消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療蕁麻疹療效的Meta分析

★ 鄒佳華 龔麗萍 黃港 胡初向 晏娟 章菲燕（.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南昌 330004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科 南昌 330006）

蕁麻疹（urticaria）是一種以暫時(shí)性血管通透性增加而導(dǎo)致自發(fā)性風(fēng)團(tuán)或局限性水腫為主要癥狀的臨床常見皮膚?。?］。但近年來，快節(jié)奏的生活、不健康的飲食方式及環(huán)境污染使得蕁麻疹的發(fā)病率呈上升的趨勢。同時(shí)因其瘙癢癥狀劇烈難忍，雖不會對人體產(chǎn)生致命危險(xiǎn)，但嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量與工作效率［2］。蕁麻疹致病因素錯(cuò)綜復(fù)雜，當(dāng)前西醫(yī)多以抗組胺藥聯(lián)合治療為主，或者根據(jù)病情需要適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，但存在一定的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)等問題［3］。

消風(fēng)散出自于中醫(yī)學(xué)典籍中的《外科正宗》，并廣泛運(yùn)用于治療蕁麻疹，但由于缺乏可信度較高的系統(tǒng)評價(jià)，其臨床療效存在爭議［4］。近年來有關(guān)于消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療蕁麻疹的研究文獻(xiàn)如雨后春筍，但其療效各異?；诖?，采用系統(tǒng)評價(jià)的方法，對消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行分析以研討中西結(jié)合治療的療效與安全性，為蕁麻疹的診治及研究提供證據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 研究目的通過Meta分析系統(tǒng)地對消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療蕁麻疹的臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)。

溫馨提示：因?yàn)榘资淼牡矸酆扛撸瑩Q算成米飯的時(shí)候就不能按照4∶1了，要按3∶1才對，所以說當(dāng)你吃3份白薯的時(shí)候，你當(dāng)天吃的米飯的量就得減少1份了。

1.2 研究對象在臨床上確診為蕁麻疹的患者，臨床診斷參考蕁麻疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；患者年齡＞12歲，性別、種族、地域均不限。無其它過敏性疾病及內(nèi)臟病。

1.3 數(shù)據(jù)的選擇和納入

2.2 納入研究的基本特征最終納入11篇臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，無國外文獻(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組和對照組分別660例、662例，共計(jì)1 322例。其中除白云飛［11］為學(xué)位論文外，均為學(xué)術(shù)期刊論文。有一個(gè)研究未描述患者年齡［15］；有4個(gè)研究［8-9,14,16］明確報(bào)道了隨訪時(shí)間，在結(jié)局有效率方面，除1個(gè)研究［17］外均報(bào)道了有效率；只有3個(gè)研究［7-8,13］沒有報(bào)道治愈率；有5個(gè)研究［8-9,11,14,16］有報(bào)道了復(fù)發(fā)率，但其中2個(gè)研究［8,14］報(bào)道患者復(fù)發(fā)例數(shù)；除2個(gè)研究［13-14］未報(bào)道不良反應(yīng)外，其余［7-12,15-17］均有報(bào)道不良反應(yīng)。各納入文獻(xiàn)研究的基本情況見表1。

1.3.1 文獻(xiàn)檢索中文檢索主題詞為消風(fēng)散、蕁麻疹、癮疹。英文檢索主題詞為xiaofeng powder、urticaria。全面檢索國內(nèi)四大數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（www.cnki.net）、萬方（www.wanfangdata.com.cn）、維普（www.cqvip.com）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（www.sinomed.ac.cn）；國外兩大數(shù)據(jù)庫（PubMed、Embase）。六大數(shù)據(jù)庫檢索日期均從自建庫以來至2019年8月。

1.5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)根據(jù)Cochrane Handbook 5.2.0評價(jià)手冊［6］中“質(zhì)量評價(jià)”工具提供的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別從7個(gè)方面（隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、施盲、盲法評估、結(jié)局指標(biāo)的完整、選擇性報(bào)告、其它偏倚）進(jìn)行評價(jià)，然后在7個(gè)條目中，選擇“yes”表明存在低分險(xiǎn)；選擇“no”表明存在高風(fēng)險(xiǎn)；選擇“unclear”表明存在不確定偏移風(fēng)險(xiǎn)，并要說明其理由。

1.3.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）在國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫上已公開發(fā)表的關(guān)于消風(fēng)散加減加減聯(lián)合抗組胺藥治療蕁麻疹的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；（2）干預(yù)治療組為在對照組（抗組胺藥）的基礎(chǔ)上給予消風(fēng)散加減治療，對照組為常規(guī)使用抗組胺藥治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為總有效率，治療后的復(fù)發(fā)率，治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非隨機(jī)對照試驗(yàn)包括綜述、名醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)、案例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)等；（2）處于特殊時(shí)期（妊娠與哺乳期）的婦女；（3）聯(lián)合使用其他藥物等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取基于上述的檢索策略已檢索到相關(guān)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選分四步走：首先通過NoteExpress工具查重復(fù)文獻(xiàn)，然后閱讀題目及摘要初步篩選，最后對其余文獻(xiàn)全文通讀進(jìn)行復(fù)篩，最終選擇文獻(xiàn)是否納入。提取納入文獻(xiàn)一般資料主要包括4大內(nèi)容：（1）文獻(xiàn)基本信息；（2）患者特征（年齡、性別）；（3）干預(yù)措施；（4）結(jié)局指標(biāo)。

近年來，城市軌道交通高速發(fā)展，極大地減輕了傳統(tǒng)地上交通的壓力，為人們出行提供方便，同時(shí)在各個(gè)方面促進(jìn)著社會的發(fā)展[1].但是，地鐵帶來的噪聲問題，嚴(yán)重影響著乘客乘坐舒適性和地鐵工作人員的正常工作與身心健康.調(diào)查表明，長期受到噪聲困擾的人們?nèi)菀桩a(chǎn)生頭疼、失眠、煩躁、記憶力衰退，嚴(yán)重者造成聽力損傷，精神抑郁等嚴(yán)重后果[2-3].地鐵噪聲成為了衡量地鐵質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，全國各地乘客、工作人員對地鐵噪聲問題的投訴日益頻繁.因此，必須做好地鐵噪聲控制，提高乘客乘坐舒適性，改善地鐵從業(yè)人員工作環(huán)境.

堆積后測量枝丫材密度在90～120 kg·m-3，平均含水率31%左右，直徑小于65 mm；試驗(yàn)地平均坡度5°。試驗(yàn)中采用2人負(fù)責(zé)上料(枝丫材已事先擇選傳堆)，1人負(fù)責(zé)程序監(jiān)控及操作。累計(jì)試驗(yàn)時(shí)間長達(dá)40 h，打捆數(shù)量100捆，樣機(jī)牽引行駛了65 km。

1.6 文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。當(dāng)分析資料屬于二分類變量，則效應(yīng)指標(biāo)主要選擇優(yōu)勢比（OR）為主，相應(yīng)的95 %可信區(qū)間（95 %CI）。采用χ2檢驗(yàn)對納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若無明顯異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；相反采用隨機(jī)效應(yīng)模型，此時(shí)可進(jìn)行亞組分析或敏感性分析尋找異質(zhì)性的產(chǎn)生來源。若P值與I2值存在相互矛盾，則以I2值作為其異質(zhì)性的判定標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

由于納入的文獻(xiàn)研究的對照組的抗組胺藥各異（包括依巴斯汀、地氯雷他定、枸地氯雷他定、 鹽酸左西替利嗪、富馬酸氯馬斯汀、 咪唑斯叮），為避免上述臨床有效率的森林圖的數(shù)據(jù)結(jié)果缺乏說服力,故進(jìn)一步對對照組抗組胺藥的不同類別進(jìn)行亞組分析，分析結(jié)果示：消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療蕁麻疹的有效率分別高于地氯雷他定組，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=4.71，95 % CI （1.91，11.62），P=0.000 8］、依巴斯汀組［OR=2.72，95 % CI（1.76，4.19），P＜0.000 01］、枸地氯雷他定［OR=2.31，95 % CI（1.19，4.50），P=0.01］、富馬酸氯馬斯?。跲R=6.91，95 % CI（1.89，25.21），P=0.003］；咪唑斯叮組［OR=1.47，95 % CI（0.48，4.46），P=0.50＞0.05］和鹽酸左西替利嗪組［OR=2.38，95 % CI（0.90，6.27），P=0.08＞0.05］，提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

習(xí)近平總書記在黨的十九大報(bào)告中明確提出，要“建設(shè)具有強(qiáng)大凝聚力和引領(lǐng)力的社會主義意識形態(tài)”。在2018年8月召開的全國宣傳思想工作會議上，他進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，“建設(shè)具有強(qiáng)大凝聚力和引領(lǐng)力的社會主義意識形態(tài)，是全黨特別是宣傳思想戰(zhàn)線必須擔(dān)負(fù)起的一個(gè)戰(zhàn)略任務(wù)”。黨的十八大以來，習(xí)近平總書記從加強(qiáng)理論武裝、構(gòu)建中國特色哲學(xué)社會科學(xué)、壯大主流思想輿論、堅(jiān)持立破并舉、壓緊壓實(shí)黨委（黨組）責(zé)任等方面，對意識形態(tài)領(lǐng)域具有“四梁八柱”意義的工作作出系統(tǒng)部署，提出明確具體要求。

2.4.2 納入文獻(xiàn)痊愈率Meta分析結(jié)果 納入研究的11篇文獻(xiàn)中8個(gè)研究［9-12,14-17］均報(bào)道了治愈率。對8篇文獻(xiàn)研究結(jié)果間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.70，I2=0 % 故選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果表明：消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥在治療蕁麻疹的療效上優(yōu)于單純使用抗組胺藥，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.62，95% CI（1.89，3.62），P＜0.000 01］，詳見圖6。

母親仿佛一個(gè)做錯(cuò)事的小孩那樣，將門重新掩上、離去。我的眼前又恢復(fù)成一片黑暗。我坐在床沿，緊握雙拳，心中又重新燃起了一股想死的念頭。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.3.9 出院指導(dǎo) ①出院后注意休息，避免重體力活動(dòng)。②禁止盆浴及性生活2個(gè)月，根據(jù)手術(shù)情況告知患者復(fù)查時(shí)間。③保持傷口敷料干燥、清潔。1周后可去掉敷料行淋浴。④指導(dǎo)進(jìn)食高蛋白、高纖維素、易消化的飲食，多吃蔬菜水果保持大便通暢。⑤告知患者如有腹痛、出血或傷口感染征象及時(shí)來院就診。

表1 納入文獻(xiàn)研究的基本情況

2.4.1 納入文獻(xiàn)有效率Meta分析結(jié)果 納入研究的11篇文獻(xiàn)中，除周萌等［17］外，其余均有具體報(bào)道有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：I2=0%，P=0.69，提示存在較小異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，見圖4。根據(jù)此分析結(jié)果，就臨床療效而言，消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺治療蕁麻疹明顯優(yōu)于單純口服抗組胺藥，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.83,其95 % CI（2.11,3.80），P＜0.000 01］。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚情況

圖3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)納入的11篇文獻(xiàn)研究中，3個(gè)研究［8,10-11］在文獻(xiàn)中描述了數(shù)字隨機(jī)序列產(chǎn)生方式，屬于低分險(xiǎn)；4篇文獻(xiàn)［7,9,16-17］雖有提及隨機(jī)分配但未描述具體產(chǎn)生方式；4篇文獻(xiàn)［12-15］按照就醫(yī)順序進(jìn)行分配，屬于高風(fēng)險(xiǎn)；所有研究文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、研究者和受試者盲法以及評價(jià)盲法，故存在不明確的分險(xiǎn)；在不完整數(shù)據(jù)方面，有5篇文獻(xiàn)研究存在數(shù)據(jù)不完整的問題；就研究結(jié)果選擇性報(bào)告而言，所有研究均不清楚，見圖2-3。

圖4 消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療蕁麻疹有效率的Meta分析

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果在國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中檢索到相關(guān)文獻(xiàn)660篇，分別通過工具查重（剔除346篇）、閱讀題目和摘要（剔除161篇）、通讀全文初復(fù)篩（剔除133篇），最終納入11篇RCTs［7-17］，共1 322例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖5 消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療蕁麻疹有效率的比較

（五）在資金扶持方面 牛羊保險(xiǎn)政策有待商榷，在不暴發(fā)重大動(dòng)物疫病的情況下，對于牛而言，生病或者其他意外死亡幾率很小，因此與其每年投入成百上千萬的資金在牛的保險(xiǎn)方面，不如利用這些資金改善基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)。

圖6 消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療蕁麻疹痊愈率的森林圖

2.4.3 納入文獻(xiàn)復(fù)發(fā)率Meta分析結(jié)果 納入研究的11篇文獻(xiàn)中僅有3個(gè)研究［9、11、16］對痊愈的患者進(jìn)行隨訪跟蹤并統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)例數(shù)及計(jì)算其復(fù)發(fā)率［復(fù)發(fā)率=（復(fù)發(fā)例數(shù)/痊愈例數(shù)）×100 %］。3個(gè)研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.34＞0.1，I2=7 %＜ 50 %）,故選用固定效應(yīng)模型分析，根據(jù)分析結(jié)果示：［OR=0.17，95 % CI為（0.06，0.47），P=0.000 7］，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在降低復(fù)發(fā)率方面，消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥相比于單純使用抗組胺藥治療蕁麻疹有較大的優(yōu)勢，詳見圖7。

圖7 消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥與單用抗組胺藥治療蕁麻疹復(fù)發(fā)率率比較

2.4.4 不良反應(yīng)情況9篇文獻(xiàn)研究［7-12,15-17］在隨訪過程中均為輕微的不良反應(yīng)。其中2個(gè)研究［8、11］治療組中各有1例空腹服藥而出現(xiàn)惡心、腹瀉癥狀，不屬于服藥后不良反應(yīng)。描述性表中（見表2）所得，治療組共有12例，對照組共有35例，可知消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療蕁麻疹在降低口干、惡心、嗜睡及食欲不振等不良反應(yīng)發(fā)生上優(yōu)于單用抗組胺藥治療。另外其中有2個(gè)研究［13-14］未提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，故不納入Meta分析。對余9篇進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用固定效應(yīng)模型（P=0.26，I2=23 %）進(jìn)行Meta分析，根據(jù)結(jié)果顯示：表明消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用抗組胺藥治療［OR=0.32，95 % CI（0.17，0.36），P=0.000 9］，見圖8。

表2 納入研究不良反應(yīng)發(fā)生情況

圖8 消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療蕁麻疹不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.4.5 發(fā)表偏倚分析對臨床有效率繪制漏斗圖（如圖9），圖中顯示：納入的大樣本研究大部分集中在漏斗圖的尖端，其中2個(gè)小樣本研究分布在圖形的右側(cè)中部，提示可能存在不太明顯的發(fā)表偏倚。

圖9 兩組臨床有效率的倒漏斗圖分析

2.4.6 敏感性分析對11篇文獻(xiàn)研究的臨床有效率Meta分析的隨機(jī)效應(yīng)模式和固定效應(yīng)模式進(jìn)行敏感性分析，再逐一剔除單個(gè)獨(dú)立的研究結(jié)果，對其余的文獻(xiàn)研究結(jié)果進(jìn)行分析。從表中可知，經(jīng)敏感性分析后其結(jié)果大致相同，無明顯變化。說明消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療蕁麻疹的有效率的Meta分析結(jié)果有較好的穩(wěn)定性，見表3。

表3 敏感性分析

3 討論

蕁麻疹是臨床常見的皮膚病之一，其發(fā)致病因素變化無常，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，目前現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)認(rèn)為可能與變應(yīng)原、藥物、感染、物理因素、精神因素及一些系統(tǒng)性疾病有著密切的關(guān)聯(lián)，部分患者有家族遺傳病史［18］。主要以單用或聯(lián)用抗組胺藥為主，但療效并不是令人滿意。消風(fēng)散（由當(dāng)歸、生地、防風(fēng)、蟬蛻、知母、苦參、胡麻、荊芥、蒼術(shù)、牛蒡子、石膏、木通、甘草組成）乃養(yǎng)血祛風(fēng)、除濕止癢之基礎(chǔ)方。王海亮等［19］研究表明該方在抗過敏止癢、增強(qiáng)自身免疫力方面上具有獨(dú)特作用。

本研究嚴(yán)格根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，通過全面的文獻(xiàn)檢索，共納入11篇文獻(xiàn)研究［7-17］。系統(tǒng)評價(jià)顯示：比較于單純使用抗組胺藥治療，消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療的療效更優(yōu)，復(fù)發(fā)率更低且不良反應(yīng)少，安全性高。為提高本研究結(jié)果的可信度，還需要從以下幾個(gè)方面著重思考：（1）質(zhì)量評價(jià)分析：所納入研究的部分樣本量較小且整體質(zhì)量不是很高，可能會影響結(jié)果檢驗(yàn)的有效性。其中僅有3篇RCTs闡明了數(shù)字隨機(jī)分配；分配隱藏、盲法在所有文獻(xiàn)中均未仔細(xì)描述，這可能是發(fā)表偏倚發(fā)生的重要因素之一；研究納入的11篇文獻(xiàn)中，1篇文獻(xiàn)報(bào)道了失訪例數(shù)及失訪原因，1篇文獻(xiàn)記錄了失訪人數(shù)，4篇只報(bào)告了隨訪時(shí)間及隨訪情況，其余均未描述，這可能影響資料的完整性。（2）基線性問題：所有納入文獻(xiàn)均說明了兩組（年齡、性別、病程）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，但未對其地域、工作性質(zhì)、生活習(xí)慣、居住環(huán)境等方面進(jìn)行說明。此外，各研究間的年齡差異較大，無一致可比性。（3）干預(yù)措施：治療組有5篇文獻(xiàn)是消風(fēng)散，6篇文獻(xiàn)是其消風(fēng)散之加減方，其加減中藥的四氣五味及歸經(jīng)可能影響療效，從而影響臨床有效率的異質(zhì)性檢驗(yàn)。（4）復(fù)發(fā)率：僅有3個(gè)研究記錄了患者復(fù)發(fā)例數(shù)；4篇文獻(xiàn)報(bào)道了隨訪時(shí)間（1～3個(gè)月），其余均未提及，這可能會影響最終結(jié)果的有效性。

綜上所述，對比于單純使用抗組胺藥治療，消風(fēng)散加減聯(lián)合抗組胺藥治療的療效更優(yōu)，復(fù)發(fā)率更低且安全性高。但最終納入的文獻(xiàn)研究整體質(zhì)量水平不是很高，主要與隨機(jī)分組的具體方法、分配隱藏、研究者和受試者盲法以及評價(jià)盲法有著密切的關(guān)系。此外，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?，多樣本的RCTs。因此，需要更嚴(yán)格的高質(zhì)量、多中心大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來論證。