藥物涂層球囊治療對(duì)冠狀動(dòng)脈再狹窄老年患者靶血管內(nèi)膜反應(yīng)、靶病變血運(yùn)重建的影響

高炬，付曉輝，陶貴周，屈寶澤

（錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科，遼寧 錦州121001）

經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention,PCI）是臨床治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱(chēng)冠心?。┳钣行У姆椒╗1]。據(jù)相關(guān)資料數(shù)據(jù)顯示，近10年來(lái)，我國(guó)PCI 術(shù)治療冠心病年均增長(zhǎng)率高達(dá)15%～20%，冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄問(wèn)題日益突出，需采取有效措施防治[2-3]。目前，球囊成形術(shù)是臨床治療冠狀動(dòng)脈再狹窄重要手段，其中切割球囊應(yīng)用至冠狀動(dòng)脈內(nèi)狹窄部位可根據(jù)病變特點(diǎn)在適當(dāng)壓力、時(shí)間下實(shí)現(xiàn)有效擴(kuò)張，從而維持血流通暢，具有一定療效，但術(shù)后管腔再狹窄率較高，影響預(yù)后及生存質(zhì)量[4]。藥物涂層球囊屬于新型介入治療器械，通過(guò)在球囊表面均勻涂抹藥物，發(fā)揮擴(kuò)張血管、抗血管內(nèi)膜增生及抑制再狹窄作用[5]。基于此，本研究通過(guò)對(duì)比藥物涂層球囊與切割球囊治療冠狀動(dòng)脈再狹窄老年患者對(duì)靶血管內(nèi)膜反應(yīng)、靶病變血運(yùn)重建的影響，旨在明確藥物涂層球囊應(yīng)用優(yōu)勢(shì)及對(duì)疾病良好轉(zhuǎn)歸的積極意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月—2019年1月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的冠狀動(dòng)脈再狹窄老年患者198 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組，各99例[按照等效性試驗(yàn)樣本量估算公式n=2×（Uα+Uβ/2）2×（σ／δ）2（其中α=0.05，β=0.10；σ=0.40；δ=0.20）計(jì)算得出，兩組所需患者總例數(shù)應(yīng)≥170 例，每組所需患者例數(shù)應(yīng)≥85 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①PCI 術(shù)后出現(xiàn)心肌缺血或心絞痛等臨床表現(xiàn)；②冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄；③血管內(nèi)超聲造影（intravascular ultrasound,IVUS）提示斑塊不穩(wěn)定，狹窄率50%～70%；④靶病變長(zhǎng)度≤30 mm，狹窄率>70%，參考直徑2.5～4.0 mm；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴腎功能衰竭者；②有嚴(yán)重出血傾向者；③術(shù)中發(fā)生心源性休克者；④合并嚴(yán)重充血性心力衰竭者；⑤伴有抗凝、抗血小板藥物禁忌者；⑥慢性閉塞性病變者；⑦伴有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈肌橋者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及家屬簽訂知情同意書(shū)。

1.2 方法

兩組術(shù)前完善血常規(guī)、生化、凝血功能等檢查，常規(guī)服用拜阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，1 周以上。

對(duì)照組選用傳統(tǒng)半順應(yīng)球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張（球囊與血管參考直徑比率為0.8～1.0），預(yù)擴(kuò)張后根據(jù)靶血管直徑（球囊與血管參考直徑比率為0.8～1.0）選擇切割球囊（美國(guó)波士頓科學(xué)國(guó)際有限公司），擴(kuò)張壓力為6 atm，緩慢擴(kuò)張達(dá)到擴(kuò)張壓力，每5 s 遞增l atm，在最高壓力時(shí)持續(xù)60 s，如擴(kuò)張后造影結(jié)果不滿(mǎn)意，必要時(shí)可以重復(fù)擴(kuò)張。

研究組選用傳統(tǒng)半順應(yīng)球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張（球囊與血管參考直徑比率為0.8～1.0），預(yù)擴(kuò)張后根據(jù)靶血管直徑（球囊與血管參考直徑比率為0.8～1.0）選用合適的藥物球囊（SeQuent Please 新普立，德國(guó)貝朗醫(yī)療有限公司），表面均勻涂抹Lopromide和紫杉醇組成的基質(zhì)，表面藥物含量為3 μg/mm2，并盡可能快的到達(dá)病變部位，擴(kuò)張壓力為7 atm，緩慢擴(kuò)張達(dá)到擴(kuò)張壓力，每5 s 遞增1 atm，在最高壓力時(shí)持續(xù)60 s。兩組術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板治療（方法同術(shù)前），持續(xù)6 個(gè)月以上。

由專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員按照雙盲法進(jìn)行檢測(cè)：①靶血管內(nèi)膜反應(yīng)檢測(cè)采用美國(guó)波士頓科學(xué)公司的血管內(nèi)超聲顯像儀（型號(hào)為Galaxy2） 進(jìn)行IVUS 檢查，測(cè)定主支最小腔徑（minimum lumen diameter,MLD）、最小管腔面積；②心功能檢測(cè)采用武漢凱進(jìn)醫(yī)療技術(shù)有限公司的心臟彩色多普勒超聲診斷儀（型號(hào)為Kai-x6），測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）、每搏輸出量（stroke volume, SV）。采集清晨空腹肘靜脈血3 ml，以3 000 r/min 離心10 min，取上清液，于-20℃冰箱冷凍保存待檢。NT-proBNP 水平采用免疫熒光法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 觀察指標(biāo)

①靶血管內(nèi)膜反應(yīng)：治療前和治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后MLD、最小管腔面積。②心功能：治療前和治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后LVEF、SV 及NT-proBNP 水平。③治療6 個(gè)月后不良心血管事件發(fā)生率，包括心絞痛、心肌梗死、心律失常等。④治療6 個(gè)月后管腔再狹窄率、靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率。⑤生活質(zhì)量：患者治療前和治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后采用中國(guó)心血管患者生活質(zhì)量評(píng)定問(wèn)卷（CCQQ）評(píng)分進(jìn)行判定，主要包括病情（0～26 分）、體力（0～70 分）、醫(yī)療情況（0～6 分）、社會(huì)心理功能（0～26 分）、一般生活功能（0～17 分）及工作狀況（0～9 分），總分0～154 分，分值越高表示生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、性別、冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄病變長(zhǎng)度、合并癥、吸煙史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較 （n=99）

2.2 兩組靶血管內(nèi)膜反應(yīng)比較

研究組52 例進(jìn)行IVUS 檢查，對(duì)照組50 例進(jìn)行IVUS檢查。兩組治療前和治療3個(gè)月、6個(gè)月后MLD、最小管腔面積比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果如下：①不同時(shí)間點(diǎn)MLD、最小管腔面積比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=12.206和11.713，均P=0.000）；②兩組MLD、最小管腔面積比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.224 和9.105，均P=0.000）；③兩組MLD、最小管腔面積變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=11.031 和8.270，均P=0.000）。見(jiàn)表2。

表2 兩組靶血管內(nèi)膜反應(yīng)比較 （±s）

表2 兩組靶血管內(nèi)膜反應(yīng)比較 （±s）

MLD/mm 最小管腔面積/mm2組別n治療前0.78±0.41研究組52治療3個(gè)月后1.50±0.53治療6個(gè)月后2.83±0.69治療前0.59±0.30治療3個(gè)月后3.25±0.62治療6個(gè)月后5.71±1.68 0.80±0.39對(duì)照組50 1.14±0.46 2.51±0.61 0.62±0.28 2.63±0.57 4.80±1.39

2.3 兩組心功能比較

兩組治療前和治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后LVEF、NT-proBNP 及SV 比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果如下：①不同時(shí)間點(diǎn)LVEF、NT-proBNP 及SV 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.124、9.235 和10.591，均P=0.000）；②兩組LVEF、NT-proBNP 及SV 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.034、7.966 和13.117，均P=0.000）；③兩組LVEF、NT-proBNP 及SV 變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=12.056、10.002 和15.128，均P=0.000）。見(jiàn)表3。

表3 兩組心功能比較 （±s）

表3 兩組心功能比較 （±s）

LVEF/%組別n研究組52治療前44.93±4.15治療3個(gè)月后48.92±3.27治療6個(gè)月后56.19±5.34對(duì)照組50 45.03±4.40 47.35±2.61 50.17±5.06組別n NT-proBNP/（μg/L）治療前1 039.23±136.79研究組52治療3個(gè)月后931.36±50.89治療6個(gè)月后811.67±93.35 1 044.64±140.68對(duì)照組50 984.10±55.74 923.19±89.69 SV/ml組別n研究組52治療前55.90±5.37治療3個(gè)月后63.47±5.11治療6個(gè)月后69.79±6.02對(duì)照組50 56.21±5.59 59.10±3.04 63.72±5.71

2.4 兩組不良心血管事件總發(fā)生率比較

兩組不良心血管事件總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.130，P=0.718）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良心血管事件總發(fā)生率比較[n=99，例（%）]

2.5 兩組管腔再狹窄率、靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率的比較

兩組管腔再狹窄率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組高于研究組。見(jiàn)表5。

表5 兩組管腔再狹窄率、靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率比較[n=99，例（%）]

2.6 兩組生活質(zhì)量比較

兩組治療前和治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后CCQQ 評(píng)分比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果如下：①不同時(shí)間點(diǎn)CCQQ 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.882，P=0.000）；②兩組CCQQ 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=13.071，P=0.000）；③兩組CCQQ 評(píng)分變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.134，P=0.000）。見(jiàn)表6。

表6 兩組生活質(zhì)量比較 （n=99，分，±s）

表6 兩組生活質(zhì)量比較 （n=99，分，±s）

組別治療前治療3個(gè)月后隨訪(fǎng)6個(gè)月后研究組對(duì)照組33.91±3.69 34.15±3.78 50.27±4.37 46.30±3.95 63.91±6.44 55.78±5.91

3 討論

近年來(lái)，隨著支架工藝、材料不斷改良，冠狀動(dòng)脈再狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。但相關(guān)數(shù)據(jù)表明，冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率仍高達(dá)5%～10%，防治形勢(shì)較為嚴(yán)峻[6-7]。目前，臨床普遍認(rèn)為冠狀動(dòng)脈再狹窄發(fā)生原因眾多、機(jī)制復(fù)雜，尚無(wú)特效治療方案[8-9]。因此，積極探索較為合理、可靠療法成為臨床防治冠狀動(dòng)脈再狹窄的重要課題。

孫帥等[10]研究表明，切割球囊治療冠狀動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄患者術(shù)后冠狀動(dòng)脈直徑狹窄度較高，且晚期丟失血管內(nèi)徑明顯，嚴(yán)重影響預(yù)后改善。有臨床實(shí)踐證實(shí)，藥物涂層球囊通過(guò)于球囊表面均勻涂抹藥物，在擴(kuò)張球囊過(guò)程中可持續(xù)釋放、擴(kuò)散藥物，使其進(jìn)入狹窄部位血管壁，從而有效降低再狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11-12]?；诖?，本研究對(duì)冠狀動(dòng)脈再狹窄老年患者實(shí)施藥物涂層球囊與切割球囊對(duì)比治療，數(shù)據(jù)顯示，研究組治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后MLD、最小管腔面積較對(duì)照組大，提示藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈再狹窄老年患者可明顯改善靶血管內(nèi)膜反應(yīng)。新生內(nèi)膜增生是PCI 術(shù)治療后必經(jīng)血管修復(fù)過(guò)程[13]。但若新生內(nèi)膜不均勻增生或過(guò)度增生，則可能造成支架絲覆蓋不全、繼發(fā)新生內(nèi)膜粥樣硬化性改變、支架內(nèi)血栓及冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄等不良現(xiàn)象，從而導(dǎo)致靶病變處理失敗[14-15]。故改善靶血管內(nèi)膜反應(yīng)至關(guān)重要。同時(shí)，紫杉醇作為藥物涂層球囊涂層基質(zhì)的藥物活性成分，具有高度親脂性，可于血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)發(fā)揮藥理作用，有效穩(wěn)定微管蛋白，抑制細(xì)胞快速增殖，從而降低內(nèi)膜增生速度，還可控制平滑肌細(xì)胞表型改變與遷移，降低再狹窄風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。且相關(guān)報(bào)道顯示，紫杉醇具有疏水性，可濃聚于動(dòng)脈內(nèi)膜，持久抑制細(xì)胞增殖[18]。此外，藥物涂層球囊利用球囊擴(kuò)張壓力，使表面紫杉醇基質(zhì)緊密接觸血管組織，擴(kuò)大接觸面積，有利于加快血管壁組織吸收藥物成分，提高藥物生物利用度，并依靠紫杉醇脂溶性滲透進(jìn)入血管內(nèi)膜組織，從而抑制血管內(nèi)膜增生，改善靶血管內(nèi)膜反應(yīng)[19-20]。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組治療6 個(gè)月后靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率較對(duì)照組低，不良心血管事件、管腔再狹窄率僅為3.03%和2.02%。推測(cè)其原因，在藥物涂層球囊治療中，紫杉醇藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2 周，具備最佳藥物代謝時(shí)長(zhǎng)，有利于強(qiáng)化療效，且無(wú)金屬網(wǎng)格、聚合物質(zhì)殘留，可減少內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)，使靶病變血運(yùn)及冠狀動(dòng)脈血供得到有效改善，從而降低靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率，并有利于減少不良心血管事件及管腔再狹窄發(fā)生[21]。

有文獻(xiàn)指出，冠狀動(dòng)脈再狹窄對(duì)PCI 術(shù)后患者心臟功能康復(fù)產(chǎn)生嚴(yán)重不利影響，改善心功能成為最主要目的之一[22]。本研究結(jié)果表明，研究組治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后LVEF、SV 較對(duì)照組高，NTproBNP 較對(duì)照組低，說(shuō)明藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈再狹窄老年患者可顯著改善心功能。分析原因，藥物涂層球囊可通過(guò)球囊與其表面抗增殖藥物雙重作用機(jī)制加快血管早期恢復(fù)，于短時(shí)間內(nèi)改善冠狀動(dòng)脈血流，減輕血管壁炎癥反應(yīng)，降低支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而為促進(jìn)心功能恢復(fù)創(chuàng)造良好條件[23-24]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療3 個(gè)月、6個(gè)月后CCQQ 評(píng)分較對(duì)照組高。提示藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈再狹窄老年患者可有效改善其生活質(zhì)量，可能與藥物涂層球囊可良好改善靶血管內(nèi)膜反應(yīng)，恢復(fù)靶血管血運(yùn)、冠狀動(dòng)脈血流，強(qiáng)化心功能等密切相關(guān)。但本研究樣本選取量較少，仍需進(jìn)一步探究。

綜上所述，藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈再狹窄老年患者可明顯改善靶血管內(nèi)膜反應(yīng)，降低靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率，促進(jìn)心功能恢復(fù)，改善生活質(zhì)量。