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    利用生物信息學分析圓錐角膜差異表達基因及蛋白相互作用的研究

    2021-08-05 08:24:14曹瑾郝靜芳田川童路遙張紅葵楊路許素玲
    現代實用醫(yī)學 2021年6期
    關鍵詞:差異基因胞外基質膠原

    曹瑾,郝靜芳,田川,童路遙,張紅葵,楊路,許素玲

    圓錐角膜(KC)是一種以角膜擴張、中央區(qū)角膜基質變薄、呈圓錐形突起及高度不規(guī)則近視散光為特征的角膜擴張性疾病[1]。這種疾病受遺傳、環(huán)境及種族等因素影響,患病率在1/2 000~1/375[2-4]。早期KC患者可通過框架眼鏡和配戴角膜接觸鏡矯正視力,晚期患者只能通過手術如角膜交聯(lián)術、角膜移植術等才能恢復視力[5]。因此,KC發(fā)病機制的研究對早期診斷和及時治療具有重要意義。本研究利用生物信息學方法篩選并分析KC組織與正常角膜組織進行差異表達基因,以期闡明KC發(fā)生發(fā)展過程中的分子機制,報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 數據獲取 從GEO(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)數據庫中下載RNA-Seq數據集(GSE77938),該數據集基于GPL18460共有50個樣本,其中包括正常角膜組織、KC組織樣本各25例。

    1.2 數據處理及差異表達基因篩選將GSE77938的RNAseq測序數據進行標準化和歸一化處理后,利用R語言limma包分析差異表達基因,篩選符合條件的差異表達基因(DEGs),并繪制基因表達火山圖,DEGs的篩選條件為|log FC|>1.5且adjP value<0.05。

    1.3 差異表達基因富集分析 通過R語言的Cluster Profiler包對篩選出的DEGs進行基因本體(GO)富集分析和京都基因與基因組百科全書(KEGG)通路分析,P<0.05為富集的篩選閾值。

    1.4 PPI網絡建立與核心基因篩選 將所有DEGs導入STRING網站(https://string-db.org/),評估蛋白質之間的功能相互作用。應用Cytoscape對PPI網絡進行可視化,進而篩選核心基因。

    2 結果

    2.1 差異表達基因 對KC及正常角膜組織轉錄組數據進行預處理,并通過R軟件篩選得到394個差異表達基因。與正常組織相比,KC組織中有54個基因上調,340個基因下調。見圖1。其中前10個上調基因分別是KLHL14、COL21A1、CTD-2008P7.9、BTBD16、SCN3A、SH3GL3、RP11-255H23.2、CYP26A1、CD36、RNA5SP487。前10個下調基因分別是CDH11、PTPRG、PDPN、PRICKLE1、CYP24A1、PRSS23、PLOD2、C1S、HLA-DPA1、C1R。

    圖1 差異表達基因火山圖

    2.2 GO富集分析 主要分為細胞組成、分子功能及生物學過程等。在細胞組成中,DEGs主要富集在細胞外基質、細胞外基質膠原、主要組織相容性復合體等;在分子功能中,主要富集在細胞外基質結構組分、提供抗拉強度的細胞外基質結構組分、血小板源生長因子結合等;在生物學過程中,主要富集在細胞外結構組織、細胞外基質組織、干擾素反應等。見圖2。

    圖2 差異表達基因GO和KEGG部分分析結果

    2.3 KEGG信號通路分析 差異基因主要富集在金黃色葡萄球菌通路、利什曼通路、類風濕關節(jié)炎通路,P值最小的前10項富集信號通路見圖2。

    2.4 構建PPI網絡及篩選關鍵基因 通過STRING網站構建DEGs的蛋白互作關系網絡,將結果導入Cytoscape中進行可視化分析,篩選分值最高的10個差異基因為核心基因,分別為HLA-DRA、HLA-C、HLA-DRB5、HLA-F、HLADQB1、HLA-DQA2、HLA-DRB1、HLAB、HLA-DPA1、HLA-DQA1(圖3)。

    圖3 PPI分析后使用Cytoscape篩選分值最高的10個差異基因

    3 討論

    KC是一種常見的非炎癥性的角膜擴張性疾病,以中央角膜變薄、角膜瘢痕形成、角膜突出和不規(guī)則近視散光為特征,可導致明顯的視力損害。研究顯示KC與膠原發(fā)育障礙、內分泌與細胞代謝紊亂、免疫缺陷等相關,它的發(fā)病機制與遺傳和環(huán)境有關[6]。

    本研究通過對KC的RNA-Seq數據集的差異分析,獲得394個差異基因,其中54個上調基因,340個下調基因。GO富集分析表明差異基因主要參與細胞外基質、膠原等細胞組分,此外還參與細胞外結構組織、細胞外基質組織等生物進程密切相關。細胞外基質是角膜的主要結構成分,賦予角膜特殊的生理功能[7]。在KC中,參與細胞外基質合成的基因異常,引起角膜細胞與基質的黏附作用減弱,連接間質的膠原纖維及其他細胞外基質功能降低,阻礙其與角膜基質膠原結合,進而影響正常角膜結構,導致角膜的穩(wěn)固性下降,這可能是角膜圓錐狀突起形成的主要原因之一[8]。

    本研究發(fā)現,CDH11在KC中表達明顯降低。有研究表明CDH11通過-catenin調節(jié)Wnt信號通路[9]。Wnt信號傳導通路在細胞的增殖、分化、凋亡等過程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用,與角膜疾病、視網膜病變等病理過程相關[10-11]。而有關CDH11在KC中發(fā)生、發(fā)展的分子機制有待進一步研究。KEGG分析結果顯示差異基因主要參與金黃色葡萄球菌通路、利什曼通路、類風濕關節(jié)炎等信號通路,3條通路均涉及T細胞受體信號調控。這提示T細胞受體信號調控過程對KC生物學行為的影響有利于理解其免疫學過程,為基礎及臨床研究發(fā)掘出新的更有針對性的免疫療法提供參考。為了進一步研究差異基因對KC的影響,對差異基因進行PPI構建及篩選后獲得HLA-DRA、HLA-C、HLA-DRB5、HLAF、HLA-DQB1、HLA-DQA2、HLADRB1、HLA-B、HLA-DPA1、HLADQA1等核心基因,揭示人白細胞抗原可能是診斷KC的新型生物標志物。

    綜上所述,細胞外基質、T細胞受體信號調控等在KC發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用,本課題組將采用細胞模型對參與基因進一步深入研究。

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