大劑量MTX治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病毒副反應(yīng)分析

林健人

（廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院，廣東 佛山 528300）

0 引言

急性淋巴細(xì)胞白血病是一種起源于淋巴細(xì)胞的惡性克隆性疾病，也是一種常見的白血病，好發(fā)于0～9歲兒童，如相關(guān)數(shù)據(jù)表明，小兒急性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病率可占兒童白血病的70%以上[1]。該疾病不僅可引發(fā)患兒出現(xiàn)皮膚黏膜出血、發(fā)熱、消化不良、胸悶、多尿、肝、脾、淋巴結(jié)腫大等癥狀，嚴(yán)重時還可對其生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅，因此，臨床需積極探尋有效方案對患者進(jìn)行治療。目前，臨床多采用大劑量MTX化療方案對患兒進(jìn)行治療，雖有確切的治療效果，但是，有不少研究均證實(shí)，大劑量MTX化療可引發(fā)患兒出現(xiàn)各種毒副反應(yīng)，不僅會增加其軀體痛苦，同時還會影響其治療效果[2]?；诖耍疚闹饕偨Y(jié)了大劑量MTX治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病毒副反應(yīng)發(fā)生情況，并分析其影響因素，以期能探尋有些措施預(yù)防和降低大劑量MTX治療所致毒副反應(yīng)的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在該項研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)的前提條件下，選擇廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院自2019年5月至2020年5月收治的86例中、高危急性淋巴細(xì)胞白血病患兒作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒均符合《2006年兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病診療建議(第三次修訂草案)》[3]中關(guān)于小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患兒家屬對本研究均知情和同意；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙或嚴(yán)重性疾病者；②中途退出本研究者。其中，男49例、女37例，年齡2～12歲，平均(6.24±1.05)歲，病程3～15個月，平均(7.06±1.43)個月。

1.2 方法

治療前，明確所有患兒無感染征象及全身皮膚黏膜潰爛，白細(xì)胞計數(shù)＞1.5×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)＞1×109/L，血小板＞50×109/L，然后，給其采用大劑量MTX治療，即給患兒靜脈滴注5g/m2MTX(輝瑞制藥有限公司，產(chǎn)品批號DL6871)，先滴注總量的1/10作為突擊量，余下劑量于23.5h內(nèi)滴注完畢。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計患兒治療過程中的毒副反應(yīng)發(fā)生情況，并根據(jù)MTX48h血藥濃度分級方法(c48h)將發(fā)生毒副反應(yīng)的患兒分成不同的分級，對比不同分級患兒毒副反應(yīng)發(fā)生情況，MTX給藥后24h、48h、72h，分別采集患兒2mL靜脈血，采用TDX快速血藥濃度測定儀對患兒MTX血藥濃度變化進(jìn)行檢測，然后，根據(jù)c48h分級方法對患兒MTX給藥后48h不同血藥濃度進(jìn)行分級：

六級：c48h＞2.0μmol/L

五級：0.5μmol/L＜c48h≤2.0μmol/L

四級：0.25μmol/L＜c48h≤0.5μmol/L

三級：0.15μmol/L＜c48h≤0.25μmol/L

二級：0.1μmol/L＜c48h≤0.15μmol/L

一級：c48h≤0.1μmol/L，對比不同c48h分級患兒毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計與分析，計量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒治療過程中的毒副反應(yīng)發(fā)生情況

86例患兒在治療過程中均發(fā)生了毒副反應(yīng)，其中，31例發(fā)生肝功能異常，21例發(fā)生消化道反應(yīng)，15例發(fā)生黏膜損害，11例發(fā)生骨髓抑制，8例發(fā)生感染，見表1。

表1 患兒治療過程中的毒副反應(yīng)發(fā)生情況（n，%）

2.2 不同c48h分級患兒毒副反應(yīng)發(fā)生情況對比

c48h分級為六級、五級患兒毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著高于四級、三級、二級、一級患兒，組間對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2，說明患兒毒副反應(yīng)發(fā)生情況與c48h分級呈正相關(guān)。

表2 不同c48h分級患兒毒副反應(yīng)發(fā)生情況對比[n(%)]

3 討論

小兒急性淋巴細(xì)胞白血病是兒科常見惡性腫瘤疾病之一，可對患兒生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅，為挽救患兒生命，臨床多采用大劑量MTX對患兒進(jìn)行治療，MTX是一種葉酸類抗腫瘤藥物，可在葉酰聚谷氨酸合成酶的作用下，形成聚谷氨酸-甲氨蝶呤，對二氫葉酸還原酶活力產(chǎn)生競爭性抑制，并影響蛋白質(zhì)和核酸合成，從而能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長與繁殖[4]。但是，有研究證實(shí)，MTX在抑制腫瘤細(xì)胞繁殖的過程中，也會對體內(nèi)更新較快的細(xì)胞產(chǎn)生影響，從而易引發(fā)患兒出現(xiàn)較多的毒副反應(yīng)[5]。如本次研究過程中，對86例中高危急性淋巴細(xì)胞白血病患兒采用大劑量MTX治療，結(jié)果顯示，86例患兒均發(fā)生了不同類型的毒副反應(yīng)，其中，以肝功能異常發(fā)生率最高，且不同c48h分級患兒毒副反應(yīng)發(fā)生情況具有一定的差異。因此，在應(yīng)用大劑量MTX對患兒進(jìn)行治療的過程中，臨床常常會聯(lián)合CF解救方案對患兒進(jìn)行治療，原因在于外源性CF可通過MTX阻斷部位，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)和核酸合成恢復(fù)，不僅能解救正常細(xì)胞，同時還能減弱MTX對腫瘤細(xì)胞的毒性作用，從而能有效降低其毒副反應(yīng)發(fā)生率[6]。也即在給患兒靜脈滴注大劑量MTX治療的過程中，給其開辟一條靜脈通道靜脈滴注水化、堿化。大劑量MTX治療當(dāng)日還需給患兒提供充分水化治療，每日輸注液體量為3000mL，連續(xù)治療4d[7]。MTX治療后36h，給患者靜脈推注15mg/m2四氫葉酸鈣進(jìn)行解救，每6h靜脈注射一次。解救治療期間，還需根據(jù)患兒MTX血藥濃度變化對解救方案進(jìn)行調(diào)整，若MTX血藥濃度過高(即48h＞5μmol/L或72h＞0.1μmol/L(刪除或72h＞0.1μmol/L))，則追加四氫葉酸鈣，并根據(jù)MTX血藥濃度合理調(diào)整MTX（改成CF）用藥劑量。若48h后，MTX血藥濃度≤0.1μmol/L，則停止解救治療[8]。

綜上所述，大劑量MTX治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病毒副反應(yīng)發(fā)生率較高，且患兒毒副反應(yīng)發(fā)生情況與MTX 血藥濃度密切相關(guān)，因此，臨床在治療過程中需密切監(jiān)測患兒MTX血藥濃度，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果合理調(diào)整CF解救方案，才能降低患兒毒副反應(yīng)發(fā)生率。