枸櫞酸咖啡因聯(lián)合PS對(duì)新生兒呼吸窘迫綜合征患兒肺功能及血清NT-proBNP IL-6水平的關(guān)聯(lián)性

秦建品，楊 琴，楊 濤

(1.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院/襄陽(yáng)市中心醫(yī)院兒科，湖北 襄陽(yáng) 441000 2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院新生兒科，湖北 武漢 430060)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)表現(xiàn)為患兒出生后4.0～12.0h內(nèi)發(fā)生呼吸困難甚至呼吸衰竭，嚴(yán)重者甚至死亡，主要病因是缺乏肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)引起肺泡萎陷[1]。NRDS患兒因呼吸困難造成心肌缺氧、心功能下降，表現(xiàn)為氨基末端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP)大量分泌，研究指出NT-ProBNP高表達(dá)是慢阻肺合并呼吸衰竭致死危險(xiǎn)因素，提示心功能不全對(duì)肺功能不全、呼吸衰竭患者預(yù)后不利，故NRDS患兒治療應(yīng)重視保護(hù)心功能。此外，NRDS患兒早期肺部已有炎癥，呼吸困難引發(fā)缺氧會(huì)增加炎癥因子分泌加劇肺損傷進(jìn)而促進(jìn)NRDS進(jìn)展[2]。故臨床治療NRDS應(yīng)著重關(guān)注改善心肺功能、控制炎癥，傳統(tǒng)用藥多用PS以延緩NRDS患兒呼吸肌疲勞，促進(jìn)肺泡重新擴(kuò)張，效果明確，但經(jīng)氣管滴入的給藥方式使其在肺泡內(nèi)分布不均勻，易造成局部肺泡擴(kuò)張過(guò)度引發(fā)損傷[3,4]。枸櫞酸咖啡因易于給藥、不良反應(yīng)少，可有效縮短機(jī)械通氣時(shí)間，改善肺功能和呼吸困難[5]。此外，研究指出枸櫞酸咖啡因有助于減少心臟不良事件發(fā)生；其屬于咖啡因，有助于拮抗炎癥反應(yīng)[6]。故枸櫞酸咖啡因可能與改善NRDS患兒心肺功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)，鑒于國(guó)內(nèi)有關(guān)研究較少，故本研究將圍繞這一重點(diǎn)展開(kāi)討論，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選2019年7月至2020年7月入我院治療的NRDS患兒80例，均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》[7]中NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn):生后12h內(nèi)出現(xiàn)氣促、呻吟及三凹征，呼吸音減低；動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾綪aO2降低、PaCO2升高，為混合型酸中毒；X線表現(xiàn)為彌漫性細(xì)顆粒狀影和支氣管充氣征，見(jiàn)圖1，箭頭所指為顆粒狀影和支氣管充氣征。用隨機(jī)數(shù)字表余數(shù)分組法將NRDS患兒隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生12h內(nèi)有進(jìn)行性呼吸困難等臨床表現(xiàn)，需要借助機(jī)械通氣維持呼吸；②胸部X線表現(xiàn)符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)圖1；③血?dú)獗O(jiān)測(cè)動(dòng)脈血氧分壓、二氧化碳分壓分別<50mmHg、>60mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎糞吸入、感染性休克等導(dǎo)致的呼吸窘迫；②合并支氣管肺發(fā)育異常、唇腭裂；③合并先天性心臟病等。研究已經(jīng)獲得醫(yī)院與醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬知情同意。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

圖1 NRDS患兒肺部X線表現(xiàn)

表1 兩組一般資料比較

1.2方法：護(hù)理協(xié)助全部患兒均予以新生兒培養(yǎng)箱保暖，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)生命體征，定期進(jìn)行血?dú)夥治?，早期營(yíng)養(yǎng)支持和呼吸支持，預(yù)防醫(yī)院內(nèi)感染、酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等治療，并注意氣管插管機(jī)械通氣的個(gè)體化，盡量減少上機(jī)時(shí)間，避免出現(xiàn)低碳酸血癥、高氧血癥和容積傷。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予以PS治療，清理氣道內(nèi)分泌物后，將豬肺磷脂注射液(固爾蘇，萬(wàn)福醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080429，1.5mL∶120mg/瓶)加熱到37℃，經(jīng)氣管導(dǎo)管滴入120mg/kg，若病情無(wú)改善，或出現(xiàn)反復(fù)，可繼續(xù)給藥1～3次，給藥劑量60mg/kg，間隔時(shí)間6～12h，期間加壓給氧1～2min，頻率40～60次/min，用藥后4h內(nèi)禁止吸痰。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用枸櫞酸咖啡因(國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183216，1mL∶20mg)，負(fù)荷量20mg·-1kg·d-1，靜脈滴注30min，每天維持量5.0mg/kg，靜脈滴注10min。7d為一個(gè)療程，兩組均治療兩個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)：①臨床療效，顯效：缺氧以及呼吸困難等癥狀消失，肺通氣狀況顯著改善，血?dú)庵笜?biāo)正常，血氧飽和度大于95%，可撤離呼吸機(jī)；有效：癥狀緩解，肺通氣狀況有所改善，血?dú)庵笜?biāo)基本正常，血氧飽和度大于90%；無(wú)效：臨床癥狀、肺通氣狀況及血?dú)庵笜?biāo)無(wú)變化，甚至加重，不能撤離呼吸機(jī)。②肺功能指標(biāo)，分別于治療前后使用肺功能儀檢測(cè)兩組達(dá)峰時(shí)間比(ratio of time to peak tidal expiratory flow and total expiratory time，TPEF/TE)、達(dá)峰容積比(ratio of expiratory volume at peak tidal expiratory flow and total expiratory volume，VPEF/VE)及每千克體重潮氣量(Tidal volume/kg，VT/kg)。③血清指標(biāo)，分別于治療前后由專人采集兩組股靜脈血3 mL，室溫下2000 rpm離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫分析法測(cè)定NT-ProBNP、IL-6水平。④并發(fā)癥發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)兩組BPD、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(Ventilator Associated Pneumonia，VAP)、氣胸、肺出血等并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效：與對(duì)照組比較，觀察組總有效率顯著提高(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較n(%)

2.2肺功能：治療前，兩組TPEF/TE、VPEF/VE、VT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組TPEF/TE、VPEF/VE、VT指標(biāo)升高幅度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較

2.3NT-proBNP、IL-6水平：治療前，兩組NT-proBNP、IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組NT-proBNP、IL-6水平降低幅度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組血清指標(biāo)比較

2.4并發(fā)癥：與對(duì)照組比較，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較

3 討 論

NRDS多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，主要是由于缺乏PS導(dǎo)致，臨床上常采用PS加呼吸支持的方法治療NRDS患兒。PS由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞合成和分泌，可降低肺泡液-氣界面表面張力的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PS可有效減輕NRDS嚴(yán)重程度[8]，但因早產(chǎn)兒發(fā)育不全或合并其他疾病，PS有時(shí)效果并不顯著，且由于使用PS需同步機(jī)械通氣導(dǎo)致肺內(nèi)壓急劇改變而產(chǎn)生肺氣壓傷等并發(fā)癥。枸櫞酸咖啡因通過(guò)刺激延髓呼吸中樞增加二氧化碳(Carbondioxide，CO2)敏感性，可通過(guò)促進(jìn)支氣管擴(kuò)張?jiān)黾油膺M(jìn)而改善缺氧，減少心率加快等心臟不良事件發(fā)生等。目前國(guó)內(nèi)也已將枸櫞酸咖啡因應(yīng)用于臨床研究，研究顯示枸櫞酸咖啡因用于治療NRDS可有效降低呼吸支持強(qiáng)度，減少機(jī)械通氣與用氧時(shí)間[9]。已有研究將枸櫞酸咖啡因與PS聯(lián)合應(yīng)用于治療NRDS，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合應(yīng)用較單用PS臨床療效更顯著，可提高存活率，降低并發(fā)癥[10]。本研究指出觀察組有效率較對(duì)照組高，并發(fā)癥發(fā)生率較對(duì)照組低，證實(shí)了這一結(jié)論。

早產(chǎn)兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與呼吸系統(tǒng)均處于抑制狀態(tài)，對(duì)CO2的刺激反應(yīng)不明顯，且由于早產(chǎn)兒肺發(fā)育不完全及PS產(chǎn)生或釋放不足，導(dǎo)致肺組織彈性順應(yīng)性與換氣能力較差。臨床使用呼吸機(jī)輔助治療NRDS患兒可提高其體內(nèi)血氧濃度，緩解呼吸困難等，實(shí)施治療應(yīng)保證有效通氣的同時(shí)減少呼吸機(jī)引起的肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)，接受機(jī)械通氣治療的早產(chǎn)兒給予枸櫞酸咖啡因治療可降低肺部阻力，改善肺部順應(yīng)性，降低吸入氧濃度，起到保護(hù)肺的作用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組TPEF/TE、VPEF/VE、VT指標(biāo)升高幅度顯著高于對(duì)照組，表明枸櫞酸咖啡因聯(lián)合PS可有效改善NRDS患兒肺功能，可能與枸櫞酸咖啡因治療可降低肺部阻力，改善肺部順應(yīng)性有關(guān)。

NT-ProBNP在心室容量及壓力負(fù)荷出現(xiàn)異常時(shí)，其分泌會(huì)增加，NRDS患兒因缺氧可損害心肌進(jìn)而令血清NT-ProBNP增加，本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組NT-proBNP、IL-6水平降低幅度顯著高于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療對(duì)心功能保護(hù)作用，可能原因是枸櫞酸咖啡因改善肺部順應(yīng)性可促進(jìn)呼吸節(jié)律恢復(fù)進(jìn)而改善心肌缺氧進(jìn)而保護(hù)心功能，與陸俊秀[11]研究相似。萬(wàn)娟等[12]指出，NRDS早產(chǎn)兒血清IL-6水平顯著高于正常值，且IL-6水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組IL-6水平與本組治療前比較均顯著降低，且觀察組IL-6水平較對(duì)照組低，提示聯(lián)合治療可改善炎癥，促進(jìn)疾病恢復(fù)，可能原因是咖啡因這類化學(xué)物本身具有抗炎作用有關(guān)[8]。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因聯(lián)合PS治療NRDS臨床療效顯著優(yōu)于單用PS，與患兒肺功能改善，心功能保護(hù)和炎癥水平抑制相關(guān)，可減少并發(fā)癥發(fā)生。