基于構(gòu)建連續(xù)季碳中心策略的Herbertenolide的全合成研究進(jìn)展*

胡家棟，文 雯，宋慧穎，何喬喬

（1.楊凌職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥物與化工分院，陜西 楊凌712100；2.西北農(nóng)林科技大學(xué) 化學(xué)與藥學(xué)院，陜西 楊凌712100）

前 言

倍半萜（Sesquiterpenoids）是一類由三個(gè)異戊二烯結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成的萜類化合物，具有鏈狀和環(huán)狀等多種骨架結(jié)構(gòu)，其廣泛分布于植物、昆蟲和微生物等生物體內(nèi)。生物活性涉及抗腫瘤、抗病毒、抗瘧、抗菌、抗病毒、殺蟲及免疫抑制等多個(gè)領(lǐng)域[1~4]。剪葉苔烷型倍半萜（-）-Herbertenolide是由日本廣島大學(xué)Matsuo課題組[5]于1983年首次在葉苔目苔蘚Herbertaadunca中分離得到的一種倍半萜類天然產(chǎn)物。生物活性評(píng)價(jià)表明，該類倍半萜具有顯著的對(duì)植物病原性真菌的生長(zhǎng)抑制活性[6]，有望在抗真菌農(nóng)藥開(kāi)發(fā)方面發(fā)揮一定的作用。

從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看（圖1a），（-）-Herbertenolide屬于芳香倍半萜，環(huán)戊烷母核骨架上含有一對(duì)連續(xù)手性季碳中心，其中一個(gè)季碳是手性芳基季碳中心，芳環(huán)的另一端通過(guò)戊內(nèi)酯環(huán)與母核連接。2000年，對(duì)于剪葉苔烷型倍半萜的生源合成途徑，Irita等[7]提出了如下假說(shuō)（圖1b）。首先，E,Z型焦磷酸金合歡酯（Farnesyl pyrophosphate,FPP）通過(guò)離去一分子焦磷酸根形成烯丙基碳正離子中間體1。其次，E式烯烴雙鍵對(duì)烯丙基碳正離子加成得沒(méi)藥烷型正離子中間體2。然后，末端異戊烯雙鍵對(duì)碳正離子加成構(gòu)建了其戊烷骨架3，同時(shí)形成了連續(xù)季碳中心。接著，中間體3經(jīng)1,5氫遷移得中間體4。最后，烯丙基碳正離子4歷經(jīng)烷基遷移過(guò)程得到剪葉苔烷型倍半萜的基本骨架5。在基本骨架5的基礎(chǔ)上，歷經(jīng)一系列氧化過(guò)程則可生成（-）-Herbertenolide。

圖1 （-）-Herbertenolide的結(jié)構(gòu)及生源合成途徑Fig.1 Structure of（-）-Herbertenolide and its biosynthesis pathway

從合成策略上看，構(gòu)建（-）-Herbertenolide環(huán)戊烷母核的關(guān)鍵在于其連續(xù)手性季碳中心的構(gòu)筑。然而，由于空間位阻的影響，構(gòu)筑連續(xù)季碳中心在天然產(chǎn)物全合成中一直面臨著巨大的挑戰(zhàn)[8~11]。目前，發(fā)展了包括Diels-Alder反應(yīng)[12]、氧化偶聯(lián)反應(yīng)[13]、烷基化反應(yīng)[14]、[3,3]重排反應(yīng)[15]、光化學(xué)反應(yīng)[16]和自由基反應(yīng)[17]在內(nèi)的多種策略來(lái)解決這一科學(xué)問(wèn)題。截至目前，（-）-Herbertenolide環(huán)戊烷母核上連續(xù)季碳中心的構(gòu)筑主要有分步構(gòu)筑策略[18,19]和一步構(gòu)筑策略[20,21]兩類。盡管如此，由于缺乏合適的構(gòu)建含手性芳基季碳的連續(xù)季碳中心的策略，尚無(wú)關(guān)于（-）-Herbertenolide的不對(duì)稱全合成的報(bào)道。僅有四個(gè)課題組報(bào)道了Herbertenolide的非對(duì)映選擇性全合成。

本文基于構(gòu)筑連續(xù)季碳中心策略的視角，綜述了近年來(lái)剪葉苔烷型倍半萜（-）-Herbertenolide的非對(duì)映選擇性全合成研究進(jìn)展。

1 分步策略構(gòu)筑連續(xù)季碳中心

由于（-）-Herbertenolide分子中處于連續(xù)季碳中心位置的兩個(gè)甲基處在反式位置，若采用分步構(gòu)筑策略，兩個(gè)反式甲基的非對(duì)映選擇性構(gòu)筑是合成該分子的關(guān)鍵。1996年，Eicher小組[18]首次報(bào)道了（±）-Herbertenolide的非對(duì)映選擇性全合成（圖2）。該路線利用環(huán)戊烷骨架分子11的空間位阻影響實(shí)現(xiàn)了反式甲基的構(gòu)筑，完成了連續(xù)季碳中心的構(gòu)建。該策略以含有一個(gè)季碳中心的環(huán)戊酮酸乙酯6為原料，通過(guò)格氏加成反應(yīng)引入芳基而制備了叔醇7。接著，在KHSO4加熱的條件下消除醇羥基得環(huán)戊烯中間體；再經(jīng)氫氧化鉀水解得環(huán)戊烯酸8。然后，在乙硫醇鈉條件下脫去甲基保護(hù)并發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)得戊內(nèi)酯中間體9。戊內(nèi)酯9經(jīng)雙氧水環(huán)氧化/甲酸開(kāi)環(huán)反應(yīng)得甲酸酯中間體10。接著，中間體10在烯硫酸加熱的條件下水解并消除一分子羥基得環(huán)戊酮11。利用中間體11的空間位阻，選擇性地在內(nèi)酯α位甲基的鄰位通過(guò)碘甲烷的甲基化引入反式位置甲基并構(gòu)建了另一個(gè)季碳中心得關(guān)鍵中間體12?；衔?2的環(huán)戊酮羰基經(jīng)Wolff-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)還原為亞甲基，在此堿性條件下戊內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)得環(huán)戊酸13。最后，環(huán)戊酸中間體13在對(duì)甲苯磺酸/甲苯條件下內(nèi)酯化完成了（±）-Herbertenolide的全合成。該策略以9步，累計(jì)6.1%的總收率完成了該分子的構(gòu)建。

圖2 Eicher課題組的策略Fig.2 The strategy of Eicher Group

在分步構(gòu)筑策略中，除了利用底物位阻效應(yīng)實(shí)現(xiàn)反式甲基構(gòu)筑以外，還可以通過(guò)保護(hù)基策略對(duì)同一季碳上的亞甲基進(jìn)行區(qū)分，以實(shí)現(xiàn)反式甲基的選擇性構(gòu)筑。2001年，F(xiàn)ukuyama小組[19]報(bào)道了一種通過(guò)這一策略合成（±）-Herbertenolide的方案（圖3）。該路線利用Heck反應(yīng)構(gòu)筑芳基季碳中心，通過(guò)保護(hù)基策略實(shí)現(xiàn)反式甲基的構(gòu)建。該策略從環(huán)戊酮酸甲酯14出發(fā)經(jīng)C-烷基化反應(yīng)構(gòu)建烷基季碳中心得環(huán)戊酮酸酯15。接著，中間體15經(jīng)甲基碘化鎂格氏加成/五氧化二磷消除/氫氧化鈉水解得環(huán)戊烯酸16。然后，中間體16與2-碘代對(duì)甲基苯酚在DCC作縮合劑的條件下縮合生成分子內(nèi)Heck反應(yīng)的前體17。接著，在Pd（OAc）2/dppf催化下發(fā)生分子內(nèi)Heck反應(yīng)，構(gòu)筑了芳基季碳中心；隨后，氫氣Pd/C還原環(huán)戊烯雙鍵并脫芐基保護(hù)得飽和戊內(nèi)酯18。然后，將羥基用MOM保護(hù)得中間體19，此步上MOM保護(hù)的策略為后續(xù)構(gòu)建反式甲基奠定了基礎(chǔ)。接著，化合物19在LiAlH4條件下將戊內(nèi)酯還原開(kāi)環(huán)，并將裸露的酚羥基用甲基保護(hù)得芳基環(huán)戊醇中間體20。然后，將伯醇20的醇羥基經(jīng)Swern氧化和Wolff-Kishner-黃鳴龍還原兩步轉(zhuǎn)化得重要中間體22，這兩步轉(zhuǎn)化構(gòu)建了連續(xù)季碳的反式甲基。接著，化合物22在40%HBr的條件下脫去MOM保護(hù)得伯醇23。中間體23經(jīng)過(guò)Jones氧化得環(huán)戊酸24。最后，環(huán)戊酸24在BBr3條件下脫去酚甲基并發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)完成了（±）-Herbertenolide的全合成。該策略以15步，累計(jì)2.5%的總收率完成了該分子的構(gòu)建。

圖3 Fukuyama課題組的策略Fig.3 The strategy of Fukuyama Group

2 一步策略構(gòu)筑連續(xù)季碳中心

一步策略構(gòu)筑連續(xù)季碳中心在天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域一直是一個(gè)挑戰(zhàn)性問(wèn)題[8~11]?？臻g位阻的影響是增加其合成難度的關(guān)鍵。為了解決這一問(wèn)題，合成化學(xué)家們發(fā)展了多種一步構(gòu)筑策略。包括Diels-Alder反應(yīng)[12]、氧化偶聯(lián)反應(yīng)[13]、烷基化反應(yīng)[14]、[3,3]重排反應(yīng)[15]、光化學(xué)反應(yīng)[16]和自由基反應(yīng)[17]等等。在Herbertenolide的合成中，Garcia-Garibay課題組[20]利用光催化的自由基脫羰縮環(huán)反應(yīng)，Srikrishna課題組[21]利用Ireland-Claisen重排反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了環(huán)戊烷骨架上連續(xù)季碳中心的構(gòu)筑。

2.1 光催化的自由基脫羰縮環(huán)策略

Barton小組[22]在1985年提出了一種由全取代環(huán)酮在光照下經(jīng)雙自由基脫碳縮環(huán)反應(yīng)構(gòu)筑連續(xù)季碳中心的策略（圖4a）。該反應(yīng)在溶液中進(jìn)行，反應(yīng)速率較慢，雙自由基中間體27在溶液中的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)會(huì)影響反應(yīng)的立體專一性。

圖4 光誘導(dǎo)的縮環(huán)策略Fig.4 Photo-induced ring contraction

隨后，Garcia-Garibay小組[23~26]于1995年提出了一種通過(guò)紫外光照射結(jié)晶的全取代環(huán)己酮脫羰縮環(huán)構(gòu)筑連續(xù)季碳中心的方法，該方法解決了Barton小組策略中立體專一性和收率不理想的問(wèn)題（圖4b）。在該方法中，晶格的束縛阻礙了雙自由基中間體31的快速翻轉(zhuǎn)，改善了反應(yīng)的立體專一性；同時(shí)，該束縛作用還拉近了雙自由基間的距離，使其可以發(fā)生快速地自由基重組，顯著提高了反應(yīng)收率。

2004年，Garcia-Garibay小組[20]利用這一光誘導(dǎo)全取代環(huán)己酮結(jié)晶的自由基脫羰縮環(huán)反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)，完成了（±）-Herbertenolide的全合成（圖5）。該路線以氧化環(huán)己烯33為起始原料，2-甲氧基-5-甲基溴苯與n-BuLi發(fā)生鋰鹵交換形成苯基鋰試劑在BF3·Et2O的條件下對(duì)氧化環(huán)己烯加成開(kāi)環(huán)得環(huán)己醇34。中間體34經(jīng)Swern氧化得苯基取代的環(huán)己酮35?；衔?5在NaH/MeI的甲基化條件下在羰基α-位甲基化得二取代環(huán)己酮36，構(gòu)建了芳基季碳中心。接著，環(huán)己酮36在LDA/MeI的條件下進(jìn)一步甲基化得三取代環(huán)己酮37?；衔?7在LDA/氰基甲酸甲酯的條件下酰化得全取代環(huán)己酮38,由于底物37空間位阻的影響，使得環(huán)己酮38上α位兩個(gè)甲基處于反式位置的非對(duì)映選擇性大于98∶2。接著，在光照條件下，全取代環(huán)己酮晶體38發(fā)生立體專一性脫羰縮環(huán)反應(yīng)構(gòu)建含連續(xù)季碳中心的環(huán)戊酸酯中間體39。環(huán)戊酸酯39在BBr3條件下脫去甲基并發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)完成了（±）-Herbertenolide的全合成。該策略以7步，累計(jì)15.6%的總收率完成了該分子的構(gòu)建。

圖5 Garcia-Garibay課題組的策略Fig.5 The strategy of Garcia-Garibay Group

在Garcia-Garibay小組的策略中，若利用不對(duì)稱催化手段[27~29]構(gòu)筑含手性芳基季碳中心的中間體36，則可以利用該立體專一性地脫羰縮環(huán)反應(yīng)策略完成（-）-Herbertenolide的不對(duì)稱全合成。

2.2 [3,3]重排策略

在一步構(gòu)建連續(xù)季碳中心的策略中，[3,3]重排反應(yīng)也是一種行之有效的方法[15,30~32]。由于該重排反應(yīng)一般歷經(jīng)“椅式”或“船式”構(gòu)象的六元環(huán)過(guò)渡態(tài)，重排后的非對(duì)映選擇性可以依據(jù)底物的空間構(gòu)型進(jìn)行預(yù)測(cè)。

2005年，Srikrishna小組[21]報(bào)道了一種通過(guò)[3,3]重排反應(yīng)構(gòu)建連續(xù)季碳中心合成（±）-Herbertenolide的策略（圖6）。該路線從取代苯乙酮40出發(fā)，經(jīng)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)和LiAlH4還原得烯丙醇中間體41。接著，用2-甲基-4-戊烯酸42和烯丙醇41在DCC作縮合劑的條件下發(fā)生縮合反應(yīng)得戊烯酸烯丙酯43。然后，中間體43在LDA和TMSCl條件下生成烯醇硅醚中間體44。接著，發(fā)生Ireland-Claisen重排反應(yīng)一步構(gòu)建含連續(xù)季碳中心的二烯烴羧酸45。遺憾的是，這步反應(yīng)的非對(duì)映選擇性較差，dr值只有3∶2。接著，將中間體45的羧酸甲酯化，然后用Grubbs二代催化劑發(fā)生關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)構(gòu)建含連續(xù)季碳中心的戊烷基本骨架47。最后，在氫氣/Pd/C的條件下再將環(huán)戊烯雙鍵還原，三溴化硼脫甲基保護(hù)再內(nèi)酯化完成了（±）-Herbertenolide的全合成。該策略以9步，累計(jì)23.2%的總收率完成了該分子的構(gòu)建。

圖6 Srikrishna課題組的策略Fig.6 The strategy of Srikrishna Group

2.3 H2O2促進(jìn)的氧化縮環(huán)策略

我們課題組開(kāi)發(fā)了一種H2O2促進(jìn)的α-甲酰環(huán)酮的氧化縮環(huán)反應(yīng)[33~35]，該反應(yīng)以H2O2為氧化劑，乙酸乙酯為溶劑，在室溫條件下進(jìn)行（圖7）。當(dāng)反應(yīng)底物為全取代α-甲酰環(huán)酮時(shí)，可以立體專一性地構(gòu)建連續(xù)季碳中心。若以手性全取代α-甲酰環(huán)己酮為底物進(jìn)行反應(yīng)，可獲得手性保持的氧化縮環(huán)產(chǎn)物，從而構(gòu)筑連續(xù)手性季碳中心。利用該氧化縮環(huán)策略，我們分別用10步和9步轉(zhuǎn)化完成了花側(cè)柏烷型倍半萜（+）-Cuparene和（+）-Tochuinyl acetate的不對(duì)稱全合成。

圖7 H2O2促進(jìn)的縮環(huán)策略Fig.7 H2O2-Mediated ring contraction

若利用不對(duì)稱催化手段[27~29]構(gòu)建含芳基手性季碳中心的環(huán)己酮底物，再利用這一氧化縮環(huán)策略，構(gòu)建諸如中間體13、24和39這樣含連續(xù)季碳中心的環(huán)戊烷底物，則有望完成（-）-Herbertenolide的不對(duì)稱全合成。目前，這一工作尚在我們實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行當(dāng)中。

3 總結(jié)與展望

截至目前，已經(jīng)有Eicher、Fukuyama、Garcia-Garibay和Srikrishna四個(gè)課題組通過(guò)分步的烷基化手段、光誘導(dǎo)結(jié)晶環(huán)己酮的脫羰縮環(huán)反應(yīng)和Ireland-Claisen重排反應(yīng)構(gòu)筑連續(xù)季碳中心完成了（±）-Herbertenolide的全合成。盡管如此，尚沒(méi)有關(guān)于該分子的不對(duì)稱全合成的報(bào)道。隨著有機(jī)合成方法學(xué)的發(fā)展，特別是不對(duì)稱催化構(gòu)建芳基季碳中心方法的發(fā)展，可以預(yù)見(jiàn)在不久的將來(lái)會(huì)有該分子的不對(duì)稱全合成路線被報(bào)道。

另外，由于天然來(lái)源有限，（-）-Herbertenolide的藥理活性尚未得到進(jìn)一步的系統(tǒng)研究。通過(guò)發(fā)展高效的不對(duì)稱合成路線完成該分子的不對(duì)稱全合成及其類似物的合成，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物化學(xué)研究，將推動(dòng)該類天然產(chǎn)物的藥物應(yīng)用研究。