甲狀腺激素水平與急性腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的相關(guān)性

于大林，譚斯怡，吳 彬，肖 軍

(1.四川天府新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610213；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院.四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化是急性腦梗死自然病程的一部分，也是改善血流療法包括溶栓、抗凝、抗血小板、介入等的常見并發(fā)癥。對于出血轉(zhuǎn)化的病理生理機(jī)制[1]主要包括缺血損傷、再灌注損傷、凝血功能紊亂、血腦屏障破壞，在對出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素研究中，發(fā)現(xiàn)年齡、卒中嚴(yán)重程度、高血壓、糖尿病、心臟疾病、血清炎性因子的表達(dá)等與出血轉(zhuǎn)化有明確相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常與急性腦梗死存在一定相關(guān)性，腦卒中發(fā)生后神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)生顯著改變，研究最多的是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，研究顯示急性腦梗死期間低T3是卒中臨床預(yù)后不良的重要生物學(xué)標(biāo)記[2]。然而對于甲狀腺激素與急性腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化的研究非常少，在僅有的研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退可能與出血轉(zhuǎn)化相關(guān)。本研究探討甲狀腺激素水平與急性腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性及90天神經(jīng)功能結(jié)局的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年1月至2020年12月天府新區(qū)人民醫(yī)院住院治療的急性腦梗死溶栓患者210例(觀察組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病小于4.5小時(shí)；②符合1995年全國腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；③符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)；④72小時(shí)內(nèi)復(fù)查頭顱CT或MRI有出血征象，出血既可以在腦梗死內(nèi)，也可以在梗死灶遠(yuǎn)隔部位。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有溶栓禁忌的患者；②患有甲狀腺疾病或其他內(nèi)分泌疾病的患者；③3個(gè)月內(nèi)服用對甲狀腺激素有影響藥物的患者。男108例，女102例，年齡51～79歲[(66.2±9.8)歲]，其中出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化61例，男33例，女28例，年齡53～79歲[(67.3±9.6)歲]。選擇同期我院健康體檢者50例為對照組，男26例，女24例，年齡52～78歲[(66.5±7.6)歲]。兩組在3個(gè)月內(nèi)均未服用對甲狀腺激素有影響的藥物。兩組年齡、性別方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合倫理學(xué)要求。

1.2 方法觀察組于入院即刻抽取靜脈血，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清甲狀腺激素水平，包括三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)。對照組在確認(rèn)體檢結(jié)果正常后的第2天早晨抽取空腹靜脈血，檢測方法和指標(biāo)同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)兩組完善血液常規(guī)檢查及一般資料收集。觀察組在入院時(shí)應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評定腦梗死患者神經(jīng)功能缺損情況；收集住院期間出血轉(zhuǎn)化例數(shù)；在出院后90天根據(jù)mRS評分判斷神經(jīng)功能結(jié)局[3]，mRS≤2分作為預(yù)后良好的判定標(biāo)準(zhǔn)，mRS>2分作為預(yù)后不良的評判標(biāo)準(zhǔn)。出血轉(zhuǎn)化分為出血性梗死(HI)和腦實(shí)質(zhì)出血(PH)。低T3綜合征判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：T3<1.21 nmol/L。比較急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化組、非出血轉(zhuǎn)化組甲狀腺激素水平的差異；比較低T3組與T3正常組出血轉(zhuǎn)化的差異；對FT3進(jìn)行四分位數(shù)等級分層，觀察不同F(xiàn)T3水平與急性腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化、90天神經(jīng)功能結(jié)局的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析及LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用分位數(shù)Logistic回歸分析確定不同水平FT3與靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化、出院90天mRS的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組甲狀腺激素水平比較出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組、對照組比較，T3、FT3水平降低(P<0.05)，T4、FT4、TSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非出血轉(zhuǎn)化組與對照組比較，T3、FT3降低水平(P<0.05)，T4、FT4、TSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組、對照組甲狀腺激素水平比較

2.2 低T3組與T3正常組血凝、血小板分布寬度情況比較低T3組PT、APTT時(shí)間較T3正常組明顯延長(P<0.05)。兩組血小板分布寬度、TT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 低T3組與T3正常組血凝、血小板分布寬度情況比較

2.3 低T3組與T3正常組出血轉(zhuǎn)化情況比較低T3組出血轉(zhuǎn)化25例(59.5%)，非出血轉(zhuǎn)化17例(40.5%)；T3正常組出血轉(zhuǎn)化36例(21.4%)，非出血轉(zhuǎn)化132例(78.6%)，兩組出血轉(zhuǎn)化率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.82，P<0.05)。

2.4 不同水平FT3各指標(biāo)比較對FT3進(jìn)行四分位數(shù)等級分層，并與一般基線資料、溶栓后出血轉(zhuǎn)化、神經(jīng)功能結(jié)局進(jìn)行分位數(shù)Logistic回歸分析，校正后顯示FT3是靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化、神經(jīng)功能結(jié)局差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3、表4。

表3 不同F(xiàn)T3四分位數(shù)基線資料、溶栓后出血轉(zhuǎn)化、神經(jīng)功能結(jié)局比較

3 討論

急性腦梗死溶栓治療后最常見的并發(fā)癥是腦出血，對于出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素目前研究較多的主要包括卒中嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡[5]、梗死面積大小、抗栓藥物的使用、基質(zhì)金屬蛋白酶、C-反應(yīng)蛋白、腦白質(zhì)疏松、側(cè)枝循環(huán)等。近年有研究[6]發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素功能減退可能與溶栓后出血存在相關(guān)性。

甲狀腺激素主要包括T3和T4，對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化、成熟過程起著重要作用[7]。早期有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平的波動(dòng)與凝血系統(tǒng)存在相關(guān)性。Erem等[8]研究發(fā)現(xiàn)低水平甲狀腺素會(huì)影響血小板功能、增加出血風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)[9]低水平甲狀腺素不僅會(huì)降低Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等因子的活性及水平，導(dǎo)致出血傾向的增加。Chadarevian等[10]研究發(fā)現(xiàn)低水平甲狀腺素會(huì)增強(qiáng)纖溶活性降低纖溶酶原激活物抑制物(PAI)，高水平甲狀腺素會(huì)導(dǎo)致凝血功能增強(qiáng)。本研究中發(fā)現(xiàn)低T3組與T3正常組在凝血方面存在差異，低T3組在PT、APTT時(shí)間存在延長，兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示了低T3對凝血因子可能存在影響，至于具體對哪些凝血因子存在影響需做進(jìn)一步研究。兩組在TT及血小板分布寬度方面本研究并未存在差異，顯示低T3對纖溶系統(tǒng)及血小板的影響作用小，這與既往的研究有偏差，可進(jìn)一步細(xì)化研究明確。然而對于甲狀腺激素水平與急性腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化的研究卻非常少，Junfeng等[11]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)低水平FT3是急性腦梗死溶栓治療出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究對210例急性腦梗死溶栓患者進(jìn)行了研究，其中有61例出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，通過對比出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組的甲狀腺水平變化顯示T3、FT3在出血轉(zhuǎn)化組有明顯降低，T4、FT4、TSH在兩組的對比中無差異，其結(jié)果顯示T3水平與急性腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化可能存在關(guān)聯(lián)，為進(jìn)一步明確，本研究通過對比低水平T3組與T3正常組出血轉(zhuǎn)化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低水平T3水平組出血轉(zhuǎn)化率更高。同時(shí)本研究選擇了具有生物學(xué)活性FT3進(jìn)行四分位數(shù)回歸分析，發(fā)現(xiàn)低水平的FT3是急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。從本研究結(jié)果來看，低水平T3會(huì)增加急性腦梗死溶栓后的出血轉(zhuǎn)化。至于低水平T3為什么會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化的概率，結(jié)合既往研究情況推測可能與低水平T3導(dǎo)致凝血系統(tǒng)失衡相關(guān)。對于甲狀腺激素影響出血轉(zhuǎn)化的具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

目前很多研究發(fā)現(xiàn)低水平的甲狀腺激素水平會(huì)影響急性腦梗死神經(jīng)功能的恢復(fù)，保持適當(dāng)?shù)募谞钕偌に厮接欣诟纳粕窠?jīng)功能預(yù)后在對預(yù)后。Sabbaghziarani等[12]發(fā)現(xiàn)對大鼠注射外源性T3會(huì)增加急性腦梗死大鼠模型神經(jīng)修復(fù)物質(zhì)的濃度，還會(huì)降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎性因子的水平，從而減輕神經(jīng)組織的損傷。馬征[13]在對動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素能夠降低炎性因子NF-κB、TNF-α的水平從而對腦缺血再灌注具有保護(hù)作用。李莎等[14]研究發(fā)現(xiàn)低水平T3會(huì)影響大腦側(cè)枝循環(huán)的開放，從而影響神經(jīng)功能的恢復(fù)。本研究顯示低水平FT3與急性腦梗死溶栓出血轉(zhuǎn)化90天的mRS存在密切相關(guān)性，提示低水平的T3與神經(jīng)功能結(jié)局差相關(guān)，推測低水平的FT3減弱了對腦梗死過程中神經(jīng)炎性因子的抑制；減弱了神經(jīng)保護(hù)因子的提升；影響了側(cè)枝循環(huán)的開放。從而進(jìn)一步加大腦組織的損傷，導(dǎo)致神經(jīng)功能預(yù)后不良。