酪酸梭菌活菌散聯(lián)合多潘立酮治療小兒功能性消化不良的療效及相關(guān)作用機(jī)制

吳曉燕，秦侃，王楊，張旭中，張玄

（合肥市第一人民醫(yī)院1.兒科，2.藥劑科，安徽 合肥230061；3.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 兒科，安徽 合肥230032；4.安徽省立醫(yī)院 兒科，安徽 合肥230002；5.湖北省婦幼保健院兒童保健科，湖北 武漢430070）

功能性消化不良（functional dyspepsia,FD）是兒科常見(jiàn)的消化系統(tǒng)功能紊亂性疾病，患兒常伴有腹脹、惡心、腹痛、早飽、噯氣等臨床癥狀[1-2]。FD 雖為良性疾病，但病程較長(zhǎng)，且癥狀反復(fù)發(fā)作或持續(xù)存在，不利于患兒的健康發(fā)育。目前臨床尚無(wú)特效藥物治療，多以經(jīng)驗(yàn)性對(duì)癥治療為主[3]。多潘立酮屬于一種外周多巴胺受體拮抗劑，可加速胃排空，降低胃內(nèi)壓力，減輕胃酸對(duì)胃黏膜的損傷，目前廣泛用于促進(jìn)胃及十二指腸蠕動(dòng)方面治療中，但長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性[4-5]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，胃腸動(dòng)力藥物聯(lián)合微生物制劑治療，可加快腸黏膜修復(fù)，維持胃腸激素及細(xì)胞因子平衡，抑制有害細(xì)菌生長(zhǎng)[6]。酪酸梭菌活菌散屬于革蘭陽(yáng)性厭氧菌制劑之一，用于急慢性腹瀉中效果明顯，有助于提升胃蛋白酶活性，增強(qiáng)患兒消化功能，但臨床關(guān)于酪酸梭菌活菌散對(duì)FD 患兒是否可產(chǎn)生同樣效果的報(bào)道較少[7-8]。鑒于此，本研究采取前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)酪酸梭菌活菌散聯(lián)合多潘立酮對(duì)FD 患兒療效、胃動(dòng)力學(xué)、腦腸軸及胃腸激素等的影響，并分析相關(guān)作用機(jī)制，旨在為臨床治療提供依據(jù)。現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月—2020年7月就診于合肥市第一人民醫(yī)院的144 例FD 患兒。根據(jù)不同治療方法將患兒分為對(duì)照組和觀察組，每組72 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)兒童功能性消化不良診斷和治療共識(shí)》[9]中FD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡3～16 歲；經(jīng)內(nèi)窺鏡、B 超等檢查未見(jiàn)消化系統(tǒng)器質(zhì)性病變；入組前4 周未接受微生態(tài)制劑、促動(dòng)力、抗感染等藥物治療；患兒家屬知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：由胃十二指腸、食管等部位器質(zhì)性病變而誘發(fā)的消化不良；合并先天性心臟病、先天性胃腸畸形、腦性癱瘓、腸道寄生蟲(chóng)病；伴有肝、腎衰竭；內(nèi)分泌功能嚴(yán)重紊亂、凝血功能障礙、嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重免疫系統(tǒng)缺陷；伴有敗血癥、感染等其他并發(fā)疾病。對(duì)照組男性35例，女性37 例；年齡3～12 歲，平均（6.03±2.13）歲；病程3～15個(gè)月，平均（6.13±2.73）個(gè)月；體重13～37 kg，平均（25.03±3.76）kg。觀察組男性33例，女性39例；年齡4～12 歲，平均（7.11±2.03）歲；病程4～18 個(gè)月，平均（6.73±2.02）個(gè)月；體重14～40 kg，平均（26.37±4.05）kg。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有對(duì)比性。

1.2 方法

兩組患兒給予常規(guī)支持治療，包括調(diào)整飲食、建立良好排便習(xí)慣、預(yù)防及糾正水電解質(zhì)與酸堿平衡等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組接受多潘立酮治療，即飯前15～30 min 口服多潘立酮多潘立酮混懸液（北京首兒藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20094232），0.3 mg/（kg·次），3 次/d。觀察組采取酪酸梭菌活菌散+多潘立酮（用法、用量均與對(duì)照組一致）治療，飯前15～30 min溫水送服酪酸梭菌活菌散（日本米雅利桑制藥株式會(huì)社，批準(zhǔn)文號(hào)：SJ20140075），1 g/次，2 次/d。兩組均治療1 周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①療效：治療1 周后，惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀全部消失，食欲、食量恢復(fù)至正常，胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)在正常范圍內(nèi)為治愈；臨床癥狀部分緩解，食欲及胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)恢復(fù)明顯，食量恢復(fù)至正常水平的50%為好轉(zhuǎn)；臨床癥狀、食欲、食量及胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，或病情加重為無(wú)效。總有效=治愈+好轉(zhuǎn)。②胃動(dòng)力學(xué)：治療前、治療1 周后使用超聲顯像儀[型號(hào)：CX-970D，綿陽(yáng)索尼克電子有限責(zé)任公司，國(guó)食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2008 第3230661 號(hào)]測(cè)定胃竇收縮幅度、胃竇收縮頻率、胃竇運(yùn)動(dòng)指數(shù)。操作如下：檢查前禁飲2～3 h，禁食4～8 h，患兒取坐位，接受空腹B 超，從劍突下行縱行切面可見(jiàn)橢圓形胃竇，其中胃竇容積的計(jì)算為胃竇的前后徑與1/2 左右徑之和。后囑患兒飲適量溫桔子水，6 min后檢測(cè)患兒胃竇收縮幅度、胃竇收縮頻率、胃竇運(yùn)動(dòng)指數(shù)。③血清相關(guān)指標(biāo)：采集患兒治療前、治療1周后采外周靜脈血3 ml，以3 000 r/min 離心10 min，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所有限公司）測(cè)定5-羥色胺（5-HT）、神經(jīng)肽S受體1（NPSR1）、P 物質(zhì)（SP）及生長(zhǎng)抑素（SST）水平，使用放射免疫計(jì)數(shù)儀（型號(hào)：CN20 型，北京中西遠(yuǎn)大科技有限公司）測(cè)定胃動(dòng)素（MTL）、促胃泌素（GAS）、瘦素（Leptin）水平，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。④安全性：觀察兩組患兒用藥期間是否出現(xiàn)頭暈、嗜睡、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛）等不適癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒療效比較

兩組患兒總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.516，P=0.034），觀察組較對(duì)照組高。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒療效比較 [n=72，例（%）]

2.2 兩組患兒治療前后胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化

兩組患兒治療前后胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組較觀察組高。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的差值比較（n=72，±s）

表2 兩組患兒治療前后胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的差值比較（n=72，±s）

組別胃竇運(yùn)動(dòng)指數(shù)胃竇收縮幅度/mm胃竇收縮頻率/（次/min）對(duì)照組觀察組t 值P 值-0.05±0.02-0.15±0.05 15.757 0.000-1.07±0.15-2.00±0.21 30.578 0.000-0.34±0.24-0.49±0.13 4.663 0.000

2.3 兩組患兒治療前后腦腸軸相關(guān)因子的變化

兩組患兒治療前后腦腸軸相關(guān)因子的差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組5-HT、SP 較觀察組低，NPSR1 較觀察組高。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后腦腸軸相關(guān)因子差值比較（n=72，±s）

表3 兩組患兒治療前后腦腸軸相關(guān)因子差值比較（n=72，±s）

組別5-HT/（mg/L）NPSR1/（pg/ml）SP/（pg/ml）對(duì)照組觀察組t 值P 值21.05±4.26 34.84±5.97 15.955 0.000-18.91±3.16-28.97±4.92 14.598 0.000 10.56±2.02 17.00±2.44 17.251 0.000

2.4 兩組患兒治療前后胃腸激素比較

兩組患兒治療前后胃腸激素比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組MTL、GAS 較觀察組高，SST、Leptin 較觀察組低。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后胃腸激素比較（n=72，ng/L，±s）

表4 兩組患兒治療前后胃腸激素比較（n=72，ng/L，±s）

組別MTL GAS SST Leptin對(duì)照組觀察組t 值P 值-51.33±6.02-80.55±8.31 24.162 0.000-27.54±4.11-37.17±6.34 10.815 0.000 7.25±1.16 12.69±2.73 15.562 0.000 20.00±4.15 67.33±5.79 56.377 0.000

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)率比較

兩組患兒不良反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.719，P=0.326）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)率比較 [n=72，例（%）]

3 討論

流行病學(xué)研究顯示，F(xiàn)D 發(fā)病率約占兒科疾病的10%～20%，且近年來(lái)呈不斷上升趨勢(shì)[10]。FD 病理、生理機(jī)制復(fù)雜，迄今為止尚未完全闡明，多認(rèn)為是由遺傳、心理、精神等諸多因素共同作用的結(jié)果，而胃酸分泌增多、胃腸動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感性、幽門(mén)螺桿菌等與FD 發(fā)病密切相關(guān)[11-12]。目前，臨床治療小兒FD 的重點(diǎn)在于消除癥狀、改善胃動(dòng)力、預(yù)防復(fù)發(fā)，但尚未形成關(guān)于小兒FD 的治療標(biāo)準(zhǔn)。因此，如何制定一種高效安全的治療方案是目前臨床工作中亟待解決的難題。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率較對(duì)照組高，治療前后胃竇收縮幅度、胃竇收縮頻率、胃竇運(yùn)動(dòng)指數(shù)差值較對(duì)照組高，與楊麗萍[13]研究結(jié)果基本一致，再次表明酪酸梭菌活菌散聯(lián)合多潘立酮治療FD 患兒的療效確切，有助于改善患兒胃動(dòng)力學(xué)參數(shù)。分析其原因可能與兩種藥物的以下幾點(diǎn)作用機(jī)制相關(guān)：①多潘立酮可選擇性阻斷多巴胺2 受體，恢復(fù)食道下端括約肌張力，增強(qiáng)食道蠕動(dòng)，加速胃排空，減少對(duì)胃部刺激，預(yù)防胃-食管反流[14]；②酪酸梭菌活菌散中富含大量酪酸梭菌，而酪酸梭菌為人體正常腸道的常駐菌，可通過(guò)與Toll 樣受體相結(jié)合，而調(diào)節(jié)Caja1 間質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)，刺激腸上皮細(xì)胞分泌諸多細(xì)胞因子，利于腸道菌群定植，改善腸道動(dòng)力功能及腸黏膜屏障功能[15]；③酪酸梭菌可與腸內(nèi)有益菌共存，抑制腐敗菌生長(zhǎng)，消耗腸內(nèi)氧氣，減少胺、吲哚等腸道毒素產(chǎn)生，進(jìn)而形成有利于雙歧桿菌生長(zhǎng)的無(wú)氧環(huán)境；④酪酸梭菌活菌散分泌的低聚糖酶可將食物殘?jiān)械亩嗵窍虻途厶寝D(zhuǎn)化，有助于有益菌繁殖及生長(zhǎng)，抑制致病菌繁殖，進(jìn)而恢復(fù)腸道菌群失衡；⑤酪酸梭菌活菌散可抑制炎癥介質(zhì)異常表達(dá)，減輕或消除腸道炎癥，提高腸道免疫耐受力[16-17]。因此，多潘立酮、酪酸梭菌活菌散兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，起到減輕胃腸道癥狀、改善消化功能的作用。

腦-腸-肽是情感認(rèn)知中樞與腸神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相聯(lián)系的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，心理、精神異常及外在刺激可影響神經(jīng)/胃腸神經(jīng)通路，降低環(huán)形肌收縮力及迷走神經(jīng)張力，減慢傳導(dǎo)速度及胃收縮頻率，減弱胃運(yùn)動(dòng)，增高內(nèi)臟敏感性，進(jìn)而造成胃腸動(dòng)力障礙[18]。高宏[19]在一項(xiàng)關(guān)于FD 與血漿NPSR1 的關(guān)系研究中指出，相比健康者，F(xiàn)D 患者血漿中NPSR1 濃度較低，且與FD 發(fā)生密切相關(guān)。吳曉芳等[20]在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠存在明顯腦-腸-肽紊亂，即表現(xiàn)為Ghrelin、MTL、GAS 含量降低，SP、VIP 含量上升，通過(guò)調(diào)節(jié)腦-腸-肽表達(dá)，可達(dá)到治療疾病的效果。本研究中觀察組治療前后5-HT、SP、SST、Leptin 差值較對(duì)照組高，NPSR1、MTL、GAS 水平較對(duì)照組低，可見(jiàn)酪酸梭菌活菌散聯(lián)合多潘立酮治療有助于調(diào)節(jié)FD 患兒腦腸軸因子，改善胃腸激素，保障正常的胃腸運(yùn)動(dòng)。原因在于紊亂的微生態(tài)作用于腦腸軸，可誘發(fā)胃腸激素紊亂及炎癥因子釋放，增加通透性，造成低度炎癥及免疫激活，而酪酸梭菌活菌散作為微生態(tài)制劑之一，可產(chǎn)生丁酸及微生物、酶類物質(zhì)，加快腸黏膜及血腦屏障修復(fù)，形成腸道生物學(xué)屏障，促進(jìn)黏膜再生，改善腸道內(nèi)環(huán)境，抑制黏膜受損部位的有害細(xì)菌生長(zhǎng)，調(diào)整腸道菌群平衡，進(jìn)而維持腸道正常的生理功能、免疫功能[21-22]；此外，酪酸梭菌活菌散可降低腫瘤壞死因子-α 的誘導(dǎo)活性，抑制炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凋亡，進(jìn)而增強(qiáng)腺體分泌功能，降低胃腸蠕動(dòng)、內(nèi)臟的敏感性，調(diào)節(jié)胃腸激素水平[23]。考慮到聯(lián)合用藥的安全性，本研究在治療期間密切監(jiān)測(cè)患兒的不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)率相比對(duì)照組未見(jiàn)明顯差異，說(shuō)明酪酸梭菌活菌散聯(lián)合多潘立酮治療FD 的安全性較高，未明顯增加不良反應(yīng)，患兒可耐受。

綜上所述，酪酸梭菌活菌散聯(lián)合多潘立酮治療FD 患兒的療效確切，且未明顯增加不良反應(yīng)，其作用機(jī)制可能與改善胃動(dòng)力學(xué)、調(diào)節(jié)腦腸軸因子及胃腸激素水平有關(guān)。但本研究仍存在樣本量低、觀察周期短、病例來(lái)源單一等不足，故后期需進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本量的研究。