枸櫞酸鉀的臨床應(yīng)用及其制劑研究進(jìn)展

孟靜，蔣琳蘭（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥學(xué)部，廣州市510010）

枸櫞酸鉀的臨床應(yīng)用及其制劑研究進(jìn)展

孟靜＊，蔣琳蘭#（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥學(xué)部，廣州市510010）

目的：為枸櫞酸鉀的臨床合理應(yīng)用提供參考。方法：對枸櫞酸鉀的臨床應(yīng)用療效進(jìn)行綜述，并小結(jié)了枸櫞酸鉀制劑的研究進(jìn)展。結(jié)果與結(jié)論：枸櫞酸鉀在臨床上用于利尿以治療心臟性和腎性水腫，堿化尿液以治療尿酸結(jié)石的腎性酸中毒，也用于治療鈉鹽引起的高血壓及低血鉀癥，是一種很有前途的防治泌尿系結(jié)石的藥物。

枸櫞酸鉀；泌尿系結(jié)石；緩控釋制劑

泌尿系結(jié)石是影響人類健康的一種嚴(yán)重疾病，根據(jù)地理環(huán)境的不同其發(fā)病率在3%～15%，治療后易復(fù)發(fā)，10年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[1]。枸櫞酸鉀早在1985年就被美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)為單味藥治療遠(yuǎn)端腎小管酸中毒、低枸櫞酸尿性草酸鈣結(jié)石伴或不伴有含鈣結(jié)石，其在臨床應(yīng)用20多年，對于泌尿系各類結(jié)石均有防治作用。本文對枸櫞酸鉀臨床應(yīng)用情況進(jìn)行綜述，并小結(jié)了其制劑研究進(jìn)展。

1 枸櫞酸鉀防治泌尿系結(jié)石的作用機(jī)制

早在1934年，Boothby和Adams發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石患者尿中枸櫞酸的排泄量減少，大約15%～63%的腎結(jié)石患者伴有低枸櫞酸尿癥狀。低枸櫞酸尿癥是目前公認(rèn)的泌尿系結(jié)石的重要原因。長期以來，尿中的枸櫞酸鹽被認(rèn)為是鈣鹽結(jié)晶的阻滯藥，它是枸櫞酸離解后的陽離子，一種在飲食中消化和三羧酸循環(huán)中由內(nèi)源性物質(zhì)生成的弱酸，健康人均排泄枸櫞酸量為640mg·d－1。低枸櫞酸尿癥通常被定義為枸櫞酸排泄量少于320mg·d－1，研究表明鈣結(jié)石者的最佳日尿枸櫞酸水平應(yīng)該為500～800mg?？诜蹤此徕浐?，被吸收的枸櫞酸鉀在體內(nèi)氧化，釋放出鉀離子而產(chǎn)生堿負(fù)荷，堿負(fù)荷會影響腎臟對枸櫞酸鹽的廓清，同時提高尿pH值而使尿枸櫞酸鹽排泄增加。一方面，尿液中增加的枸櫞酸鹽可與鈣結(jié)合，形成可溶性絡(luò)合物，從而降低尿中草酸鈣的飽和度，減少尿鈣排泄；另一方面，尿液pH值升高有助于增加尿酸的溶解度，防止尿酸結(jié)石形成。使用枸櫞酸鉀60mmol·d－1，尿pH值可保持在6～7之間。對于低鉀血癥患者，鉀離子本身還可以通過糾正細(xì)胞內(nèi)酸中毒來促進(jìn)尿枸櫞酸鹽排泄增加。

此外，尿中的枸櫞酸對尿中草酸鈣結(jié)晶和磷酸鈣結(jié)晶形成具有較強(qiáng)的抑制作用，對于防治鈣性結(jié)石具有重要意義，其作用機(jī)制主要有2種：（1）直接作用：直接抑制結(jié)晶形成的所有過程，包括抑制結(jié)晶的成核、生長和聚集；（2）間接作用：與尿中的鈣離子絡(luò)合，形成溶解度較高的枸櫞酸鈣絡(luò)合物，從而降低了尿中鈣離子濃度，使尿草酸鈣的飽和度降低，間接抑制了含鈣結(jié)石的結(jié)晶生成。

2 枸櫞酸鉀的臨床應(yīng)用

2.1 枸櫞酸鉀對骨密度的影響

研究發(fā)現(xiàn)，許多泌尿系結(jié)石患者有不同程度骨密度的改變[2]，枸櫞酸鉀臨床使用效果表明，其能在防治結(jié)石同時增加患者骨密度。Caudarella R等[3]對196例特發(fā)性鈣性結(jié)石患者骨密度檢測，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)減少及骨質(zhì)疏松的發(fā)生率約為54%和14%。許多研究發(fā)現(xiàn)，在含鈣性結(jié)石患者尿中骨重吸收指標(biāo)——尿脫氧吡啶酚、骨形成指標(biāo)——骨鈣素水平明顯增高，提示骨密度的改變[4]。Tugcu V等[5]對150例尿鈣正常的結(jié)石患者和60例對照組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，研究組中約有76.6%患者骨密度降低，11.3%患者骨質(zhì)疏松，65.4%患者有骨量減少；對照組只有20%骨密度降低，無骨質(zhì)疏松發(fā)生，骨量減少發(fā)生率約20%。因此，不僅在高鈣尿結(jié)石患者中有骨密度的改變，而且在尿鈣正常的結(jié)石患者中也有骨密度的改變。

Jehle S等[6]對161位低骨密度絕經(jīng)后婦女（年齡為58.6±4.8歲）進(jìn)行了隨機(jī)、預(yù)期、控制、雙盲試驗(yàn)，每天服用30mEq枸櫞酸鉀或30mEq氯化鉀，12個月后，不同組之間的腰椎（2～4節(jié)）的平均骨質(zhì)礦物質(zhì)密度（BMD）發(fā)生了變化。相對服用氯化鉀的婦女來說，服用枸櫞酸鉀的女性的BMD有所增加（1.87±0.50）%。枸櫞酸鉀在服藥的第3、9、12個月均極大地增加了腰椎2～4節(jié)的BMD，然而氯化鉀組則表現(xiàn)為下降。枸櫞酸鉀組的尿鈣排泄量呈持續(xù)而顯著性降低，而尿枸櫞酸排泄量卻顯著增加，表明存在全身體液的持續(xù)堿化；枸櫞酸鉀組的尿脫氧吡啶酚排泄率呈顯著性下降；在12個月的治療期間，2組研究對象的血壓都呈大幅度下降。

Sellmeyer DE等[7]對絕經(jīng)后婦女研究了飲食中增加的氯化鈉對尿鈣排泄和骨吸收的影響，進(jìn)而研究了枸櫞酸鉀是否能夠減弱飲食中的鹽分及其他影響。絕經(jīng)后婦女（n＝60）被安排進(jìn)食了3周低鹽（87mmol·d－1鈉）食物，然后被隨機(jī)分成進(jìn)食高鹽（225mmol·d－1鈉）食物加枸櫞酸鉀（90mmol·d－1）組和高鹽加安慰劑組，維持4周。試驗(yàn)后，高鹽加安慰劑組的尿鈣增加到（42±12）mg·d－1，但是高鹽加枸櫞酸鉀組卻降低至（8±14）mg·d－1。結(jié)果表明在進(jìn)食高鹽食物同時口服枸櫞酸鉀能夠阻止尿鈣排泄增加及骨吸收增加。在飲食中增加攝取含鉀鹽的食物即水果和蔬菜，對骨質(zhì)疏松癥狀嚴(yán)重的絕經(jīng)后婦女很有益，尤其那些飲食中含大量氯化鈉的患者。

2.2 枸櫞酸鉀對血壓的影響

He FJ[8]開展了一個隨機(jī)交換試驗(yàn)，在14名高血壓患者身上對照氯化鉀和枸櫞酸鉀（96mmol·d－1，共用1周）的療效。試驗(yàn)者的血壓明顯低于服藥前的，2種藥對血壓的影響沒有明顯的區(qū)別。枸櫞酸鉀對照組的血漿中的碳酸氫鹽濃度明顯高于氯化鉀組，其相對于氯化鉀組或空白組，有顯著的24h內(nèi)尿鈣濃度降低現(xiàn)象，并且鈣/肌酐酸比例顯著下降，而尿液pH明顯升高。

張惠琴等[9]將20例高血壓患者隨機(jī)分為2組，一組口服枸櫞酸鉀，一組口服氯化鉀，均為80mmol·d－1，維持14d，測量試驗(yàn)前后血壓、血漿和尿電解質(zhì)。試驗(yàn)前氯化鉀組血壓（153±12）/（95±6）mmHg，24h尿鉀（78±19）mmol·L－1；枸櫞酸鉀組血壓（151±10）/（94±7）mmHg，24h尿鉀（80±16）mmol·L－1。試驗(yàn)后氯化鉀組血壓（141±9）/（85±8）mmHg，24h尿鉀（157±34）mmol·L－1；枸櫞酸鉀組血壓（137±14）/（83±7）mmHg，24h尿鉀（161±36）mmol·L－1。結(jié)果表明口服枸櫞酸鉀能使血壓明顯下降。

2.3 枸櫞酸鉀對結(jié)石復(fù)發(fā)及殘留結(jié)石的療效

Soygür T等[10]評估了枸櫞酸鉀防止體外沖擊波碎石（ESWL）后患者結(jié)石復(fù)發(fā)以及促進(jìn)殘留結(jié)石排除的療效。研究中110例ESWL治療4周后的患者，其中56例無殘留結(jié)石，54例有殘留結(jié)石。2組都分別再隨機(jī)分為枸櫞酸鉀治療組和對照組，枸櫞酸鉀治療組每日口服枸櫞酸鉀20mmol，1年后發(fā)現(xiàn)無殘留結(jié)石組中接受枸櫞酸鉀治療組的結(jié)石復(fù)發(fā)率為0，對照組復(fù)發(fā)率為28.5%；有殘留結(jié)石組中接受枸櫞酸鉀治療組的結(jié)石排除率為44.5%，對照組排除率為12.5%。結(jié)果表明，枸櫞酸鉀能抑制結(jié)石產(chǎn)生以及促進(jìn)結(jié)石排出，對結(jié)石復(fù)發(fā)以及處理ESWL治療后殘留結(jié)石有明顯療效。

Sarica K等[11]對96名（52名男孩，44名女孩，平均年齡6.6歲）經(jīng)ESWL后的兒童使用枸櫞酸鉀治療，所有患有含鈣結(jié)石兒童的腎臟形態(tài)及功能均正常，且無尿路感染。根據(jù)治療效果及年齡和性別，患者被獨(dú)立分為2組，一組（n＝52）和二組（n＝44）。一組每日口服枸櫞酸鉀1mEq·kg－1，連續(xù)12個月，二組作為對照。接下來12～36.6個月，記錄各組的結(jié)石復(fù)發(fā)及增長速率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組中無結(jié)石殘留的患者相對于治療組有明顯的新結(jié)石生成（結(jié)石生成率分別為34.6%和7.6%）；而對照組中有結(jié)石殘留的有明顯的新結(jié)石形成，并且伴有殘留結(jié)石的增長。

2.4 枸櫞酸鉀對血鉀的影響

Lyons KS等[12]報道，一位55歲無心臟病癥狀的女性患者血鉀濃度高達(dá)9.6mmol·L－1，并且心電圖（ECG）超常。進(jìn)一步了解到，患者因?yàn)榕拍蚶щy在6個月前開始間歇性地服用枸櫞酸鉀。推薦的劑量是10mL/次，每日3次，即每天攝入鉀量為84mmol，患者卻一直每天服用鉀200mmol。對患者的高血鉀癥治療幾個小時后，其ECG恢復(fù)正常水平。枸櫞酸鉀導(dǎo)致高血鉀進(jìn)而引起心律失?，F(xiàn)象之前也有見報道，此病例強(qiáng)調(diào)了未監(jiān)測服用枸櫞酸鉀的潛在危害。

3 枸櫞酸鉀制劑研究進(jìn)展

1985年7月，美國FDA批準(zhǔn)枸櫞酸鉀作為單味藥治療遠(yuǎn)端腎小管酸中毒、低枸櫞酸尿性草酸鈣結(jié)石、尿酸結(jié)石及輕中度高尿酸尿性草酸鈣結(jié)石?！睹绹幍洹?4版開始收載枸櫞酸鉀緩釋片，《中國藥典》1995及2000版收載了枸櫞酸鉀原料，其在食品工業(yè)中作為緩沖劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、乳化劑和調(diào)味劑等。

目前市場上有枸櫞酸鉀口服液、枸櫞酸鉀顆粒劑、復(fù)方枸櫞酸鉀合劑等劑型。固體制劑的藥效較溶液制劑的維持時間長，而溶液制劑藥效比固體制劑快。有研究表明，伴有慢性腹瀉的結(jié)石患者，藥物在其小腸內(nèi)運(yùn)輸快、吸收快，使用溶液劑比較適合；若需維持較長時間療效，則應(yīng)使用固體制劑。有文獻(xiàn)總結(jié)了枸櫞酸鉀緩釋片和枸櫞酸鉀口服液在升高尿枸櫞酸鹽濃度方面的作用，雖然二者在24h升高尿枸櫞酸鹽水平是相等的，但口服枸櫞酸鉀緩釋制劑后，可產(chǎn)生迅速的尿枸櫞酸鹽水平升高，且可持續(xù)12h。

美國枸櫞酸鉀蠟質(zhì)緩釋片（UROCIT-K）在西方國家應(yīng)用廣泛，香港、臺灣地區(qū)市面上都有枸櫞酸鉀緩釋片，其臨床使用療效顯著。王麒凱[13]用巴西棕櫚蠟為骨架材料，干法制粒后直接壓片制成枸櫞酸鉀疏水基質(zhì)型控釋制劑；用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素混合作為包衣材料，制備膜控型控釋制劑。研究者考察了2種枸櫞酸鉀控釋制劑的釋藥原理，結(jié)果顯示，基質(zhì)型和包衣型口服枸櫞酸鉀控釋制劑均具有良好控釋效果。

國內(nèi)關(guān)于枸櫞酸鉀緩釋制劑的報道較少，目前市場上僅有普通口服液和顆粒劑。張春燕等[14]選用羥丙基甲基纖維素作為骨架材料研制了性能優(yōu)良的枸櫞酸鉀骨架緩釋片。麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠研制的枸櫞酸鉀緩釋片有臨床應(yīng)用研究報道[15]，結(jié)果顯示其生產(chǎn)的枸櫞酸鉀緩釋片能有效地提高低枸櫞酸尿癥患者的尿枸櫞酸鹽和尿鉀水平，降低尿鈣水平，提高尿pH值，但其制備工藝未公開報道。枸櫞酸鉀用藥量大，加上輔料，其緩釋片可重達(dá)2g，不利于服用。因此，選用優(yōu)良輔料以減輕片重而增加患者順應(yīng)性是目前制劑方面重要研究目標(biāo)之一。

4 結(jié)語

枸櫞酸鉀是一種適宜的堿化劑和鉀補(bǔ)充劑，一方面能夠增加尿枸櫞酸排泄，有利于防治泌尿系結(jié)石形成；另一方面可明顯降低尿鈣排泄，抵消因pH值升高而引起的磷酸鹽飽和度增加所致的成石作用。其在防治泌尿結(jié)石方面已有多年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，且療效顯著。枸櫞酸鉀能否增加患者骨密度，目前研究還未充分證實(shí)，需進(jìn)一步研究。國內(nèi)枸櫞酸鉀緩控釋制劑研究很少，臨床使用的普通顆粒劑和口服液患者順應(yīng)性差，需要相關(guān)研究者加強(qiáng)緩控釋制劑工藝方面研究，為臨床合理用藥做出貢獻(xiàn)。

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R983+.2；R943

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1001-0408（2011）02-0179-03

＊碩士。研究方向：藥物緩控釋材料及緩控釋制劑研究。電話：020-36654669。E-mail：ginger23154@yahoo.com.cn

＃通訊作者：主任藥師，碩士。研究方向：藥劑學(xué)。電話：020-36653475。E-mail：linlanj@163.net

2010-03-11

2010-07-14）