索利那新聯(lián)合鹽酸坦索羅辛對(duì)女性非肌層浸潤(rùn)膀胱癌術(shù)后膀胱灌注影響的對(duì)照研究

夏 川，楊 云，郭海軍

(四川護(hù)理職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川省第三人民醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610100)

膀胱癌(bladder cancer，BC)是我國(guó)發(fā)病率最高的泌尿系統(tǒng)腫瘤[1]。臨床上分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)。膀胱癌患者中75%～85%為NMIBC，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切(TURBT)結(jié)合術(shù)后膀胱藥物灌注是目前所推薦的NMIBIC治療方法[2]，術(shù)后膀胱灌注不僅可殺死膀胱內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞，而且可控制或消除肉眼難以發(fā)現(xiàn)的原位癌及癌前病變，有助于降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展[3]。研究表明膀胱內(nèi)藥物灌注的保持時(shí)間與膀胱癌復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，化療藥物在膀胱灌注后至少需在膀胱內(nèi)保留30分鐘以上[4]，TURBT術(shù)后膀胱創(chuàng)面和藥物灌注誘發(fā)的以膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB)為主的下尿路癥狀對(duì)膀胱藥物灌注保持時(shí)間有較大影響，以往改善TURBT術(shù)后膀胱藥物灌注保持時(shí)間多強(qiáng)調(diào)膀胱灌注操作技巧和灌注前準(zhǔn)備。本文聯(lián)合索利那新和鹽酸坦索羅辛用于女性非肌層浸潤(rùn)膀胱癌患者，以評(píng)估其改善術(shù)后膀胱藥物灌注保持時(shí)間和下尿路癥狀的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月至2020年8月我院治療的40例NMIBC女性患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床和病理診斷NMIBC，并且影像學(xué)檢查未見(jiàn)上尿路腫瘤及轉(zhuǎn)移灶，單發(fā)或多發(fā)膀胱腫瘤，采用TURBT術(shù)式。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他膀胱疾病或(和)尿道疾病者；不能采用TURBT手術(shù)方式或術(shù)中發(fā)生膀胱穿孔并發(fā)癥；術(shù)前膀胱過(guò)度活動(dòng)癥評(píng)分(OABSS)≥5分；未能完成膀胱灌注療程及隨訪者；膀胱癌同時(shí)進(jìn)行免疫治療；對(duì)索利那新或(和)鹽酸坦索羅辛藥物過(guò)敏。年齡50～81歲，其中單發(fā)腫瘤23例，多發(fā)腫瘤17例，按照TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：T1期低級(jí)別11例，T1期高級(jí)別29例，所有病例由同組醫(yī)生實(shí)施TURBT術(shù)，術(shù)中肉眼觀察、術(shù)后病理檢查證實(shí)為非肌層浸潤(rùn)尿路上皮癌。利用SPSS 22.0軟件，按1∶1比例確定分組，列出隨機(jī)分組序號(hào)和隨機(jī)數(shù)字，在接診患者滿足入組條件后隨機(jī)入組。將患者分為試驗(yàn)組(索利那新組聯(lián)合鹽酸坦索羅辛治療)和對(duì)照組(鹽酸坦索羅辛治療)各20例，兩組年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、病理分期、術(shù)前OABSS評(píng)分等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法在常規(guī)完成TURBT術(shù)后第一日開(kāi)始藥物治療，試驗(yàn)組口服索利那新[安斯泰來(lái)制藥(中國(guó))有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140096]5mg，每日1次，鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊[安斯泰來(lái)制藥(中國(guó))有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000681]0.2 mg，每日1次。對(duì)照組口服鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊0.2 mg，每日1次，用藥至術(shù)后6周。膀胱灌注藥物為吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030105)1.4 g+50 ml 0.9%氯化鈉注射液，術(shù)后24小時(shí)完成即刻灌注，術(shù)后1周開(kāi)始誘導(dǎo)灌注，每周1次，共6次，維持灌注每4周1次至1年。

1.3 觀察指標(biāo)①膀胱藥物灌注保持時(shí)間；記錄術(shù)后24小時(shí)及1、2、3、4、5、6周膀胱藥物灌注保持時(shí)間。②OABSS評(píng)分：分別在術(shù)后1、2、3、4、5、6周進(jìn)行OABSS評(píng)分。③不良反應(yīng)：記錄用藥治療周期內(nèi)頭暈、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、口干、便秘、尿潴留發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析及LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組膀胱藥物灌注保持時(shí)間比較試驗(yàn)組術(shù)后24小時(shí)和1～4周膀胱藥物灌注保持時(shí)間均高于對(duì)照組(P<0.05)，分別在術(shù)后2周和4周達(dá)到1小時(shí)和2小時(shí)的膀胱灌注維持時(shí)間，而對(duì)照組在術(shù)后3周和5周達(dá)到膀胱灌注藥物保持1小時(shí)和2小時(shí)，兩組術(shù)后5、6周時(shí)膀胱藥物灌注保持時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組膀胱藥物灌注保持時(shí)間比較 (min)

2.2 兩組膀胱灌注后OABSS評(píng)分比較兩組術(shù)前OABSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，試驗(yàn)組術(shù)后1～5周OABSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組術(shù)后6周OABSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組OABSS評(píng)分比較 (分)

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組頭暈、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、口干、便秘、尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

3 討論

TURBT術(shù)為NMIBC的常用手術(shù)方式，高臨床分期、多發(fā)腫瘤、低分化等為術(shù)后再次復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，但術(shù)后膀胱藥物灌注是預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的重要措施[6]。吉西他濱具有全身吸收較少、血漿藥物濃度低和患者耐受性較好的特點(diǎn)，是一種臨床常用的膀胱灌注化療藥物[7]。在TURBT術(shù)后即刻灌注吉西化濱能降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，有效預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于羥基喜樹(shù)堿等藥物[8，9]。膀胱化療藥物灌注的局部不良反應(yīng)較全身反應(yīng)更為常見(jiàn)[10]，女性膀胱癌患者術(shù)后膀胱手術(shù)創(chuàng)面刺激、術(shù)前并存糖尿病、高齡等多因素協(xié)同化療藥物引發(fā)下尿路癥狀，尤其以O(shè)AB為突出表現(xiàn)，降低術(shù)后膀胱灌注的依從性，影響膀胱癌的手術(shù)治療效果。除選擇較低不良反應(yīng)的灌注化療藥物和優(yōu)化灌注措施外，研究還發(fā)現(xiàn)索利那新能有效改善膀胱灌注引發(fā)的尿路刺激征[11]。為減少性別、腫瘤分期的影響，本研究設(shè)計(jì)了聯(lián)合索利那新和鹽酸坦索羅辛用于女性非肌層浸潤(rùn)膀胱癌TURBT術(shù)后患者，選擇吉西他濱為灌注藥物，評(píng)估其改善膀胱藥物灌注的有效性和安全性。

通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，索利那新聯(lián)合鹽酸坦索羅辛能有效改善術(shù)后吉西他濱膀胱藥物灌注保持時(shí)間。試驗(yàn)組在術(shù)后24小時(shí)和1～4周的膀胱藥物灌注保持時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組，分別在術(shù)后2周和4周達(dá)到1小時(shí)和2小時(shí)的膀胱灌注維持時(shí)間，而對(duì)照組在術(shù)后3周和5周達(dá)到膀胱灌注藥物保持1小時(shí)和2小時(shí)，兩組在術(shù)后4周內(nèi)的膀胱藥物灌注保持時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后5、6周時(shí)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管加強(qiáng)灌注前后的全程管理能改善膀胱灌注的滿意度和依從性，但需投入大量人力和優(yōu)化流程設(shè)計(jì)[12]，本研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)藥物的聯(lián)合應(yīng)用同樣能明顯改善膀胱灌注效果。兩組OABSS術(shù)前評(píng)分無(wú)明顯差異，試驗(yàn)組在術(shù)后1、2、3、4、5周各時(shí)間點(diǎn)能明顯降低OABSS評(píng)分，在術(shù)后6周時(shí)兩組OABSS評(píng)分無(wú)明顯差異，推測(cè)術(shù)后膀胱創(chuàng)面愈合時(shí)間在4周以上，手術(shù)創(chuàng)面刺激對(duì)OABSS評(píng)分有較大影響，聯(lián)合用藥能改善患者膀胱灌注后化學(xué)性膀胱炎的OAB癥狀，因而在術(shù)后6周創(chuàng)面愈合時(shí)兩組獲得無(wú)明顯差異的臨床效應(yīng)。同時(shí)，聯(lián)合用藥的試驗(yàn)組與單一用藥的對(duì)照組在用藥周期內(nèi)不良反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合用藥的臨床安全性與單一用藥一致，在臨床獲益同時(shí)不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

鹽酸坦索羅辛能高選擇性阻斷膀胱頸、后尿道平滑肌中α1受體，降低張力而有助于排尿，而且通過(guò)松弛膀胱逼尿肌提升膀胱容量和儲(chǔ)尿能力，常用于女性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥治療[13]。索利那新具有對(duì)M3受體的高選擇性，用藥后能改善膀胱順應(yīng)性、逼尿無(wú)抑制收縮次數(shù)、膀胱初次排尿感、最大膀胱容量、最大尿流率等多項(xiàng)指標(biāo)[14]。索利那新和鹽酸坦索羅辛由于作用途徑不同，聯(lián)合用藥后其改善儲(chǔ)尿期癥狀的臨床效應(yīng)要優(yōu)于單一用藥。由于女性患者通常不存在尿流梗阻因素，下尿路癥狀中的尿急、尿頻等OAB癥狀為影響膀胱化療藥物灌注保持時(shí)間的重要因素，本研究選擇術(shù)前OABSS評(píng)分小于5分的女性非肌層浸潤(rùn)膀胱癌患者，以評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的臨床效果。以往研究發(fā)現(xiàn)索利那新能降低老年女性膀胱癌患者膀胱灌注后OABSS評(píng)分，提高了生活質(zhì)量，但對(duì)可能影響膀胱灌注效果的膀胱灌注保持時(shí)間與索利那新之間的關(guān)系未做深入研究[15]，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合索利那新和鹽酸坦索羅辛除能改善膀胱灌注期間以O(shè)AB為主的下尿路癥狀外，也能快速達(dá)到吉西他濱灌注所需要的1小時(shí)到2小時(shí)的膀胱灌注保持時(shí)間，有助于術(shù)后按化療藥物要求完成膀胱灌注和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。由于未納入男性非肌層浸潤(rùn)膀胱癌病例，聯(lián)合索利那新和鹽酸坦索羅辛在男性是否達(dá)到同樣研究結(jié)果，尚有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，聯(lián)合索利那新和鹽酸坦索羅辛能改善女性非肌層浸潤(rùn)膀胱癌患者術(shù)后膀胱灌注保持時(shí)間，迅速達(dá)到膀胱藥物灌注保持時(shí)間要求和改善OABSS評(píng)分，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，有助于提高術(shù)后膀胱藥物灌注依從性。