可發(fā)生在各類晚期惡性腫瘤患者中，可引起腹部脹痛、疲勞、厭食、活動(dòng)受限等臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，惡性腹腔積液最常用的治療方式包括腹腔穿刺引流和腹腔灌注化療藥物。研究認(rèn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endogrowth factor，VEGF) 在腹腔積液的產(chǎn)生和腹膜轉(zhuǎn)移形成過程中發(fā)揮重要作用。因此，癌性腹水患者可考慮抗VEGF 治療，白介素-2為人體內(nèi)的一種細(xì)胞因子，適用于癌性胸腹腔積液的治療[1，2]。近年來，貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物或白介素-2聯(lián)合化療藥物治療惡性腹腔積液的研究較多，本研究旨在探討貝伐珠單抗+白介素-2聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療惡性腹腔積液的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年6月我院治療的90例晚期惡性腫瘤并發(fā)腹腔積液患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡 18～75 歲；②腹水常規(guī)和生化檢查符合滲出液表現(xiàn)，腹水中找到脫落細(xì)胞；③病理組織學(xué)確診的惡性腫瘤合并中等量以上腹水(中等量腹腔積液的定義：臥位 B 超檢查腹腔積液≥3 cm，并伴有腹脹不適等臨床癥狀)，腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為惡性腹腔積液；④ 曾腔內(nèi)給予常規(guī)化療藥物和/或全身化療無效；⑤體力狀況評(píng)分 0～2 分；⑥ 預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；⑦心、肺等主要器官功能正常；⑧術(shù)后超過 28 天以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 出血傾向，尤其是近4周內(nèi)出現(xiàn)過明顯的消化道出血，或凝血功能檢查異常；②6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗死，或目前存在不穩(wěn)定性心絞痛、心功能不全；③ 合并嚴(yán)重慢性阻塞性肺病和/或呼吸衰竭，嚴(yán)重的腸粘連；④排除合并肝腎功能不全、血栓栓塞性疾病、心臟病及嚴(yán)重的高血壓；⑤依從性差，或患有明顯精神疾病，不能自控。按照患者入院先后順序分為三組各30例。其中A組男18例，女12例，年齡26～69歲[(42.79±11.32)歲]；B組男15例，女15例，年齡30～68歲[(48.72±10.14)歲]；C組2男17例，女13例，年齡27～70歲[(46.92±12.54)歲]。A組胃癌16例，卵巢癌9例，結(jié)腸癌5例；B組胃癌15例，卵巢癌9例，食管癌4例，胰腺癌2例；C組胃癌14例，卵巢癌10例，肝癌4例，直腸癌2例。三組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。該臨床研究經(jīng)淮北市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法三組患者均在局部麻醉下行腹腔閉式引流術(shù)，檢查腹水常規(guī)，生化及脫落細(xì)胞學(xué)，腹水引流干凈。貝伐珠單抗(商品名：安維汀，生產(chǎn)廠家：瑞士羅氏公司，批號(hào)：H0213B03)采用文獻(xiàn)[3]報(bào)道的腹腔灌注用量(5 mg，q21d)，白介素-2(商品名：泉奇，生產(chǎn)廠家；山東泉港藥業(yè)有限公司，批號(hào)：201711024)采用藥品說明書腹腔灌注用量(200萬IU d1、d3，q21d)。A組采用貝伐珠單抗5 mg，d1 q21d聯(lián)合白介素-2，200萬IU d1、d3，q21d腹腔灌注，B組采用貝伐珠單抗5 mg/kg，d1 q21d腹腔灌注，C組采用白介素-2，200萬IU d1、d3，q21d腹腔灌注。三組患者均給于順鉑(生產(chǎn)廠家；齊魯制藥有限公司，批號(hào)：FA2 A8015B)60 mg/m2，等滲加溫液體1500 ml腹腔灌注，灌注前30分鐘均給于昂丹司瓊8 mg靜脈注射預(yù)防嘔吐，灌注后囑患者每20分鐘變動(dòng)體位一次，連續(xù)4次，以利藥物充分接觸腹膜，發(fā)揮最大療效。詳細(xì)記錄患者灌注前后各項(xiàng)指標(biāo)變化及不良反應(yīng)，所有患者至少接受2個(gè)療程治療，2個(gè)療程治療后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)①療效評(píng)價(jià)：記錄三組治療前及治療結(jié)束后4周腹水量的變化，惡性腹腔積液近期療效參照WHO標(biāo)準(zhǔn)[4]：完全緩解(CR)，B超顯示腹水完全消失，且持續(xù)4周以上；部分緩解(PR)，B超顯示腹水減少> 50%，且持續(xù)4周以上；病情穩(wěn)定(SD)，B超顯示腹水減少< 50%，或增加≤25%，且持續(xù)4周以上；進(jìn)展(PD)：B超顯示腹水增加>25%。有效率= CR+ PR /(CR+ PR+ SD + PD)×100%；②兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)KPS評(píng)分判定標(biāo)準(zhǔn)[5]。③檢測(cè)指標(biāo)：檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群，所有患者均于腹腔灌注前及灌注后2周抽取全血5 ml，采用流式細(xì)胞免疫熒光法檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群，采用ELISA法測(cè)定血清的VEGF水平，按照試劑盒要求進(jìn)行操作。④安全性指標(biāo)：參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的通用藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE 5.0版)[6]，記錄兩組在治療前后血常規(guī)、肝腎功能的變化及其它不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料服從正態(tài)分布組間比較采用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布組間比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腹腔灌注治療的近期臨床療效比較A組有效率高于B組和C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.079；6.239，P<0.05)，見表1。

表1 三組近期臨床療效比較

2.2 三組生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較治療前三組KPS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后KPS評(píng)分A組高于B組、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組治療前后KPS評(píng)分的比較

2.3 三組細(xì)胞免疫功能比較A組、B組和C組治療后CD3+T淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞、CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞和CD3+CD4+/CD3+CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，三組治療前后CD3+T淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞、CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞和CD3+CD4+/CD3+CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 三組治療前后細(xì)胞免疫功能的比較

2.4 三組治療前后VEGF水平比較治療后血清VEGF A組與B組、C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組與C組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 三組治療前后VEGF的比較 (pg/ml)

2.5 三組腹腔灌注治療不良反應(yīng)比較A組5例發(fā)生骨髓抑制，13例出現(xiàn)惡心嘔吐，均為1級(jí)不良反應(yīng)；B組3例發(fā)生骨髓抑制，10例出現(xiàn)惡心嘔吐，2例發(fā)生腹痛，其中1例骨髓抑制評(píng)級(jí)為2級(jí)不良反應(yīng)，其余均為1級(jí)不良反應(yīng)；C組6例發(fā)生骨髓抑制，11例出現(xiàn)惡心嘔吐，2例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，其中2例惡心嘔吐評(píng)級(jí)為2級(jí)不良反應(yīng)，其余均為1級(jí)不良反應(yīng)。上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。三組均未發(fā)生高血壓、蛋白尿和出血，均未發(fā)生3級(jí)以上不良反應(yīng)。三組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

惡性腹腔積液是晚期惡性腫瘤患者的主要癥狀之一，控制好惡性腹腔積液可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間、提高患者的生存質(zhì)量[7]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道貝伐珠單抗和白介素-2均可腹腔灌注治療惡性腹腔積液[8，9]，本研究結(jié)果顯示貝伐珠單抗+白介素-2聯(lián)合腹腔灌注化療治療惡性腹腔積液近期臨床療效、KPS評(píng)分和生活質(zhì)量改善優(yōu)于單獨(dú)貝伐珠單抗或白介素-2聯(lián)合腹腔灌注化療(P<0.05)。

VEGF在惡性腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)過程發(fā)揮關(guān)鍵作用，實(shí)體瘤惡性腹腔積液與非惡性腹腔積液比較VEGF水平明顯升高，貝伐珠單抗是人源化抗VEGF單克隆抗體，可通過阻斷VEGF生物學(xué)功能從而抑制惡性腫瘤血管生成，近年來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明貝伐珠單抗的腔內(nèi)灌注治療惡性腹水有一定療效[1]。本研究結(jié)果顯示貝伐珠單抗+白介素-2聯(lián)合腹腔灌注化療治療后血清VEGF低于單獨(dú)貝伐珠單抗或白介素-2聯(lián)合腹腔灌注化療(P<0.05)。

白介素-2是人體一種淋巴因子，是細(xì)胞免疫的重要成分之一，通過增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，活化LAK細(xì)胞對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有較好的殺傷作用，作為腫瘤免疫治療的第1個(gè)藥物己在臨床使用近40年。白介素-2局部應(yīng)用能夠在腫瘤部位獲得較高的濃度，有效清除腫瘤局部的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)腫瘤抗原對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的激活，從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤細(xì)胞增殖作用和對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性[10]。本研究結(jié)果顯示三組患者治療前后免疫指標(biāo)細(xì)胞活性方面未出現(xiàn)明顯降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，惡性腹腔積液是由多因素共同作用的結(jié)果，主要機(jī)制可概括為淋巴回流吸收減少和液體產(chǎn)生過多這兩個(gè)方面[11]。良、惡性腹腔積液的鑒別診斷始終是臨床診斷的難題，現(xiàn)階段臨床診斷惡性腹水的“金標(biāo)準(zhǔn)”是細(xì)胞學(xué)檢查，腹水常規(guī)、生化、腹水腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、影像學(xué)檢查等是臨床上常用的傳統(tǒng)鑒別診斷方法[12]。晚期惡性腫瘤患者常見惡性胸腹腔積液并發(fā)癥，但多數(shù)患者不能耐受全身化療，因此灌注治療成為首選治療方法[13]。腔內(nèi)灌注化療能夠提高局部的藥物濃度，降低藥物不良反應(yīng)，治療惡性胸腹腔積液效果良好，作為一種抗腫瘤的手段逐漸受到人們的重視，灌注治療藥物主要包括鉑類藥物、紫杉類藥物、絲裂霉素 C 和博來霉素、氟尿嘧啶、抗血管生成藥、生物免疫抑制劑和抗腫瘤中藥注射劑[14，15]。

綜上所述，貝伐珠單抗和白介素-2聯(lián)合使用能夠充分發(fā)揮抗VEGF和調(diào)節(jié)免疫的優(yōu)勢(shì)，起到藥效學(xué)協(xié)同增效作用，從而更有效控制胸腹水，有助于緩解患者呼吸困難、胸痛等臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。貝伐珠單抗+白介素-2聯(lián)合腹腔灌注化療療效確切，患者耐受性較好，可以作為治療惡性腹腔積液的臨床選擇之一，且貝伐珠單抗大幅度降價(jià)，并且進(jìn)入醫(yī)保支付范圍，使臨床推廣應(yīng)用成為可能。