H7N9禽流感疫情引發(fā)人們的思考

邵惠訓(xùn)

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H7N9禽流感疫情引發(fā)人們的思考

邵惠訓(xùn)

100012 北京實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心，Email：huixunshao@sina.com

2003 – 2004 年，在亞洲廣袤地區(qū)的家禽中流行了 H5N1 禽流感，并傳染給人類，人們?nèi)匀挥洃洩q新。從 2013 年 2 月開始，在中國(guó)部分地區(qū)又掀起了不祥的波瀾，H7N9 和 H10N8 禽流感病毒襲擊了人類。H7N9 禽流感曾在禽類發(fā)現(xiàn)，但從未傳染給人。2013 年春天，該病毒首次襲擊了人類。H7N9 病毒對(duì)禽類致病力很低，禽作為傳染源十分隱蔽。而人類患上 H7N9 禽流感后，易引發(fā)多臟器衰竭，病情發(fā)展迅速，病死率很高[1-5]。依據(jù)呼吸道傳染病發(fā)病特點(diǎn)分析，今后出現(xiàn)大規(guī)模人感染 H7N9 禽流感的可能性很小。散發(fā)病例還會(huì)發(fā)生，疫情已趨于穩(wěn)定。人類與流感又一回合斗爭(zhēng)表明，H7N9 禽流感是一種可控可治的傳染病。

1 流感病毒的基因結(jié)構(gòu)與功能

流感病毒由內(nèi)核、中層蛋白殼和囊膜組成。內(nèi)核由螺旋狀的單股負(fù)鏈 RNA，以及其編碼的相應(yīng)蛋白組成。病毒 RNA 由 8 個(gè)基因片段（PB2-PB1-PA-HA-NP-NA-M-NS）連接而成。8 個(gè)基因片段分別編碼 10 種蛋白，其中 8 種是病毒組成部分，另兩種是非結(jié)構(gòu)蛋白。這 10 種蛋白分別為表面蛋白、內(nèi)部蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。每一條 RNA 基因都以核糖核蛋白復(fù)合體形式存在。每個(gè)基因片段兩端都有相對(duì)保守的非編碼序列，每個(gè)片段至少有一個(gè)開放式讀碼框架（ORF）。內(nèi)核是由核蛋白（nucleoprotein，NP）、多聚酶蛋白組成的核衣殼蛋白（ribonucleoprotein，RNP）與 RNA 連接而成。中層蛋白殼含有基質(zhì)蛋白（matrix，M1）和膜蛋白（membrane protein，M2）。外層為來自宿主細(xì)胞的雙層類脂囊膜，囊膜上有血凝素（hemagglutinin，HA）和神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）。HA 有 17 個(gè)亞型（HA1-17），NA 有 10 個(gè)亞型（NA1-10）。HA 是基因表達(dá)產(chǎn)物中最大的I型糖蛋白，是誘生機(jī)體保護(hù)性免疫的主要蛋白抗原，能刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體。在流感病毒吸附和穿膜過程中起關(guān)鍵作用。在病毒感染過程中，HA 水解為兩條肽鏈：HA1 和 HA2。HA1 主要刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體。H3N2 流感病毒的 HA 頭部有 5 個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)和受體結(jié)合位點(diǎn)。HA1 基因變異性最大，HA2 基因則相對(duì)保守[6]。HA1 具有與宿主細(xì)胞受體結(jié)合的能力，HA2 參與細(xì)胞膜融合。HA 受體能與宿主細(xì)胞受體唾液酸（sialic acid，N-乙酰神經(jīng)氨酸，N-acetylneuraminic acid）結(jié)合，使病毒牢牢吸附在宿主細(xì)胞表面。不同種類流感病毒的 HA 具有不同唾液酸酶分子結(jié)構(gòu)，結(jié)合不同宿主細(xì)胞的唾液酸受體。NA 是II型糖蛋白，氨基端插入囊膜內(nèi)，羧基端游離在囊膜外。NA 能水解宿主細(xì)胞表面糖蛋白末端的唾液酸，有利于子代病毒的成熟、釋放和擴(kuò)散。NA 也具有免疫原性，能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生抗體抑制酶。誘導(dǎo)的特異性抗體雖不能給機(jī)體提供完全免疫保護(hù)，但在一定程度上能減輕患者臨床癥狀和降低病死率。NP 具有型特異性，基因片段最為保守，是細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）識(shí)別的主要位點(diǎn)，具有3 個(gè)獨(dú)立的抗原位點(diǎn)。NP 抗體不能給宿主提供免疫保護(hù)。M 是基質(zhì)蛋白，分別翻譯 M1 和 M2。M1 是病毒的主要結(jié)構(gòu)蛋白，是病毒的骨架，維持病毒形態(tài)，具有型特異性。M2 是跨膜離子通道蛋白，氨基酸序列保守。RNA 多聚酶（PA、PB1 和 PB2）主要參與病毒 mRNA 合成和病毒基因組 RNA 復(fù)制。NS 有兩個(gè) ORF，編碼非結(jié)構(gòu)蛋白 NS1 和 NS2。NS1 調(diào)節(jié) mRNA 的剪切和翻譯，對(duì)病毒致病力起著重要作用。NS2 是出核轉(zhuǎn)運(yùn)因子。通過研究病毒非結(jié)構(gòu)蛋白的結(jié)構(gòu)與功能，對(duì)了解病毒復(fù)制和開發(fā)新型抗病毒藥物具有重要意義。

根據(jù)病原體核蛋白和膜蛋白不同，流感可分為甲、乙和丙三型。甲型流感病毒容易變異，常引起世界性流行。乙型流感病毒比較穩(wěn)定，能引起地方性或局部地區(qū)流行。丙型流感病毒僅引起散發(fā)病例。甲型流感是防治重點(diǎn)[7]。

2 流感病毒的遺傳變異與傳播

流感病毒襲擊人體時(shí)，病毒首先吸附在人的鼻腔和咽喉內(nèi)壁細(xì)胞。在病毒顆粒和宿主細(xì)胞表面都含有受體。病毒和宿主細(xì)胞的受體相匹配時(shí)，病毒才能吸附在宿主細(xì)胞膜上，然后宿主細(xì)胞將病毒吞噬，對(duì)病毒基因進(jìn)行加工和改造，形成新的病毒顆粒。禽流感和馬流感病毒的受體為唾液酸 α-2,3-半乳糖苷（α-2,3-galactose-sialic acid），人流感病毒的受體為唾液酸 α-2,6-半乳糖苷。豬的呼吸道黏膜細(xì)胞表面具有上述兩種受體，對(duì)禽流感和人流感病毒都具有親和力。豬能感染人、禽、馬流感病毒，豬流感病毒又能感染人、禽、馬。根據(jù)病毒基因進(jìn)化研究推論，所有哺乳動(dòng)物的流感病毒均來源于禽流感病毒。豬是禽流感和人流感病毒的中間宿主和基因庫[8]。水禽是禽流感病毒的天然宿主。禽流感病毒在豬體內(nèi)適應(yīng)后獲得了感染人的能力。豬可能成為人流感病毒的儲(chǔ)存宿主。后來，人們又發(fā)現(xiàn)，人的呼吸道黏膜細(xì)胞除表達(dá)唾液酸 α-2,6-半乳糖苷外，下呼吸道肺泡黏膜細(xì)胞也能表達(dá)唾液酸 α-2,3-半乳糖苷，為禽流感病毒跨越種系傳播給人類提供了分子病毒學(xué)依據(jù)。在野禽體內(nèi)，能分離到各種亞型流感病毒的 HA 和 NA。所有人類流感病毒都能引起禽類感染，大部分為隱性感染，但不是所有的禽流感病毒都能引起人類流感。這可能與人體呼吸道黏膜細(xì)胞缺乏對(duì)禽流感病毒親和的受體有關(guān)。因?yàn)槿说暮粑郎掀ぜ?xì)胞不含有禽流感病毒特異性受體，病毒不被人體細(xì)胞識(shí)別并結(jié)合。能在人群中傳播的流感病毒，其基因組都含有人流感病毒的基因片段。流感病毒 HA 水解成 HA1 重鏈和 HA2 輕鏈，才具有感染性。大多數(shù)流感病毒 HA 在禽體內(nèi)不水解，病毒對(duì)禽類不致病。野生水禽的流感病毒能感染家禽和哺乳動(dòng)物。人流感病毒的 HA 具有高度水解性。人類和禽類流感病毒基因重組后，導(dǎo)致 HA 水解活性改變，對(duì)禽類的致病性也發(fā)生改變，由不致病到致病，由低致病性到高致病性。流感病毒能在水禽的呼吸道和腸道上皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)制繁殖，水禽只是隱性感染，自身癥狀很不明顯。水禽通過遷徙到處傳播病毒，是流感病毒最大的儲(chǔ)存宿主和傳播者，構(gòu)成龐大的流感病毒基因庫，是造成人類流感大流行的根源。在禽類不同個(gè)體之間，不同品種之間，流感病毒可以相互傳播。在同一種群，可同時(shí)感染兩種或兩種以上亞型的流感病毒，造成雙重或多重感染，這為流感病毒基因進(jìn)化重組提供了有利條件。

流感病毒的基因變異有一定規(guī)律，并有周期性。流感病毒適應(yīng)能力很強(qiáng)，基因容易發(fā)生變異，編碼 HA 的基因片段變異率很高。流感病毒變異有抗原性變異、溫度敏感性變異、宿主范圍變異和對(duì)非特異性抑制物敏感性變異。但在這些變異中，最主要的是抗原性變異。病毒變異的程度并不大，只是 RNA 核苷酸序列發(fā)生較小改變時(shí)，稱為抗原漂移?；蛐蛄凶儺惙刃。瑢儆诹孔?，只在亞型范圍內(nèi)發(fā)生變異。在流感病毒演變過程中，病毒 RNA 核苷酸序列發(fā)生了改變，其編碼的氨基酸序列隨之發(fā)生改變。當(dāng)核苷酸序列的變異達(dá)到一定程度，導(dǎo)致病毒抗原決定簇改變，抗原性也發(fā)生了變化?？乖缘母淖?，可幫助病毒逃避宿主的免疫反應(yīng)。

當(dāng)病毒變異達(dá)到一定程度，可形成新的亞型。RNA 核苷酸序列變化顯著，稱為抗原轉(zhuǎn)換。病毒基因序列變異幅度大，屬于質(zhì)變，病毒的表面抗原結(jié)構(gòu)一種或兩種發(fā)生變異，與前次流行株的抗原迥異，形成新的亞型。甲型流感病毒兩個(gè)不同亞型的基因變異速度是不一致的，H3N2 亞型進(jìn)化速度快，而 H1N1 的進(jìn)化速度比較慢。在同一亞型中，HA 的進(jìn)化速度比 NA 快，PB2 最慢，這與病毒逃避宿主免疫清除而進(jìn)行的適應(yīng)性變異緊密相關(guān)。1978 年前蘇聯(lián)流行的 H1N1 與香港流感病毒 H3N2 同時(shí)感染人，在人體內(nèi)病毒基因進(jìn)化重組而成 H3N1，這是在自然條件下發(fā)生的變異。此后，從朝鮮飼養(yǎng)的豬體內(nèi)也分離到 H3N1 病毒[9]。從美國(guó)飼養(yǎng)的豬體內(nèi)分離的 H2N3 病毒，是由禽流感和豬流感病毒重組而成，在 H2 226 位點(diǎn)上含有脫氫亮氨酸，能與哺乳動(dòng)物細(xì)胞上的 α-2,6-半乳糖苷受體結(jié)合，此病毒有可能在哺乳動(dòng)物中傳播[10]?？乖婆c抗原轉(zhuǎn)換往往交替進(jìn)行。這次 H7N9 新型重組病毒屬于抗原轉(zhuǎn)換，在遺傳學(xué)意義上具備了 H9N2 病毒的特征。H9N2 病毒傳播廣泛，能使哺乳動(dòng)物感染，還有傳染給人的潛在威脅。人類流感病毒能感染多種動(dòng)物。在動(dòng)物體內(nèi)，人類流感病毒和動(dòng)物流感病毒的遺傳信息進(jìn)行交換和重組。當(dāng)兩種或兩種以上亞型的流感病毒感染同一宿主細(xì)胞時(shí)，不同種類流感病毒基因片段重新組合，形成新的病毒亞型。人群對(duì)新的病毒缺乏免疫力，從而出現(xiàn)疾病流行。流感流行有明顯季節(jié)性。對(duì)流感進(jìn)化動(dòng)力學(xué)研究表明，流感季節(jié)高峰主要受甲型流感病毒適應(yīng)性變異的影響[11-12]。

引發(fā)這次疫情的 H7N9 禽流感病毒是一種新型的進(jìn)化重組病毒，主要由 4 個(gè)不同來源的流感病毒重組而成。從患者分離的 H7N9 病毒與發(fā)病地區(qū)活禽市場(chǎng)的雞分離的 H7N9 病毒基因序列非常接近，同源性達(dá)到 99.4%。新病毒 RNA 基因部分來自 H7N3 和 H11N9，另外 6 個(gè)基因片段（PB2、PB1、PA、NP、M 和NS）來源于我國(guó)家禽攜帶的 H9N2。這 6 個(gè)基因片段也非單一來源，其中一個(gè)基因片段可能來源于江蘇周邊的雞群，其他 5 個(gè)基因片段來源于上海、浙江附近的雞群。造成 6 個(gè)基因片段多樣性的原因可能與家禽的販賣和運(yùn)輸有關(guān)[13-15]。也有學(xué)者認(rèn)為，H7 來自浙江的家鴨 H7N3 病毒，N9 來自南韓的野鳥 H7N9 病毒[16]。其 HA 近似于 A/duck/Zhejiang/12/2011 (H7N3) 病毒株，NA 近似于 A/wild bird/Korea/A14/2011 (H7N9) 病毒株，其余 RNA 基因片段近似于 A/Brambling/Beijing/16/2012-like viruses (H9N2) 病毒株。流感病毒的基因重組成為全新的對(duì)人類高致病性的 H7N9。新型的病毒受體結(jié)合位點(diǎn)獲得了部分人類流感病毒的特征。如果 H7N9 禽流感疫情繼續(xù)擴(kuò)散和延續(xù)，禽流感病毒發(fā)生變異并在人間傳播的危險(xiǎn)將大大增加，應(yīng)引起人們高度重視。

3 H7N9 禽流感疫情引發(fā)的思考

3.1 加強(qiáng)生態(tài)環(huán)境和生活環(huán)境保護(hù)迫在眉睫

我國(guó)處在亞洲大陸候鳥遷徙的東線、中線和西線通道上。每年春季，大批候鳥從東南亞途經(jīng)我國(guó)，飛往俄羅斯西伯利亞地區(qū)和西亞地區(qū)生息繁衍。近幾十年來，由于各地區(qū)經(jīng)濟(jì)開發(fā)和人為破壞，生態(tài)系統(tǒng)逐年惡化，濕地面積不斷縮小，物種和遺傳多樣性以驚人的速度減少，野禽遷徙賴以生存的線路和通道受到侵害。我國(guó)應(yīng)通過立法的方式遏制破壞生物多樣性的行為，恢復(fù)濕地和濕地上的植被，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)生態(tài)環(huán)境的保護(hù)。不僅保持野禽遷徙通道暢通，還要保護(hù)人類本身生態(tài)環(huán)境和生活環(huán)境的穩(wěn)定。在候鳥棲息地、繁殖地和遷飛停歇地落實(shí)保護(hù)管理措施，嚴(yán)防網(wǎng)捕野鳥，嚴(yán)禁下藥毒殺等危害候鳥生存的不法行為。盡量減少人類與野禽近距離接觸。家禽飼養(yǎng)場(chǎng)應(yīng)設(shè)置防護(hù)網(wǎng)，防止野禽入侵。

3.2 改變陋習(xí)和不科學(xué)的生產(chǎn)、生活習(xí)慣和方式

在我國(guó)有些地區(qū)，家禽、家畜飼養(yǎng)場(chǎng)的生存環(huán)境十分惡劣，飼養(yǎng)家禽、家畜的密度很高，擁擠不堪，動(dòng)物免疫力低下，加上催熟激素和抗生素濫用，家禽、家畜的生長(zhǎng)周期很短，體質(zhì)下降，容易受到各種病原體侵害，容易患上各種傳染性疾病。雞、鴨、鵝混養(yǎng)和惡劣的運(yùn)輸，也增加了家禽間傳染病傳播。今后應(yīng)發(fā)展大型的、封閉式的、管理規(guī)范的家禽、家畜飼養(yǎng)場(chǎng)，改善動(dòng)物飼養(yǎng)條件，降低飼養(yǎng)密度，制訂嚴(yán)格的管理措施，加強(qiáng)監(jiān)管，預(yù)防各種動(dòng)物傳染病發(fā)生?；钋萁灰资袌?chǎng)是傳播 H7N9 禽流感的載體，在城市應(yīng)關(guān)閉活禽交易市場(chǎng)，采用現(xiàn)代化銷售方式，銷售冰鮮雞。提倡公眾購買冰鮮雞。個(gè)人不要宰殺活禽。

有些地區(qū)對(duì)野生動(dòng)物亂捕濫殺，槍擊、投毒、下夾子時(shí)有發(fā)生。增加了人和野生動(dòng)物接觸的機(jī)會(huì)，也增加了動(dòng)物傳染病傳給人類的機(jī)會(huì)。野鴨在禽流感病毒的儲(chǔ)存和傳播中起了很重要的作用。野鴨對(duì)禽流感病毒感染不敏感，在幼齡時(shí)期就感染了禽流感病毒，病毒又能在野鴨的肺和腸道細(xì)胞內(nèi)復(fù)制繁殖，野鴨長(zhǎng)期攜帶病毒，從糞便大量排出。人流感病毒也能在野鴨上呼吸道黏膜細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，野鴨在甲型流感病毒變異中的作用，應(yīng)引起人們關(guān)注。當(dāng)人們關(guān)愛野鴨的同時(shí)，也要考慮野鴨對(duì)公共衛(wèi)生帶來的威脅。因此，對(duì)野鴨的種群和數(shù)量應(yīng)有所控制，不要讓所有的水域成為野鴨的棲息場(chǎng)所，盡量減少人類與野鴨近距離接觸。寵物（貓和狗）、靈長(zhǎng)類和嚙鼠類動(dòng)物也能攜帶流感病毒，能否傳播病毒，有待觀察[17-18]。自然界越來越多的報(bào)復(fù)性行為使人類不得不反思，改變?nèi)藗儾唤】档纳a(chǎn)、生活方式，防止人禽畜共患疾病的傳播，善待動(dòng)物，保護(hù)好人類賴以生存的生態(tài)環(huán)境，實(shí)現(xiàn)人與自然的和平共處。。

3.3 加強(qiáng)對(duì)人流感的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)

病毒基因變異是生物適應(yīng)外界環(huán)境和維持自身生存的一種重要形式，是生物進(jìn)化的體現(xiàn)。流感病毒在宿主體內(nèi)復(fù)制繁殖時(shí)，必然遭到宿主免疫系統(tǒng)的抵抗。

各地都要建立流感疫情監(jiān)測(cè)網(wǎng)，對(duì)流感疑似病例和突發(fā)疫情及時(shí)作出流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室診斷。及時(shí)隔離疑似病例和密切接觸者，及時(shí)關(guān)閉活禽交易市場(chǎng)，研制快速診斷試劑，并篩選出敏感的抗流感病毒藥物，對(duì)患者及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。老年人特別是免疫功能低下的，有免疫性疾病的人群，盡量減少跟活禽接觸。對(duì)分離到的流感病毒進(jìn)行基因分析，了解病毒變異情況，及時(shí)作出相應(yīng)防治措施，是否要盡快制備特異性疫苗作出評(píng)估[19]。北京疾控系統(tǒng)曾從健康兒童呼吸道分泌物檢出 H7N9 病毒，這是個(gè)別現(xiàn)象，還是較普遍現(xiàn)象，尚有待觀察。H7N9 病毒能在雪貂的呼吸道黏膜細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，在雪貂的氣管、肺部、淋巴結(jié)與大腦也出現(xiàn)病毒的 RNA，并通過直接接觸使鄰籠的雪貂感染，不能排除此病毒通過空氣飛沫直接傳播的可能性。雪貂感染 H7N9 病毒后，24 h 內(nèi)出現(xiàn)較高病毒載量排毒，隨后出現(xiàn)發(fā)熱、噴嚏、流涕、倦怠、咳嗽、肺炎等癥狀。至于在人類之間，H7N9 病毒能否通過空氣傳播，尚有待觀察。

3.4 加強(qiáng)禽流感的監(jiān)測(cè)

人流感的發(fā)生與原先在動(dòng)物中傳播的動(dòng)物流感病毒變異有關(guān)。H7N9 和 H10N8 流感患者曾有與動(dòng)物或動(dòng)物場(chǎng)所接觸史。曾從發(fā)病地區(qū)的活禽市場(chǎng)的雞和鴿?rùn)z出 H7N9 病毒。人類在飼養(yǎng)豬、禽動(dòng)物過程中，人畜、人禽頻繁接觸，豬流感和禽流感病毒發(fā)生了變異，獲得了對(duì)人的致病性，獲得了在人群中傳播的能力，成為人流感病毒。這類事件有可能再次發(fā)生，對(duì)禽流感病毒襲擊人類應(yīng)保持高度警惕。人在宰殺活禽中很容易受到感染。對(duì)暴露于病禽的飼養(yǎng)場(chǎng)工作人員、禽類屠宰者及其家庭成員進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。一旦出現(xiàn)發(fā)燒和呼吸道感染癥狀或眼部感染癥狀，應(yīng)及時(shí)報(bào)告當(dāng)?shù)氐募膊】刂浦行?。禽流感病毒變異后，可能成為人流感病毒，人體對(duì)新的流感病毒缺乏免疫力，可能引起人流感世界性流行。流感病毒能通過空氣傳播，一旦傳染性極強(qiáng)的流感病毒傳播開來，其蔓延速度是十分驚人的。目前 H7N9 禽流感病毒尚未具備人傳人能力，但禽傳人的傳播途徑十分明確。預(yù)防禽流感要保持健康的生活方式，放松心情，保持室內(nèi)空氣流通，保證充足睡眠，提高自身免疫力。根據(jù)氣候變化及時(shí)增減衣服，注意個(gè)人衛(wèi)生，勤洗手，經(jīng)常參加體育鍛煉和膳食均衡。食用禽、肉、蛋時(shí)，要充分加熱煮熟。

3.5 加強(qiáng)豬流感的監(jiān)測(cè)

豬流感能傳給人類，人流感病毒也能使豬感染[20]。豬在禽流感病毒和人流感病毒基因重組中起中介載體作用[21]。有些飼養(yǎng)場(chǎng)條件很差，飼養(yǎng)密度很高，豬的抵抗力很低，容易罹患各種傳染性疾病。有些飼養(yǎng)場(chǎng)將雞籠建在豬圈上，雞糞直接落在豬槽內(nèi)，容易造成禽流感在豬群中傳播。如果禽流感病毒和人流感病毒在豬體內(nèi)發(fā)生基因重組，變異成為能在人群中傳播的新型流感病毒，這種新型流感病毒具有不同的血凝素表面糖蛋白，人群對(duì)這種新病毒缺乏免疫力，危害就很大[22]。1957 年流行的亞洲甲型流感病毒（H2N2）基因的 8 個(gè)片段中有 3 個(gè)來自鴨流感病毒，而其余 5 個(gè)片段則來自H1N1 人流感病毒，豬是否參與了這次基因重組，很值得懷疑。這次 H7N9 禽流感疫情，未發(fā)現(xiàn)豬群參與其中，因?yàn)樵?H7N9 病毒中，沒有發(fā)現(xiàn)豬的基因成分。以往實(shí)驗(yàn)表明，豬能感染 H7N9 病毒，引起豬呼吸道感染和輕度肺炎，但病毒不會(huì)在豬與豬之間進(jìn)行傳播。應(yīng)改善養(yǎng)豬場(chǎng)飼養(yǎng)條件，給豬群一定生長(zhǎng)空間，并加強(qiáng)對(duì)豬流感監(jiān)測(cè)，預(yù)防豬流感傳給人類。

3.6 加強(qiáng)流感疫苗研制

流感流行給人類帶來深重災(zāi)難，而且嚴(yán)重影響?zhàn)B禽業(yè)的發(fā)展。接種流感疫苗能明顯降低流感發(fā)病率和減輕患者臨床癥狀。由于流感病毒不斷發(fā)生變異，只有經(jīng)常掌握流感病毒變異動(dòng)態(tài)，選育出新的流行病毒株，才能及時(shí)制備出有特異性預(yù)防作用的疫苗。制備出有效、安全、穩(wěn)定的流感疫苗，對(duì)于控制流感流行十分重要[23]。浙江大學(xué)李蘭娟團(tuán)隊(duì)在成功分離出 H7N9 禽流感病毒的基礎(chǔ)上，采用反向遺傳技術(shù)，研制出 H7N9 人用流感疫苗種子株，已經(jīng)通過中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所的安全性雪貂評(píng)估實(shí)驗(yàn)，以及中國(guó)食品藥品研究院的全面檢定。打破和改變了流感疫苗株需由外國(guó)引進(jìn)的歷史，為及時(shí)應(yīng)對(duì)新型流感疫情提供了有力的技術(shù)支撐。

理想的流感疫苗應(yīng)對(duì)各種亞型的甲型流感病毒感染都有良好的免疫效果。在緊急情況下，能夠快速大批量生產(chǎn)。流感病毒主要抗原有 MP、NP、HA 和 NA。HA 和 NA 容易變異，需要每年更換流感疫苗株。而 M2、NP、多聚酶蛋白和 HA 蛋白保守區(qū)非常穩(wěn)定和保守。M2 作為疫苗抗原可預(yù)防所有甲型流感病毒的襲擊。利用基因工程技術(shù)將M2 蛋白膜外區(qū)的基因 M2e 與 HBc 基因連接，然后將這種融合基因?qū)氪竽c桿菌內(nèi)，經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)，大腸桿菌產(chǎn)生 M2e-HBc 融合蛋白。將融合蛋白制成流感通用疫苗，能刺激機(jī)體產(chǎn)生廣譜的流感抗體，預(yù)防各種亞型流感病毒（包括季節(jié)性流感和流行型流感病毒）引發(fā)的疫病[24-27]。

3.7 對(duì)確診病例及時(shí)進(jìn)行抗流感病毒治療與危重病例的搶救

達(dá)菲（磷酸奧司他韋，oseltamivir）是一種高效口服的流感病毒 NA 抑制劑，一旦確診 H7N9 禽流感患者，應(yīng)盡早（發(fā)病 3 天內(nèi)）進(jìn)行抗病毒治療。在達(dá)菲治療前和治療過程中，對(duì)病毒載量和耐藥基因位點(diǎn)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整治療方案，提高救治成功率。扎那米韋（zanamivir）通過口腔吸入或滴鼻給藥，也要在疾病早期給藥[28-29]。H7N9 禽流感對(duì)金剛烷（adamantane）有抗藥性，用金剛烷治療，效果不佳。H7N9 禽流感確診病例均應(yīng)轉(zhuǎn)入定點(diǎn)診治醫(yī)院隔離治療，危重病例（包括急性呼吸窘迫綜合征，acute respiratory distress syndrome，ARDS 病例）應(yīng)入住 ICU 病房，接受通氣支持治療，降低病死率[30]。

4 結(jié)語

流感是由流感病毒引起的人畜禽共患的急性呼吸道傳染性疾病。流感病毒傳染性強(qiáng)，傳播速度快，在人類歷史上曾引發(fā)多次大流行，奪去了大量人的生命，給人類帶來沉重的災(zāi)難和精神創(chuàng)傷。流感危害養(yǎng)禽業(yè)的發(fā)展，造成養(yǎng)禽業(yè)毀滅性災(zāi)害。流感流行有明顯季節(jié)高峰，秋季和冬季為高發(fā)季節(jié)。流感病毒的基因變異和進(jìn)化重組是導(dǎo)致流感流行或暴發(fā)的基礎(chǔ)。加強(qiáng)流感疫情監(jiān)測(cè)，采取綜合性防治措施，制備出有效、安全、穩(wěn)定的流感疫苗，篩選出敏感的抗流感病毒藥物，早期患者進(jìn)行及時(shí)抗病毒治療，對(duì)于控制流感流行和治愈危重病人，具有極其重要的意義。H7N9 流感新疫苗尚在研制開發(fā)中，前景良好。從長(zhǎng)遠(yuǎn)考慮，還是要研制流感通用疫苗，一次疫苗接種，終生獲得免疫。

[1] Li Q, Zhou L, Zhou M, et al. Epidemiology of human infections with avian influenza A (H7N9) virus in China. New Eng J Med, 2014, 370(6):520-532.

[2] Ke Y, Wang Y, Zhang W, et al. Deaths associated with avian influenza A (H7N9) virus in China. Ann Intern Med, 2013, 159(2):159-160.

[3] Cao R, Cao B, Hu Y, et al. Human infection with a novel avian-origin influenza A (H7N9) virus. New Eng J Med, 2013, 368(20):1888-1897.

[4] Zhu Y, Qi X, Cui L, et al. Human co-infection with novel avian influenza A H7N9 and influenza A H3N2 viruses in Jiangsu province, China. Lancet, 2013, 381(9883):2134.

[5] Koopmans M, de Jong MD. Avian influenza A H7N9 in Zhejiang, China. Lancet, 2013, 381(9881):1882-1883.

[6] Yan RQ, Du XD. Research progress in genomic structures and proteins of influenza virus. Prog Vet Med, 2004, 25(1):32-35. (in Chinese)

閆若潛, 杜向黨. 流感病毒基因組結(jié)構(gòu)及其編碼蛋白研究進(jìn)展. 動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2004, 25(1):32-35.

[7] Shao HX. The evolution of influenza viruses. Health, 2012, 4(Special Issue):1000-1005.

[8] Cong Y, Wang G, Guan Z, et al. Reassortant between human-like H3N2 and avian H5 subtype influenza A viruses in pigs: a potential public health risk. PLoS ONE, 2010, 5(9):e12591.

[9] Shin JY, Song MS, Lee EH, et al. Isolation and characterization of novel H3N1 swine influenza viruses from pigs with respiratory diseases in Korea. J Clin Microbiol, 2006, 44(11):3923-3927.

[10] Ma W, Vincent AL, Gramer MR, et al. Identification of H2N3 influenza A viruses from swine in the United States. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007, 104(52):20949-20954.

[11] Rambaut A, Pybus OG, Nelson MI, et al. The genomic and epidemiological dynamics of human influenza A virus. Nature, 2008, 453(7195):615-619.

[12] Bedford T, Cobey S, Beerli P, et al. Global migration dynamics underlie evolution and persistence of human influenza A (H3N2). PLoS Patho, 2010, 6(5):e1000918.

[13] Kim HR, Park CK, Lee YJ, et al. Low pathogenic H7 subtype avian influenza viruses isolated from domestic ducks in South Korea and the close association with isolates of wild birds. J Gen Virol, 2012, 93(Pt 6):1278-1287.

[14] Kugeyama T, Fujisaki S, Takashita E, et al. Genetic analysis of novel avian A (H7N9) influenza viruses isolated from patients in China, February to April 2013. Euro Surveill, 2013, 18(15):20453.

[15] Van Ranst M, Lemey P. Genesis of avian-origin H7N9 influenza A viruses. Lancet, 2013, 381(9881):1883-1885.

[16] Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterization of viral genome. Lancet, 2013, 381(9881):1916-1925.

[17] Amonsin A, Songserm T, Chutinimitkul S, et al. Genetic analysis of influenza A virus (H5N1) derived from domestic cat and dog in Thailand. Arch Virol, 2007, 152(10):1925-1933.

[18] Cardona CJ, Xing Z, Sandrock CE, et al. Avian influenza in birds and mammals. Comp Immunol Microbiol Infect Dis, 2009, 32(4):255-273.

[19] Surveillance Group for New Influenza A (H1N1) Virus Investigation in Italy. Virological surveillance of human cases of influenza A (H1N1)v virus in Italy: preliminary results. Euro Surveill, 2009, 14(24). pii: 19247.

[20] Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team, Dawood FS, Jain S, et al. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med, 2009, 360(25): 2605-2615.

[21] Lee JH, Pascua PN, Song MS, et al. Isolation and genetic characterization of H5N2 influenza viruses from pigs in Korea. J Virol, 2009, 83(9):4205-4215.

[22] Thacker E, Janke B. Swine influenza virus: zoonotic potential and vaccination strategies for the control of avian and swine influenzas.J Infect Dis, 2008, 197 Suppl 1:S19-S24.

[23] Nu?o M, Chowell G, Gumel AB. Assessing the role of basic control measures, antivirals and vaccine in curtailing pandemic influenza: scenarios for the US, UK and the Netherlands. J R Soc Interface, 2007, 4(14):505-521.

[24] Du L, Zhou Y, Jiang S. Research and development of universal influenza vaccines. Microbes Infect, 2010, 12(4):280-286.

[25] Ebrahimi SM, Tebianian M. Influenza A viruses: why focusing on M2e-based universal vaccines. Virus Genes, 2011, 42(1):1-8.

[26] Lambert LC, Fauci AS. Influenza vaccines for the future. N Engl J Med, 2010, 363(21):2036-2044.

[27] Turiey CB, Rupp RE, Johuson C, et al. Safety and immunogenicity of a recombinant M2e-flagellin influenza vaccine (STF2.4×M2e) in healthy adults. Vaccine, 2011, 29(32):5145-5152.

[28] Schmidt AC. Antiviral therapy for influenza: a clinical and economic comparative review. Drugs, 2004, 64(18):2031-2046.

[29] Stiver G. The treatment of influenza with antiviral drugs. CMAJ, 2003, 168(1):49-56.

[30] Cao HN, Lu HZ, Cao B, et al. Clinical findings in 111 cases of influenza A (H7N9) virus infection. N Engl J Med, 2013, 268(24): 2277-2285.

2013-06-21

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.02.012