血管性癡呆患者血漿同型半胱氨酸和巨噬細(xì)胞游走抑制因子的表達(dá)及與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

韓 莉，聶貝貝，馮 方，鄧文靜

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450018)

在臨床中認(rèn)為血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由各種腦血管疾病引起的一種獲得性智能障礙綜合征，其病理生理機(jī)制包括低灌注、氧化應(yīng)激和炎癥等[1]。VD患者以認(rèn)知障礙和注意力、信息處理和執(zhí)行功能異常為突出表現(xiàn)，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。目前對(duì)于VD的發(fā)病機(jī)制仍存在較大爭(zhēng)議，而臨床上普遍認(rèn)為腦梗死和外周動(dòng)脈粥樣硬化是本癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[3]。相關(guān)報(bào)道指出，同型半胱氨酸(Hcy)與動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死的發(fā)生具有重要聯(lián)系[4]。既往研究顯示，在VD的形成過(guò)程中，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、巨噬細(xì)胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)等受缺氧、缺血等原因受刺激將被大量釋放，從而在腦缺血損傷、顱腦感染及自身免疫等中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，兩者與血栓、動(dòng)脈粥樣硬化等腦血管疾病之間有密切的聯(lián)系，促進(jìn)疾病進(jìn)展，而腦血管疾病為導(dǎo)致VD的直接原因[5]。本研究分析VD患者血漿Hcy、MIF的表達(dá)與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年10月至2019年10月我院收治的113例VD患者(VD組)，根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度分為重度組、中度組和輕度組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦血管疾病患者符合《DSM-IV血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②均在腦血管病之后的3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了認(rèn)知障礙；③簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)[9]5～23分；Hachinski缺血指數(shù)量表(HIS)[7]>7分；④相關(guān)臨床資料完整；⑤知曉本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的肝、腎功能問(wèn)題，合并其他嚴(yán)重疾病的患者；②因帕金森、癲癇等其他顱腦疾病或其他原因?qū)е碌陌V呆及認(rèn)知功能障礙患者；③合并心血管/呼吸等其他系統(tǒng)疾?。虎芘R床資料不完整者。選擇同期本院健康體檢人群34例(健康組)，診斷為未存在VD腦血管病患者39例(非癡呆腦血管病組)。三組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究通過(guò)了院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核。

表1 三組基線資料比較

1.2 檢測(cè)方法所有研究對(duì)象在清晨抽取靜脈血液，加入到EDTA-K2抗凝管內(nèi)。將血液利用離心機(jī)離心，收集血清，放置恒溫箱(-80 ℃)。Hcy、MIF檢測(cè)使用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，檢測(cè)試劑分別為上海申能生物科技有限公司和美國(guó)R&D Systems公司生產(chǎn)的試劑盒，檢測(cè)儀器使用Architect l2000 SR全自動(dòng)生化分析儀。

1.3 觀察指標(biāo)①三組血清Hcy、MIF表達(dá)水平及病情嚴(yán)重程度情況；使用MMSE量表評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能：總分30分，重度：0～9分，中度：10～20分，輕度：21～26分，認(rèn)知功能正常：27～30分。②VD患者Hcy、MIF表達(dá)及病情嚴(yán)重程度情況；③VD患者血漿Hcy、MIF的表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組Hcy、MIF表達(dá)及MMSR評(píng)分比較健康組Hcy、MIF表達(dá)水平低于非癡呆腦血管病組和VD組，MMSE評(píng)分高于其余兩組；VD組Hcy、MIF表達(dá)水平最高，MMSE評(píng)分最低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同人群Hcy、MIF表達(dá)以及MMSR評(píng)分比較

2.2 不同病情程度VD患者Hcy、MIF表達(dá)比較VD患者中病情輕度、中度、重度分別為35例、40例、38例，三組Hcy、MIF的表達(dá)水平比較，輕度組<中度組<重度組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 不同嚴(yán)重程度VD患者Hcy、MIF表達(dá)比較 (μmol/L)

2.3 Hcy、MIF表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析Hcy、MIF與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.946；r=-0.784，P<0.05)。

3 討論

如果腦部出現(xiàn)出缺血性或出血性卒中，引起行為、認(rèn)知、記憶等區(qū)域的腦灌注量降低，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征，可對(duì)患者的空間認(rèn)知、記憶功能造成影響，甚至對(duì)語(yǔ)言、視覺(jué)、泌尿及運(yùn)動(dòng)等系統(tǒng)造成危害[11]。而隨著我國(guó)人口老齡化的不斷發(fā)展，VD的發(fā)病率逐年攀升，給家庭及社會(huì)都帶來(lái)了較大的負(fù)擔(dān)[12]。

VD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，炎癥、神經(jīng)元損傷、膽堿能系統(tǒng)功能障礙、腦白質(zhì)病變及氧化應(yīng)激等均有可能參與其中[13]。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制炎癥能改善VD動(dòng)物模型的癥狀，故認(rèn)為VD發(fā)病機(jī)制中炎癥可能發(fā)揮重要作用[14]。近年來(lái)，大量文獻(xiàn)指出，腦血管疾病患者的血漿Hcy是導(dǎo)致腦VD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[15]。血管損傷型細(xì)胞因子中Hcy是一種較為獨(dú)立的因子，有部分學(xué)者認(rèn)為該細(xì)胞因子可轉(zhuǎn)化形成同型胱氨酸對(duì)人體海馬部的神經(jīng)元產(chǎn)生興奮毒性，從而造成人體記憶功能及智力損害；同時(shí)Hcy受缺血、缺氧等影響將大量激增腦部炎性因子，引起神經(jīng)、血管等損傷[16，17]。也有學(xué)者認(rèn)為在甲硫氨酸代謝過(guò)程會(huì)產(chǎn)生含硫氨基酸產(chǎn)物也就是Hcy，該細(xì)胞因子將促進(jìn)機(jī)體大量形成氧化低密度脂蛋白，血小板發(fā)生聚集，致使動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，加重血管病變的程度，加速VD的發(fā)生[18]。

而MIF是一種由T細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子，具有抑制巨噬細(xì)胞自由移動(dòng)的作用。在以往以大鼠作為研究標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血后 MIF 表達(dá)上調(diào)，而剔除 MIF 基因可使其梗死體積縮小，并改善其感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能；提示 MIF 可促進(jìn)細(xì)胞死亡，并抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的功能恢復(fù)[19]。亦有相關(guān)研究證實(shí)，MIF能間接或直接的刺激單核-巨噬細(xì)胞以及T細(xì)胞等釋放并分泌出炎性因子，同時(shí)還能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，加速血管生成，導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能異常[20]。且在本研究中發(fā)現(xiàn)，健康人群的Hcy、MIF水平均明顯低于存在腦血管疾病患者，且VD患者Hcy、MIF水平隨著病情加重不斷上升，該結(jié)果在一定程度上證實(shí)了上述說(shuō)法，說(shuō)明了Hcy及MIF的表達(dá)對(duì)腦血管病變患者的病情發(fā)展與VD的發(fā)生存在緊密聯(lián)系。本研究通過(guò)對(duì)患者的MMSE評(píng)分對(duì)比還發(fā)現(xiàn)，VD患者的MMSE評(píng)分隨病情嚴(yán)重而不斷降低。Hcy、MIF的表達(dá)與患者M(jìn)MSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，這與以往研究結(jié)果一致[21，22]。

綜上所述，VD患者血漿Hcy、MIF的可反映出病情嚴(yán)重程度，可根據(jù)Hcy、MIF水平變化對(duì)患者病變程度做有效的評(píng)估，可作為臨床診斷及治療的重要依據(jù)。